聚焦多發(fā)性骨髓瘤

湯森路透

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聚焦多發(fā)性骨髓瘤

湯森路透

編者按：隨著信息化時代乃至“大數(shù)據(jù)”時代的悄然來臨，數(shù)據(jù)信息對于制藥行業(yè)的重要性已愈發(fā)凸顯。世界領先專業(yè)智能信息提供商湯森路透面向全球制藥行業(yè)提供了智能信息解決方案，包括新藥發(fā)現(xiàn)與研發(fā)、仿制藥/原料藥選項與立項、市場準入、專利預警、競爭對手監(jiān)測及藥品銷售等制藥企業(yè)在生產(chǎn)經(jīng)營的各個階段所需的各種信息。

為了及時跟蹤全球藥學領域發(fā)展動態(tài)，暢通信息傳遞渠道，《藥學進展》與湯森路透公司簽署了翻譯轉載版權備忘錄，每期將獨家刊載湯森路透享有著作權的醫(yī)藥信息。文章信息來源之一湯森路透CortellisTM競爭情報（Thomson Reuters CortellisTMfor Competitive Intelligence）是一種直觀的情報工具，可以訪問藥物研發(fā)管線、交易、專利、公司內(nèi)容及行業(yè)最近新聞的龐大數(shù)據(jù)庫資源。借助這一資源，便可繪制所關注適應證、作用機制及公司競爭格局的全貌，為藥物研發(fā)一線人員提供所需的精確信息，從而加快決策制定。本期刊登“焦點”中的“聚焦多發(fā)性骨髓瘤”。

雖然免疫抑制劑和蛋白酶體抑制劑的應用使多發(fā)性骨髓瘤治療領域在過去10年取得了顯著進展，但該疾病仍是預后差且5年存活率最低的癌癥之一。多發(fā)性骨髓瘤目前仍不可治愈，甚至連有效地維持緩解都極為困難。復雜的臨床表現(xiàn)、多樣的治療選擇以及長期、大規(guī)模比較研究數(shù)據(jù)的缺乏導致這一疾病的治療變得更加復雜。新一代治療藥物在療效和耐受性方面均有顯著提高，并且已通過加快審批通道進入市場，用于曾接受過多次既往治療的患者，治療復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤，但目前還未獲得其完整的存活率數(shù)據(jù)。在基因組學領域，已開始對患者進行更加個體化的預后和治療，然而這一領域還僅僅處于起步階段。隨著多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生機制的進一步闡明以及競爭前研究合作的進一步加強，希望能夠在這一治療需求遠遠未被滿足的領域快速研發(fā)出新一代靶向治療藥物。

多發(fā)性骨髓瘤；沙利度胺；來那度胺；硼替佐米；一線治療

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

多發(fā)性骨髓瘤是全世界發(fā)病率排名第2的血液腫瘤。預計美國在2013年會出現(xiàn)約2.2萬新病例和超過1萬例死亡，這一發(fā)病率與歐洲基本相等。由于衰老（＞65歲）是多發(fā)性骨髓瘤的風險因素之一，預計該疾病的發(fā)病率會隨著壽命的延長而上升。

多發(fā)性骨髓瘤由骨髓內(nèi)多個位點的漿細胞克隆性增殖引起，最終導致骨髓衰竭和骨破壞。該疾病的特征為骨損傷和（或）骨質疏松，在80%的新確診患者中能觀察到這些癥狀，并且還伴有骨破壞引起的血鈣水平升高。不斷積累的惡性細胞取代了骨髓中的正常功能性漿細胞，導致貧血、白細胞減少癥和血小板減少癥。骨髓瘤細胞分泌大量缺乏免疫功能的完整的單克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其片段。M蛋白可在多個器官中積累，而在腎臟中的堆積對于機體最為不利，會在約40%的患者中引起腎衰竭。

