信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性薈萃分析

陳 嘯，黃競敏，唐建軍

信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性薈萃分析

陳 嘯，黃競敏，唐建軍

目的：綜合評價信息傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-4基因（STAT4基因）rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性的相關(guān)性。方法：計算機檢索Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫等，并手工檢索相關(guān)雜志，收集有關(guān)不同人群STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性的等位基因頻率、基因型頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)性的研究，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析；選擇的遺傳模型包括GT+TT與GG比較，TT與GT+GG比較，TT與GG比較以及等位基因T與G之間比較。結(jié)果：STAT4基因rs7574865位點T等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性(OR= 1.259,95%CI=1.202-1.319,P＜0.001)；T等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的相關(guān)性在歐洲、亞洲、非洲、拉丁美洲人群中有統(tǒng)計學(xué)意義；在總體人口中STAT4基因rs7574865位點的基因型與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性；在總體人口中STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與抗CCP抗體陽性或RF因子陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性仍可能具有相關(guān)性。結(jié)論：STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性，而且這種相關(guān)性可能獨立于患者RF因子以及抗CCP抗體水平。

rs7574865位點；STAT4基因；基因多態(tài)性；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；Meta分析

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因與環(huán)境因素、感染因素、激素水平以及基因表達(dá)等有關(guān)，信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子4（signal transducer and activator of transcription factors-4，STAT4）屬于細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一。有研究顯示，STAT4基因表達(dá)可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)[1]。但目前對于STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的相關(guān)性尚存爭議。本研究采用Meta分析的方法，研究不同種族人群中STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Springer、Ovid、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，同時采用文獻(xiàn)追溯的方法。中文檢索詞包括：信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子基因、STAT4、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、基因多態(tài)性。英文檢索詞包括：Signal transducer and activator of transcription factor-4,STAT4,ploymorphism,rheumatoid arthritis。檢索時間從建庫至2013年3月。手工檢索《Rheumatology International》《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》《遺傳》《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》。發(fā)表語種為英文和中文。同時，查找未發(fā)表的文獻(xiàn)（灰色文獻(xiàn)），包括會議論文等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴公開發(fā)表的STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與類風(fēng)濕易感性相關(guān)的研究，文種限于中/英文。⑵研究對象民族不限，性別不限。⑶基因型分布負(fù)荷Hard-Weinberg (H-W)遺傳平衡定律。⑷對源于同一樣本其數(shù)據(jù)使用一致的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，選擇樣本量最大的一篇納入。⑸研究提供了基因型數(shù)據(jù)以及骨密度值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴統(tǒng)計學(xué)方法不當(dāng)、數(shù)據(jù)不全。⑵研究內(nèi)容非STAT4基因rs7574865位點的研究。⑶綜述、會議論文等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計學(xué)方法 由2名研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取，不一致的結(jié)果通過重新核對或討論解決。主要對類風(fēng)濕組（病例組）及非類風(fēng)濕組（對照組）的不同基因型及等位基因頻率進行Meta分析，計算2組之間基因型及等位基因頻率的OR（odds ratio）值以及95%可信區(qū)間（confidence interval,CI），檢驗水準(zhǔn)α=0.05。選擇的遺傳模型包括GT+TT與GG比較，TT與GT+GG比較，TT與GG比較以及等位基因T與G之間比較。并根據(jù)納入研究的種族不同進行分亞組分析。采用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計分析。先對各文獻(xiàn)進行異質(zhì)性檢驗，若各文獻(xiàn)間同質(zhì)則采用固定效應(yīng)模型（P＞0.1）進行合并分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。并通過Egger分析、Begg檢驗以及剪補法對發(fā)表偏倚進行識別與估計。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征 初檢獲得58篇相關(guān)文獻(xiàn)，踢除重復(fù)發(fā)表、未能獲取數(shù)據(jù)以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入了17篇文獻(xiàn)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究均報道了STAT4基因rs7574865多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。其中3篇文獻(xiàn)報道了3個對照研究，2篇文獻(xiàn)報道了2個對照研究,1篇文獻(xiàn)報道了四個對照研究。最終共28項病例對照研究納入。

