烏司他丁對老年中重度急性胰腺炎患者血小板參數(shù)的影響

陳國勝 薛綺萍 許海塵 徐 偉 邵 耘 孫為豪

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年消化科(210029)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)，特別是中、重度AP(MSAP、SAP)是常見的急危重癥，老年MSAP、SAP患者病情重、并發(fā)癥多、病死率高。AP發(fā)病過程中常伴有胰腺微循環(huán)障礙、凝血和纖溶系統(tǒng)改變，血小板參數(shù)會發(fā)生一定的變化，從而影響疾病進程和預后。本研究旨在探討老年AP患者外周血中血小板參數(shù)[血小板計數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)]的變化特點以及烏司他丁(ulinastatin, UTI)治療對血小板參數(shù)和病情的影響。

對象與方法

一、病例資料

回顧性收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2009年8月至2013年12月收治的年齡≥60歲的AP患者217例，所有患者均無血液系統(tǒng)疾病史，符合中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組制訂的AP診斷標準[1]，根據(jù)病情嚴重程度分為輕度AP(MAP)、MSAP和SAP。MAP組80例，男57例，女23例，年齡60～82歲，平均72.8歲；膽源性53例，非膽源性27例；病程中無器官功能衰竭和并發(fā)癥。MSAP組71例，男48例，女23例，年齡60～76歲，平均68.5歲；膽源性49例，非膽源性22例；病程中有一過性器官功能衰竭54例，有局部并發(fā)癥10例，有全身并發(fā)癥7例。SAP組66例，男40例，女26例，年齡60～79歲，平均69.6歲；膽源性39例，非膽源性27例；入院時均存在器官功能衰竭。另選擇60例同期老年健康體檢者作為對照組，男35例，女25例，年齡60～78歲，平均67.9歲。三組AP組間病因構成以及四組間性別構成、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、治療方法

MAP組給予常規(guī)抑酸、抑酶、抗感染等治療。MSAP組中32例采用常規(guī)治療(禁食、胃腸減壓、抑酸、抑酶、抗感染等)，39例在常規(guī)治療的基礎上加用UTI(天普洛安?注射用UTI，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)。SAP組中26例采用常規(guī)治療，40例在常規(guī)治療的基礎上加用UTI。UTI用法為20萬單位加入 0.9% NaCl溶液20 mL中靜脈注射，每日2次 ，持續(xù)1周。

三、觀察指標和療效評價

主要觀察指標為入院24 h內和治療1周后外周血PLT、MPV和PDW。其他指標包括主要臨床癥狀(腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等)、體征(上腹肌緊張、壓痛、反跳痛等)和其他實驗室指標(WBC、血淀粉酶、血糖、血鈣、血清ALT)。臨床癥狀和體征按程度分為4級，0級為無明顯癥狀和體征，1級為輕度，2級為中度，3級為重度[2]。

臨床療效評價[2]：①痊愈：10 d內癥狀和體征消失，實驗室指標恢復正常。②顯效：10 d內癥狀和體征進步2級或以上，或實驗室指標75%以上恢復正常。③有效：10 d內癥狀和體征進步1級，或實驗室指標50%以上恢復正常。④無效：10 d內癥狀和體征無改變或惡化、死亡?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、入院時和治療后血小板參數(shù)的變化

MAP組入院時PLT、MPV、PDW與對照組相比差異無統(tǒng)計 學意義；治療1周后與入院時相比，PLT無明顯變化，MPV、PDW顯著降低。MSAP、SAP組入院時PLT顯著低于MAP組，MPV、PDW顯著高于MAP組；治療1周后與入院時相比，PLT顯著增高，MPV、PDW顯著降低。不論是入院時還是治療后，MSAP與SAP組間PLT、MPV、PDW差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

二、MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療后血小板參數(shù)的變化

與常規(guī)治療相比，MSAP、SAP組UTI治療后PLT顯著增高，MPV、PDW顯著降低(表2)。

三、MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療的臨床療效

與常規(guī)治療相比，MSAP、SAP組UTI治療的總有效率顯著提高(表3)。

表2 MSAP、SAP組常規(guī)治療和UTI治療后血小板參數(shù)的變化

*與同組常規(guī)治療后比較，P<0.01

表1 四組血小板參數(shù)比較

組內比較：與入院時比較，*P<0.05，**P<0.01；組間比較：與MAP組入院時比較，△P<0.05，▲P<0.01

表3 MSAP、SAP組常規(guī)治療與UTI治療臨床療效比較

*與同組常規(guī)治療比較，P<0.01

討 論

AP的發(fā)生、發(fā)展與胰腺微循環(huán)因素有密切聯(lián)系[3-4]。近年來，對胰腺微循環(huán)障礙與AP的關系有了更深入的了解，包括微血管內皮細胞損傷、微血管通透性增加、胰腺缺血再灌注損傷、血液流變學改變、血小板聚集活化等，這些都是改變AP病程的重要因素。血小板是外周血中對化學和物理因素最敏感的成分，MSAP、SAP患者體內大量血小板被破壞，釋放高濃度的血栓素A2(TXA2)等血管活性物質，這些物質一方面有強烈的縮血管作用，另一方面與內皮細胞作用，進一步介導炎癥介質釋放并作為炎癥介質參與全身性炎癥反應綜合征(SIRS)，這可能是MAP患者病情惡化和SAP患者并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)和死亡的重要原因[5]。動物實驗表明AP發(fā)病早期即有PLT降低而活性增加[6]，人體研究亦顯示AP發(fā)病時PLT活性增加[7]。大體積的血小板代謝活躍，黏附、聚集力和止血性強，因此MPV和PDW可用于血小板活性的評估。