根據(jù)是否存在癥狀和疾病進展快慢，多發(fā)性骨髓瘤可大致分為3種亞型。其中，隱匿性無癥狀多發(fā)性骨髓瘤約占確診病例的15%～20%，其特征在于血清M蛋白水平大于30 g·L-1和（或）骨髓漿細胞大于或等于10%，并且不存在諸如貧血、腎衰竭、高鈣血癥和骨損傷的癥狀。無痛性無癥狀多發(fā)性骨髓瘤的特點也包括無明顯癥狀，且血清或尿M蛋白值穩(wěn)定，但是存在骨髓漿細胞增多和輕度貧血或少量的溶骨性損傷。最后一類是癥狀性多發(fā)性骨髓瘤，其特征為血清或尿中存在M蛋白，骨漿細胞增多超過30%并且存在貧血、腎衰竭、高鈣血癥和（或）溶骨性骨損傷。基于β2-微球蛋白和白蛋白的血清水平，國際分期系統(tǒng)將患有活動性、癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的患者分為低、中和高危3期。

在過去，多發(fā)性骨髓瘤的中位生存期僅有7個月。隨著化療藥物（例如20世紀60年代的美法侖以及之后的高劑量化療）和自體干細胞移植的出現(xiàn)，更新的治療手段使患者的中位生存期延長至2～3年。雖然這對于患者而言是毋庸置疑的進步，但很遺憾該疾病的5年存活率在過去30年僅提高了9%，即從1975年的25%提高至2003年的34%。過去10年在治療方面所獲得的顯著進步再次延長了患者的生存期，例如免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺（商品名：Thalomid）和來那度胺（商品名：Revlimid）以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米（商品名：萬珂）的上市進一步延長了患者的中位生存期，目前已達到7～8年。這3種藥物從實驗室到臨床的研究開發(fā)都非常迅速，是轉化型癌癥研究的最好例證。特別是萬珂，該藥是癌癥治療領域中研發(fā)和審批最快的藥物之一，它從第一例人體研究到獲得美國FDA批準只用了4年半的時間。盡管在治療中已取得了這些有價值的進步，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是5年存活率最低的癌癥之一，該數(shù)值僅為38%。

2 一線治療

2.1 符合移植條件的患者：治療決策和商業(yè)契機

對于癥狀性多發(fā)性骨髓瘤而言，可將患者分為2類：符合移植條件的患者和不符合移植條件的患者。符合移植條件的患者一般年齡低于65歲并且沒有并發(fā)癥。在新診斷的符合移植條件的患者中，高劑量化療后進行自體干細胞移植是目前的標準治療方案。該治療過程的若干階段都需要進行藥物治療學研究，特別是在誘導和維持治療期。過去，使用長春新堿、多柔比星和地塞米松進行誘導化療被認為是標準治療，但是這一組合很快就被更有效的治療方案取代，即萬珂、來那度胺或沙利度胺與地塞米松合并用藥，并且已在這些新藥的使用中觀察到更好的治療效果。萬珂、來那度胺或沙利度胺目前還未獲得批準用于維持治療。

進行移植后，腫瘤科醫(yī)師就必須決定是采取保守的“觀望”治療策略直到疾病復發(fā)，還是對患者進行進一步的治療以維持移植的療效。目前，絕大多數(shù)患者都會復發(fā)，因此也建議進行維持治療以延長療效和生存期。目前最大的問題是如何在不顯著降低生活質量的前提下達到療效。

傳統(tǒng)的維持治療藥物包括皮質類固醇強的松和地塞米松，但由于長期用藥與較高的死亡率相關并且缺乏對總生存期有利的數(shù)據(jù)，因此這些藥物的使用一直存在爭議。雖然已在一些研究中證明沙利度胺能夠延長無進展生存期，但是其對總生存期的影響還不能確定，并且該藥物還具有明顯的毒性，例如外周神經(jīng)病、便秘和嗜睡。