2.2 納入研究的人口學(xué)特征 納入的28項病例對照研究中，有19項研究針對歐洲人群，5項針對亞洲人群，3項針對非洲人群，1項針對拉丁美洲人群。納入的研究對象總?cè)藬?shù)為51 626，其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者25 300人，對照組26 326人。納入的研究類型均為病例對照研究。納入研究的樣本量從340人至6423人。所有納入的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者均滿足1987年美國類風(fēng)濕協(xié)會對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部人群中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的T等位基因頻率從14.9%到42.8%,對照組的T等位基因頻率從13.3%到33.8%。在正常對照組中，歐洲人群的T等位基因頻率為21.6%，亞洲人群為32.1%，非洲人群為19.8%，拉丁美洲人群為31.5%。在所有對照組中，基因型分布均符合H-W遺傳平衡定律。

2.3 STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性 STAT4基因rs7574865位點T等位基因頻率與RA易感性可能具有相關(guān)性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎組與對照組T等位基因的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.259,95%CI=1.202-1.319,P＜0.001)。根據(jù)種族不同進行亞組分析，T等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的相關(guān)性在歐洲(OR=1.236, 95%CI=1.169-1.306,P＜ 0.001)、亞洲(OR=1.292, 95%CI=1.199-1.393,P＜ 0.001)、非洲(OR=1.457, 95%CI=1.063-1.997,P=0.019)、拉丁美洲(OR=1.365, 95%CI=1.084-1.719,P=0.008)人群中有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1，表1）。另外三種遺傳模型(TT vs GG,CT+TT vs GG,TT vs GT+GG)的Meta分析結(jié)果顯示，在總體人口中STAT4基因rs7574865位點的基因型與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性（表1）。其中有5篇文獻(xiàn)僅報道了等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的相關(guān)性而沒有報道不同基因型與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。

表1 STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性關(guān)系的Meta分析結(jié)果

圖1 STAT4基因rs7574865位點T與G等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)性的Meta分析及亞組分析

2.4 STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與抗CCP抗體陽性/陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性 9篇文獻(xiàn)(共10項對照研究)報道了抗CCP抗體陽性/陰性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性與STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性的關(guān)系。4種遺傳模型Meta分析結(jié)果顯示，在總體人口中STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與抗CCP抗體陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性(圖2，表2)。抗CCP抗體陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與抗CCP抗體陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性沒有統(tǒng)計學(xué)差異。根據(jù)種族不同進行亞組分析的Meta分析結(jié)果見表2。

2.5 STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與RF因子陽性/陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性 6篇文獻(xiàn)報道了RF因子陽性/陰性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性與STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性的關(guān)系。4種遺傳模型Meta分析結(jié)果顯示，在總體人口中STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與抗CCP抗體陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有相關(guān)性(圖3，表3)。RF因子陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與RF因子陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性沒有統(tǒng)計學(xué)差異。根據(jù)種族不同進行亞組分析的Meta分析結(jié)果見表3。

2.5 發(fā)表偏倚 以STAT4基因rs7574865位點等位基因的OR值作為效應(yīng)量進行發(fā)表偏倚的評估。Begg秩相關(guān)檢驗所得P=0.017，Egger線性回歸法所得P=0.001，提示存在發(fā)表偏倚的可能。剪補法所得缺失研究數(shù)目為7，但剪補后的結(jié)果尚沒有改變原結(jié)論。

表2 STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與抗CCP抗體陽性/陰性RA易感性的Meta分析結(jié)果

圖2 STAT4基因rs7574865位點T與G等位基因頻率與抗CCP陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)性的Meta分析及亞組分析

3 討論

STAT4是一種胞漿因子，它可以調(diào)節(jié)IL-12與IL-23之間的平衡，并通過調(diào)控Th17和Th1細(xì)胞的活性來影響炎性疾病的發(fā)生與發(fā)展。STAT4在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜中的表達(dá)量高于正常組織中的表達(dá)量。 有研究報道，在外周血單核細(xì)胞中STAT4的表達(dá)水平與rs7574865位點的等位基因頻率有關(guān)[2]。Kaplan[3]建立了小鼠炎癥疾病動物模型并證實STAT4是調(diào)控機體炎癥免疫原性的關(guān)鍵分子。Hildner等[4]使用敲除STAT4基因的小鼠建立了膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型，研究結(jié)果顯示,這種關(guān)節(jié)炎模型的嚴(yán)重程度較其他關(guān)節(jié)炎模型低，因此證實STAT4在關(guān)節(jié)炎中起重要作用。同時,有研究報道, rs7574865位點的多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病具有相關(guān)性[5]。因此，研究STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系就顯得十分必要，而且更有必要明確不同種族人口中rs7574865位點多態(tài)性是否與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性相關(guān)。