本組資料顯示，MAP組發(fā)病初期PLT、MPV、PDW水平接近對照組，而MSAP、SAP組PLT顯著低于MAP組，MPV、PDW顯著高于MAP組，提示老年MSAP、SAP患者體內有大量血小板黏附、聚集而高度活化，造成循環(huán)血中血小板明顯減少，從而刺激骨髓反應性生成大體積血小板，導致MPV、PDW增高。治療1周后，MSAP、SAP組PLT顯著增高，但仍低于MAP組；MPV、PDW顯著降低，但仍高于MAP組。因此，監(jiān)測AP患者外周血中血小板參數(shù)的變化有助于病情判斷。入院時和治療后MSAP與SAP組間PLT、MPV、PDW差異均無統(tǒng)計學意義，因此建議在臨床工作中，老年MSAP患者應與SAP患者一樣得到足夠的重視和充分的治療，否則病情易進一步加重而轉變成SAP。

UTI是從人尿液中提取的蛋白酶抑制劑，其對AP的藥理作用為廣泛抑制與AP發(fā)生、發(fā)展有關的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2等的活性和釋放，從而減輕胰酶再損傷，阻斷細胞因子和炎癥介質介導的炎癥級聯(lián)反應，減少并發(fā)癥發(fā)生。UTI對血小板具有保護作用，其機制為抑制纖溶酶，進而抑制血小板活化，維持血小板形態(tài)完整，保護其黏附、聚集等功能，改善血小板花生四烯酸代謝，減少TXA2產(chǎn)生，對抑制血小板釋放活性物質以及維護血小板正常聚集功能、血管正常舒縮功能和內皮細胞的完整性具有重要意義[8]。

老年MSAP、SAP患者并存疾病和并發(fā)癥多，如治療不及時或不當，病情會進一步惡化，出現(xiàn)MODS等嚴重并發(fā)癥，病情危急，病死率高。目前，老年AP患者的治療以非手術治療為主，即使有手術指征，也要嚴格選擇手術時機和手術方式；應及時采取積極的綜合治療，治療措施要到位，早期足量、全面用藥并密切監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題須及時處理，以防止病情惡化。本研究結果顯示，與常規(guī)治療相比，UTI治療能迅速增高老年MSAP、SAP患者的外周血PLT，降低其MPV和PDW，表明UTI治療可降低患者的血小板活性，減少血小板活性因子釋放，減輕全身炎癥反應程度。從臨床療效來看，UTI治療能顯著提高老年MSAP、SAP患者的臨床有效率(總有效率分別達92.3%和90.0%)，緩解病情，減少病情惡化和死亡，改善病程和預后。

綜上所述，老年MSAP、SAP患者的血小板參數(shù)變化與MAP患者明顯不同，可反映其病情嚴重程度。UTI不僅可抑制胰蛋白酶活性，減輕胰腺本身的損傷，還可有效降低血小板活性，減少炎癥因子釋放，從而減輕全身炎癥反應程度，延緩或預防并發(fā)癥發(fā)生，對老年AP患者有較好的治療和預防病情惡化作用。

1 中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組，中華胰腺病雜志編輯委員會，中華消化雜志編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南(2013年, 上海)[J]. 胃腸病學, 2013, 18 (7): 428-433.

2 上海烏司他丁臨床試驗協(xié)作組. 國產(chǎn)烏司他丁治療急性胰腺炎的多中心臨床研究[J]. 中華消化雜志, 2001, 21 (5): 293-296.

3 Cuthbertson CM, Christophi C. Disturbances of the micro-circulation in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93 (5): 518-530.

4 Uhlmann D, Ludwig S, Geissler F, et al. Importance of microcirculatory disturbances in the pathogenesis of pancreatitis[J]. Zentralbl Chir, 2001, 126 (11): 873-878.

5 余文，吳偉，張少輝，等. 急性胰腺炎發(fā)病機理的研究進展[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2006, 13 (6): 733-736.

6 Lukaszyk A, Bodzenta-Lukaszyk A, Gabryelewicz A, et al. Blood platelet function in canine acute pancreatitis with reference to treatment with Nafamostat mesilate (FUT-175)[J]. Thromb Res, 1992, 65 (2): 229-239.

7 Mimidis K, Papadopoulos V, Kotsianidis J, et al. Alterations of platelet function, number and indexes during acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2004, 4 (1): 22-27.

8 Zaitsu M, Hamasaki Y, Tashiro K, et al. Ulinastatin, an elastase inhibitor, inhibits the increased mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J]. J Infect Dis, 2000, 181 (3): 1101-1109.