雖然與沙利度胺的化學結構相似，但來那度胺耐受性更好，這將是其用于維持治療的一大優(yōu)勢。IFM-2005-02和CALBG100104研究均支持將來那度胺用于維持治療，這2項研究分別證明了來那度胺可延長無進展生存期和至疾病進展時間。盡管不存在類似沙利度胺的神經(jīng)毒性，來那度胺也具有一些明顯的毒性，例如中性白細胞減少癥、血栓栓塞以及增加罹患第2種原發(fā)性惡性腫瘤的風險，這些都會使治療時間受到限制。

萬珂也有可能用于移植后維持治療，盡管與口服藥物沙利度胺和來那度胺相比，萬珂的靜脈給藥增加了該治療的不利因素。對目前獲得批準的用途（不包括維持治療）而言，萬珂皮下給藥已獲得批準，這為患者帶來了更大的便利并且顯著降低了外周神經(jīng)病變的發(fā)生率。雖然皮下給藥在患者便利性方面是一大進步，但是仍然需要醫(yī)護人員將該藥物復溶后給藥，因此與口服藥物相比仍然處于劣勢。在維持治療中極有可能需要長期給藥，因此給藥便利性是患者依從性的關鍵因素。

移植后的維持治療往往需要持續(xù)數(shù)年，其中蘊藏巨大的商機。但是金融分析人士對這一市場份額所代表的機遇到底有多大存有爭議。據(jù)估計，由于治療花費和醫(yī)保方面的問題以及醫(yī)生對其他治療方法的傾斜，僅有25%符合條件的患者會進行移植。更新、更有效的藥物組合也導致自體干細胞移植的使用率整體降低。這些新藥物組合的使用也使移植作為符合移植條件的患者的標準治療方案受到質疑。由于毒性方面的原因，用于緩釋給藥的微丸膠囊也難以在移植后的維持治療中有用武之地。

2.2 不符合移植條件的患者：一線治療選擇的復雜性

至少70%新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者由于高齡或健康問題不符合移植條件，因此，這種條件下使用的一線藥物是多發(fā)性骨髓瘤治療領域的最大商機。除了更大的潛在患者群，治療時間遠遠長于移植前和復發(fā)期治療。但是由于存在以多種組合使用的多種藥物并且缺乏隨機頭對頭試驗的Ⅲ期數(shù)據(jù)，難以選出最佳的一線治療方案。

治療方案的選擇通常取決于藥物的可獲得性以及醫(yī)生的治療偏好。在更新的藥物上市之前，美法侖和強的松聯(lián)合用藥是被廣泛認可的黃金治療標準。之后將沙利度胺、來那度胺或萬珂加入這一組合觀察到了更好的療效，所以這些藥物也被列入一線藥物的行列。沙利度胺和萬珂分別于2006年和2008年首次作為一線藥物獲得批準，但是來那度胺作為一線藥物的使用目前還未獲得任何國家的批準。

2.3 不符合移植條件下使用的一線藥物的市場動態(tài)

盡管將沙利度胺加入化療治療方案改變了對不符合移植條件的患者的治療模式，但是GIMEMA和NMSG研究小組的研究顯示該藥物在延長總生存期方面難以得到一致性結果。此外，沙利度胺還具有一些明顯的毒性，例如導致外周神經(jīng)病變和靜脈血栓栓塞。在VISTA和MM-015研究分別為萬珂和來那度胺作為一線藥物提供有利的數(shù)據(jù)支持之后，沙利度胺在美國的使用逐漸減少。事實上，盡管來那度胺在這一患者群中的使用目前仍屬于藥品說明書之外的用法，但其在不符合移植條件的患者所使用的一線藥物中已經(jīng)超過了沙利度胺。由于具有更好的耐受性，那些需要更溫和的治療方案的患者傾向于選擇來那度胺，例如同時有神經(jīng)病變的患者或高齡患者。

如果組間頭對頭ECOG E1A06試驗能夠得到有利的數(shù)據(jù)，預計來那度胺將進一步取代沙利度胺。該試驗預計于2014年10月完成，其實驗數(shù)據(jù)在人們的熱切期盼之中。Celgene公司也正在進行旨在比較來那度胺和沙利度胺治療方案的頭對頭FIRST試驗，如果成功的話，其結果可能會進一步加強來那度胺在一線治療藥物中的主導地位。預計2015年8月能夠獲得主要研究數(shù)據(jù)。