本研究通過Meta的方法,評價了STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。最終共17篇文獻(xiàn)（28項對照研究）符合既定的納入標(biāo)準(zhǔn)。雖然rs7574865位點的T等位基因頻率在不同的種族人群中分布存在差異，但是對照組基因型分布特征符合H-W遺傳平衡定律。本Meta分析結(jié)果顯示，STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性可能具有一定相關(guān)性。同時，亞組分組的結(jié)果也顯示，在歐洲、亞洲、非洲以及南美洲不同種族人口中，仍然可能存在這種相關(guān)性。

表3 STAT4基因rs7574865位點多態(tài)性與RF因子陽性/陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的Meta分析結(jié)果

圖3 STAT4基因rs7574865位點T與G等位基因頻率與RF因子陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)性的Meta分析及亞組分析

由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，因此類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床異質(zhì)性主要來源于以下兩個方面：（1）RF因子陽性或陰性。（2）抗CCP抗體陽性或陰性。因此，本研究根據(jù)RF因子陽性或陰性以及抗CCP抗體陽性或陰性進行了亞組分析。研究結(jié)果顯示，TT基因型以及T等位基因與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性可能相關(guān)，無論患者的RF因子是否陽性及抗CCP抗體是否陽性。相反，在RF陽性與陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者之間以及抗CCP抗體陽性與陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者之間，不同遺傳模型的基因型頻率以及等位基因頻率無相關(guān)性。上述結(jié)果表明，rs7574865單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系可能獨立于這兩種抗體或因子的存在。雖然本研究根據(jù)不同種族人群進行了亞組分析，但亞組分析結(jié)果的穩(wěn)定性可能不高。原因可能在于，亞組分析中納入研究的數(shù)目過少，統(tǒng)計學(xué)檢驗效能不高。因此，尤其按照RF因子以及抗CCP抗體進行亞組分析時，對不同種族人群rs7574865單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性關(guān)系的研究可能缺乏足夠的證據(jù)。

關(guān)聯(lián)研究是一種有效的研究方法，目的是證實某些遺傳因素與疾病易感性的關(guān)系。然而，多數(shù)原始單個研究尚缺乏足夠的統(tǒng)計學(xué)檢驗效能，無法明確疾病與遺傳易感因素的關(guān)系。這就導(dǎo)致了多數(shù)研究間的結(jié)論不一致的情況發(fā)生。出現(xiàn)上述不一致結(jié)論的原因在于以下幾方面：原始研究的樣本量不高，實驗設(shè)計不理想，假陽性結(jié)論的出現(xiàn)，研究對象遺傳背景不同等等。Meta分析的方法可以估計多個研究整體的效應(yīng)量大小并能明確遺傳風(fēng)險因素的來源。因此，本研究采用Meta分析的方法，通過納入符合既定標(biāo)準(zhǔn)的原始研究，匯總不同研究的結(jié)果，來評價rs7574865單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。但本Meta分析是基于經(jīng)典的頻率學(xué)派統(tǒng)計理論，相應(yīng)的計算都是基于正態(tài)分布假設(shè)前提下進行的，因此統(tǒng)計估計的可靠性可能不高，且這種傳統(tǒng)Meta分析無法確定差異的具體大小。目前，貝葉斯統(tǒng)計方法可以結(jié)合先驗信息、樣本信息和總體信息，獲得后驗分布并在其基礎(chǔ)上獲得更加準(zhǔn)確的合并值。這也是未來研究的一個方向之一。

雖然本Meta分析中納入了17篇文獻(xiàn)（其中包括28項病例對照研究），但納入研究的研究類型可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的陽性偏倚。遺傳異質(zhì)性主要表現(xiàn)在不同人群間T等位基因頻率不同，以及不同研究對象遺傳背景不同等方面。這些遺傳異質(zhì)性因素會影響合并結(jié)果的穩(wěn)定性。同時也要考慮到，納入研究中的基因型檢測方法包括了PCR，TaqMan和PCR-DHPLC，基因型檢測方法不同也可能導(dǎo)致不同研究間等位基因頻率的不同。雖然本研究按照種族不同進行了亞組分析，但仍無法完全消除研究間的異質(zhì)性。其他的異質(zhì)性來源還可能包括：研究對象的年齡、生活狀態(tài)、飲食、生活環(huán)境等。納入的研究中僅有3篇文獻(xiàn)的研究對象為非洲人群，1篇文獻(xiàn)為拉丁美洲人群。由于納入研究的數(shù)量過少，因此從上述兩個種族人群的獲得的Meta分析合并結(jié)果缺乏一定的可信度和穩(wěn)定性。