但是沙利度胺在歐洲仍然是具有競爭力的藥物，因為歐洲一些國家的患者還無法通過臨床試驗之外的途徑獲得來那度胺或萬珂。而來那度胺更為昂貴的價格也會限制其在醫(yī)保報銷驅動的歐洲市場上作為一線藥物使用。另外，MM-015試驗數(shù)據(jù)不能證明來那度胺與美法侖-強的松組合相比能夠顯著延長總生存期，這也會阻礙來那度胺進入醫(yī)保范疇。Celgene公司此前已在歐洲提交了來那度胺用于新確診患者的申請，但是人用藥委員會要求其提供更完整的數(shù)據(jù)驗證該藥物的益處與風險，之后 Celgene于2012年6月撤回了申請。該公司計劃在2013年年底再次提交申請。大約有10%的多發(fā)性骨髓瘤患者不能耐受來那度胺和萬珂，他們還會繼續(xù)使用沙利度胺。來那度胺只有被證明在延長總生存期方面存在明確優(yōu)勢才能作為一線藥物進入歐洲市場。

伴有腎功能損害、深靜脈血栓風險以及疾病進展迅速或者具有細胞遺傳學風險因素的患者傾向使用包括萬珂在內(nèi)的治療方案。盡管目前仍然缺乏隨機頭對頭研究的數(shù)據(jù)，但對多項研究的匯總分析表明萬珂-美法侖-強的松組合與沙利度胺-美法侖-強的松組合相比具有更高的總緩解率和完全緩解率。經(jīng)包括萬珂的方案治療后復發(fā)的患者在挽救治療中仍然能夠從包括萬珂的治療方案中獲益，這一發(fā)現(xiàn)進一步為萬珂作為一線藥物使用提供了依據(jù)。沙利度胺、來那度胺和萬珂在過去和未來幾年的銷售趨勢見圖1。

圖1 沙利度胺、來那度胺和萬珂的銷量Figure 1 Thalomid，Revlimid and Velcade sales

3 挽救治療

3.1 挽救治療用藥競爭愈演愈烈

在多發(fā)性骨髓瘤用藥的研發(fā)領域中，與復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤相關的藥物研究最為活躍。美國分別在2012年7月和2013年2月批準了Kyprolis（carfilzomib）和Pomalyst（pomalidomide），這2種新藥以前所未有的速度接連獲得批準恰恰證明了這一點。多發(fā)性骨髓瘤研究基金會稱：“Kyprolis和Pomalyst在7個月的時間內(nèi)通過加速審批在癌癥治療領域是前所未有的”。除了遠未滿足的臨床需求之外，復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療也存在巨大商機，一方面是因為缺乏治愈性藥物，另一方面是由于現(xiàn)有藥物難以獲得長期療效而導致大部分患者復發(fā)。每一次后續(xù)治療的緩解期越來越短，來那度胺和萬珂難治患者的存活率通常很低。

復發(fā)后挽救治療的選擇首先取決于疾病復發(fā)的時間點。如果疾病復發(fā)在主要療程結束6個月之后出現(xiàn)，可能需要進行新一輪的一線藥物治療。如果復發(fā)在6個月內(nèi)出現(xiàn)，患者通常需要接受基礎化療方案，使用作用于不同靶點的藥物，例如經(jīng)沙利度胺治療的患者在復發(fā)后可使用萬珂。

由于沙利度胺與來那度胺具有交叉耐藥性，特別是由于來那度胺被廣泛用作一線藥物，沙利度胺作為二線藥物使用的情況較少。因此，萬珂有機會作為二線藥物使用，并且這一用途已獲得廣泛認可。萬珂與來那度胺或沙利度胺的組合也在復發(fā)患者中顯示出療效，對于侵襲性、復發(fā)性疾病患者，通常建議使用多種藥物的組合治療。

作為攻克復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤治療難題的最新藥物，Pomalyst和Kyprolis已受到廣泛關注。這2種藥品均已獲得批準，作為三線藥物用于經(jīng)萬珂和沙利度胺或來那度胺組合治療后出現(xiàn)復發(fā)并且在最后一次治療后60天內(nèi)出現(xiàn)疾病惡化的患者。Ⅱ期臨床觀察到的緩解率為2個藥物通過加速審批提供了依據(jù)，而對存活率的長期影響還有待進一步確定。表1列出了使用Kyprolis和Pomalyst進行治療的主要考慮因素。

表1 Kyprolis和Pomalyst比較Table 1 Comparison of Kyprolis and Pomalyst

3.2 關于Kyprolis

Kyprolis是第2代不可逆性蛋白酶體抑制劑，其與第1代可逆性蛋白酶體抑制劑相比能夠產(chǎn)生更持久的抑制作用。在經(jīng)多次既往治療后復發(fā)的患者中進行的Kyprolis單一療法的單臂、Ⅱb期003-A1試驗為該藥物獲得批準提供了依據(jù)，這些患者的既往治療次數(shù)中位數(shù)為5，并且80%的患者是萬珂和來那度胺難治的或者對這些藥物不耐受。在上述試驗中觀察到總生存期的顯著延長，總生存期中值達到15.6個月，而其他治療對此類晚期疾病的總生存期通常為9個月，相比之下，Kyprolis非常具有優(yōu)勢。另外還在萬珂和來那度胺難治的標危和高危患者中觀察到相似的緩解率和緩解持續(xù)時間，這一點為Kyprolis在復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤中的廣泛應用提供依據(jù)。Onyx公司正在進行Kyprolis單一療法的Ⅲ期FOCUS試驗和用于評價將Kyprolis加入來那度胺-地塞米松治療方案的ASPIRE試驗，2個試驗均在復發(fā)性/難治性患者中進行，進而為在歐洲的注冊提供試驗依據(jù)，同時ASPIRE數(shù)據(jù)也將為該藥物在美國獲得全票通過提供試驗依據(jù)。預計2013年后半年可獲得FOCUS的中期數(shù)據(jù)，屆時將獲悉該藥物的功效是否與Ⅱ期試驗結果同樣令人滿意。

Kyprolis與萬珂相比的主要優(yōu)勢在于其耐受性更好，與皮下給藥的萬珂相比，Kyprolis引起的外周神經(jīng)病變的發(fā)生率也顯著較低，而這恰恰是萬珂最明顯的毒性。與最新獲得批準的競爭藥物Pomalyst相比，Kyprolis引起的3/4級中性白血球減少癥的發(fā)生率也較低（Kyprolis和Pomalyst分別為11%和43%）。在003-A1試驗中，最常見的3/4級不良反應為血小板減少癥（29%）和貧血（24%）。包括惡心在內(nèi)的胃腸道相關癥狀也比較常見，但一般認為可通過支持性護理得以控制。還需要對患者進行呼吸困難監(jiān)測，因為34%的患者都會出現(xiàn)這一問題。隨機化對照試驗的數(shù)據(jù)將有助于進一步評價該藥物在更大患者群中的利益和風險。

Kyprolis正在二線和三線藥物市場中逐漸取代萬珂的位置。正在多個國家進行的頭對頭ENDEAVOUR試驗在經(jīng)不超過3種方案治療后復發(fā)的患者中比較Kyprolis和萬珂，二者均與低劑量地塞米松聯(lián)合使用。但是ENDEAVOUR試驗難以在2018年之前完成，所以Kyprolis取代萬珂仍有待時日。ASPIRE試驗的另一目的是在經(jīng)不超過3種方案治療的患者中評價將Kyprolis加入來那度胺-地塞米松組合的益處，從而為早期聯(lián)合用藥提供依據(jù)。