之前有關(guān)STAT4基因rs7574865位點單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的Meta分析雖對臨床研究具有一定的價值，但均存在一定的不足。Lee等[6]通過Meta分析的方法僅僅對rs7574865位點T等位基因頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性進行了評價，尚沒有對不同的基因型進行評價。Liang等[7]的研究雖然認(rèn)為STAT4基因rs7574865位點T等位基因與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他自身免疫性疾病的易感性相關(guān)，但沒有根據(jù)研究對象的種族不同進行亞組分析。而不同種族間遺傳背景的差異恰恰可能是異質(zhì)性的重要來源之一。而本Meta分析不僅根據(jù)研究對象種族、RF因子以及抗CCP抗體進行了亞組分析，還評價了等位基因頻率及基因型頻率與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系。

本研究的局限性在于：（1）納入的研究數(shù)量有限，部分研究的樣本量不大，可能影響統(tǒng)計學(xué)效能。（2）本Meta分析納入的研究均為英文發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在一定的語言偏倚。同時，由于發(fā)表偏倚的存在，一些陰性結(jié)論的研究以及未發(fā)表的研究可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。（3）直接對納入的原始研究進行Meta分析，尚無法對不同研究間單個患者的基線進行平衡，若能獲得患者詳細(xì)資料及數(shù)據(jù)，可通過IPD-Meta分析方法解決此項不足。（4）盡管Meta分析通過納入多個研究提高了統(tǒng)計學(xué)效能，但不同研究間的異質(zhì)性可能給結(jié)果帶來一定的偏倚。雖然本研究根據(jù)納入研究對象的種族不同以及RF因子、抗CCP抗體進行了亞組分析，但仍無法完全消除研究間的異質(zhì)性。（5）本研究尚未考慮基因-環(huán)境交互作用的影響以及基因-基因相互作用的影響，因此尚無法根據(jù)本研究結(jié)果做出肯定的判斷。以上這些都可能對整體研究結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

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（收稿：2014-05-22 修回：2014-09-12）

（責(zé)任編輯 孟慶才）

Rs7574865 Polymorphism in Signal Transducers and Activators of Transcription 4(STAT4)Gene and Rheumatoid Arthritis:A Meta-analysis

CHEN Xiao,HUANG Jing-min,TANG Jian-jun.
Department of Arthroscopy of Tianjin Hospital,Tianjin(300211),China.

Objective Many genetic studies have suggested an association of rs7574865 polymorphism of STAT4 gene and Rheumatoid arthritis(RA),but evidence remains conflicting.To investigate whether combined evidence to show the association between polymorphism in signal transducers and activators of transcription 4 (STAT4)gene rs7574865 polymorphism and RA.MethodsA systematic search of all relevant studies published through Mar 2013 was conducted using the MEDLINE,EMBASE,OVID,and ScienceDirect.Seventeen case-control studies with a total of 28 comparisons(25300 RA patients and 26326 controls)met the inclusion criteria.Meta-analysis was conducted for genotype TT versus GT+GG(recessive model),GT+TT versus GG(dominant model),TT versus GG(codominant model)and T-allele.ResultsMeta-analysis showed an association between RA and the STAT4 rs7574865 TT genotype(OR=1.430,95%CI=1.299-1.574,P＜0.001),GT+TT genotype(OR=1.352,95%CI=1.243-1.471,P＜0.001)and T-allele(OR=1.259,95%CI=1.202-1.319, P＜0.001)in all subjects.Stratification of RA patients according to ethnic groups demonstrated that TT genotype,GT+TT genotype and T-allele were found to be significantly associated with RA in Europeans,Asians,Africans and Latin Americans.Subgroup analysis according to absence or presence of rheumatoid factor(RF)/anti-cyclic citrullinated peptide(anti-CCP)positive or negative revealed that the association between rs7574865 polymorphism of STAT4 gene and RA might be independent of the presence of RF and CCP antibodies.ConclusionThis demonstrates that STAT4 rs7574865 polymorphism may confer susceptibility to RA.The association may not be dependent of the presence of RF and CCP antibodies.Because of the limited number of studies available in Africans and Latin Americans,further studies with large sample size are required.

Rheumatoid arthritis;STAT4 transcription factor;polymorphism;meta-analysis

R593.22

A

1007-6948(2014)05-0488-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.05.008

天津醫(yī)院關(guān)節(jié)鏡科（天津 300211）

黃競敏，E-mail：huangjingmin@126.com