Onyx公司還正在新診斷的、不符合移植條件的患者中進行試驗，為Kyprolis作為一線藥物使用提供依據(jù)，預計Ⅲ期CLARION試驗的病人招募工作馬上就會開始。作為另一項頭對頭試驗，有利的試驗數(shù)據(jù)將為Kyprolis作為一線藥物這一擴展用途提供依據(jù)，如果觀察到該藥物對生存期有利，還可能提供更多的利好信息。

萬珂在美國的專利保護將于2017年到期，而來自仿制藥的Paragraph Ⅳ專利挑戰(zhàn)目前正處于訴訟階段。Onyx必須在萬珂仿制藥進入市場之前盡快證明Kyprolis的優(yōu)越性。但是，Kyprolis的一個潛在缺陷是其不太方便的給藥方案，其要求在為期28天的治療周期的前3周內(nèi)，每周連續(xù)2天進行靜脈輸注。而萬珂的皮下給藥已經(jīng)獲得批準并且已證明每周給藥可降低毒性，因此萬珂與Kyprolis相比更大的給藥便利性可能會減少市場份額的損失。醫(yī)保問題也會阻礙Kyprolis進入一線藥物的行列，因為醫(yī)保付款人只有在無其他治療方案可選擇的情況下才會許可Kyprolis的醫(yī)保支付。

盡管存在這些問題，但是Kyprolis具有更高的藥效和更好的耐受性，預計會有大量需求。Onyx在2013年早期進行的統(tǒng)計表明Kyprolis具有很高的醫(yī)生采用度，在上市后5個月內(nèi)，在三線及以下級別藥物的市場份額占到25%。湯森路透Cortellis競爭情報（Thomson Reuters Cortellis for Competitive Intelligence）的共識預測數(shù)據(jù)預測Kyprolis會迅速成為暢銷藥，其在2016年的銷售額會超過10億美元。分析人士預測Kyprolis在全球范圍內(nèi)的銷售額峰值將達到20億美元。

3.3 關于Pomalyst

Celgene旗下的第3代口服免疫抑制劑Pomalyst（沙利度胺類似物）于2013年2月通過FDA的加速審批進入市場，是用于復發(fā)性/難治性患者的最新藥物。在美國進行的Ⅱ期試驗（MM-002）中，招募的患者均接受過包括來那度胺和萬珂在內(nèi)的治療，既往治療次數(shù)的中值為6，其中63%的患者經(jīng)來那度胺-萬珂組合治療無效。該試驗還包括Kyprolis難治性患者。Pomalyst的緩解持續(xù)時間中值為8.3個月，總生存期為16.5個月，這些數(shù)值與Kyprolis相比具有很大優(yōu)勢并且?guī)缀跏悄切┯糜诮?jīng)多次既往治療患者的常規(guī)藥物的2倍。Pomalyst的療效遠遠超過上一代免疫抑制劑沙利度胺和來那度胺，所以可以使用更低的劑量（每日4 mg，來那度胺和沙利度胺分別為每日25和200 mg）?；谠缙诘臄?shù)據(jù)，預計Pomalyst在難治性多發(fā)性骨髓瘤治療領域將取代沙利度胺——約25%～30%的難治性患者經(jīng)來那度胺和萬珂治療均無效。

雖然還未公布Kyprolis的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，但是Pomalyst在Ⅲ期NIMBUS (MM-003)試驗中的有利數(shù)據(jù)已經(jīng)在2012年12月提交至美國血液學學會年會。在接受過至少2次既往治療的患者中，Pomalyst和低劑量地塞米松聯(lián)合用藥與高劑量地塞米松相比大大延長了患者的無進展生存期和總生存期。與Kyprolis不同的是，目前還未將Pomalyst作為一線藥物進行評價。

雖然Pomalyst的口服制劑與Kyprolis相比在給藥便利性方面具有更大的優(yōu)勢，但是Pomalyst藥品說明書內(nèi)容涉及的安全性問題又使其處于劣勢。與上一代免疫抑制劑相似，Pomalyst的黑框警告中表明其具有致畸毒性并可能引起靜脈血栓栓塞，并且由于其潛在的致畸作用，只能通過限定的渠道進行銷售。在Ⅱ期臨床中最常見的3/4級不良反應為劑量相關的中性白血球減少癥，有超過一半的受試患者出現(xiàn)該不良反應并且36%接受最大許可劑量（4 mg）的患者需要支持性治療。由于潛在的靜脈栓塞和肺栓塞風險，也需要在患者中進行血栓預防。

Pomalyst在歐盟的申請目前正處于審查階段，預計2013年年底會從歐洲藥品管理局獲得批準，屆時很可能在歐洲市場上擊敗Kyprolis。與Kyprolis相似，Pomalyst的預測銷售額會超過10億美元，但是來自Cortellis競爭情報的共識預測數(shù)據(jù)預測其在2018年的銷售額會領先（Kyprolis和Pomalyst分別為16.6和12.85億美元）。預計銷售額的比較見圖2。

圖2 Kyprolis和Pomalyst的預計銷售額Figure 2 Consensus sales estimates for Kyprolis and Pomalyst

由于Kyprolis和Pomalyst的存活期相關數(shù)據(jù)還不完整并且還缺乏與標準治療方案的對比數(shù)據(jù)，這些藥物的最佳使用原則還需進一步闡明。此外，還有必要進行更大規(guī)模的隨機對照試驗以進一步確定適合不同患者的具體治療方案。但是對于新藥而言，證明對諸如總生存期這樣的治療終點具有明確的改善變得越來越復雜，因為這需要更長的試驗周期以梳理出與第1代和第2代免疫抑制劑和蛋白酶體抑制劑相比任何額外的有益之處。目前正在進行的一些研究在多種治療方案中評價這2種藥物，這些方案包括在復發(fā)性/難治性患者中采用Pomalyst和Kyprolis組合治療。由于Pomalyst和Kyprolis屬于不同的藥物類別，因此將這2種藥物組合可進一步提高療效，而之前將上一代藥物來那度胺和萬珂組合時已觀察到更好的療效。組合療法在過去總是出現(xiàn)毒性增大這一問題，而這些新藥與之前的藥物相比具有更好的耐受性，大大有利于組合療法的實施。

3.4 新一代蛋白酶體抑制劑

繼萬珂成功開發(fā)之后，Kyprolis奠定了蛋白酶體作為多發(fā)性骨髓瘤治療靶點的價值，而新一代的蛋白酶體抑制劑目前已用于臨床。Millennium制藥公司正在開發(fā)ixazomib citrate，將之作為萬珂的后繼產(chǎn)品，這是目前研究最深入的產(chǎn)品并且有可能成為市場上首個口服蛋白酶體抑制劑，預計會在2015年提交新藥申請。選擇該化合物進行開發(fā)是因為其與萬珂相比具有更高的生物利用度、更好的耐受性和更強的組織穿透性。目前正在復發(fā)患者中進行Ⅲ期臨床試驗，未來也計劃在新確診患者中進行試驗。目前在復發(fā)性/難治性患者中進行的Ⅲ期TOURMALINEMM1試驗的目的是為了研究如何進行這一全新的、完全口服的藥物治療方案。該方案由ixazomib citrate、來那度胺和地塞米松組成，患者用藥較為方便，其中ixazomib citrate和地塞米松每周給藥1次，來那度胺每日給藥1次。這一組合療法在Ⅱ期臨床試驗中對未經(jīng)治療的患者非常有效，總緩解率達到92%。如果作為每周2次給藥的單一療法用于復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，可有效控制疾病長達11.3個月。

Onyx公司正在開發(fā)第3代蛋白酶體抑制劑oprozomib，其口服生物利用度與Kyprolis相當，目前正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段。在患有血液腫瘤（包括多發(fā)性骨髓瘤）的患者中進行的Ⅰb期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)初步表明該藥物在少數(shù)可評價的患者群中具有抗腫瘤活性。與Kyprolis相似，最常見的3/4級不良反應為血小板減少癥。還在臨床試驗中觀察到該藥物與萬珂和entinostat（泛HDAC抑制劑）的協(xié)同作用并且當與來那度胺和地塞米松聯(lián)合使用時具有附加活性，這些研究結果均為該藥物與前一代蛋白酶體抑制劑和其他類別的藥物的聯(lián)合使用提供了依據(jù)。

第1代和第2代蛋白酶體抑制劑需要注射給藥，頻繁的靜脈給藥嚴重影響患者的生活質量，與此相比，口服給藥大大方便了患者。Millennium和Onyx兩家公司希望這些耐受性更好、給藥更方便的藥物能夠復制萬珂和Kyprolis的成功。

其他用于臨床的新一代蛋白酶體抑制劑包括marizomib和delanzomib，但是靜脈給藥這一給藥途徑使它們與更先進的口服競爭藥物相比處于劣勢。

4 個體化藥物的應用

4.1 細胞遺傳學和患者分級

現(xiàn)已證明多發(fā)性骨髓瘤是一種特殊的異質性疾病，已鑒定出存在多種基因異常。這些基因異?？赡芡瑫r存在，也可能進一步出現(xiàn)缺失突變和次級易位突變。雖然細胞遺傳學分析還未常規(guī)性應用于疾病分級系統(tǒng)中，但是基因異?？梢蕴峁┲匾念A后信息。Mayo Clinic最近發(fā)布了更新的疾病分級和風險調(diào)節(jié)治療指導原則(mSMART)，其中建議在診斷時對所有患者進行細胞遺傳學評價。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡還推出了用于鑒定高危細胞遺傳異?；颊叩念A后評估系統(tǒng)。

基因異常分為兩大類：超二倍性和染色體結構改變。通常超二倍性的預后好于結構改變。最常見的基因異常為奇數(shù)號染色體的三體型異常，例如第3、5、7、9、11、15、19和21號染色體。

在染色體結構改變中，染色體17p13缺失的預后最差，染色體13缺失還與較短的無事件生存期和總生存期相關。易位突變非常常見，特別是免疫球蛋白重鏈基因(IGH)上的14q32易位，估計出現(xiàn)在約40%的患者中。最重要的易位之一是t(4；14)，它會導致癌基因MMSET過度表達，引起組蛋白修飾進而強化一些細胞功能，例如細胞存活、細胞周期進展和DNA修復。已確定這一易位出現(xiàn)在10%～15%的患者中，由于會導致更短的緩解期和更嚴重的復發(fā)，因此將其與預后差相關聯(lián)。但是，研究發(fā)現(xiàn)t(4；14)易位患者對包括萬珂在內(nèi)的治療方案具有更好的治療反應，上述發(fā)現(xiàn)為這一患者亞群帶來更好的治療結果并將他們重新歸類為中危患者組。

Mayo的2013 mSMART指導原則建議根據(jù)細胞遺傳學特征將患者分為三級危險組，如表2所示。

表2 2013 mSMART指導原則下的患者分級（Mayo Clinic, 2013年4月）Table 2 Patient stratification according to the 2013 mSMART guidelines (Mayo Clinic，April 2013)

4.2 個體化藥物時代的治療決策

按照新確診患者的細胞遺傳學分類，mSMART指導原則根據(jù)疾病進展的可能性以及治療反應對標危、中危和高危患者推薦不同的治療方案。對于高?；颊叨?，應確保采取更積極和持續(xù)的治療，建議無限期進行萬珂-來那度胺-地塞米松治療。研究已證明萬珂對t(4；14)易位患者尤其有利，因此有充足的理由將蛋白酶體抑制劑作為一線藥物用于這一類患者；mSMART指導原則建議將萬珂與美法侖-強的松或環(huán)磷酰胺-地塞米松聯(lián)合使用，之后可選擇萬珂進行無限期維持治療。建議對標?；颊呤褂枚拘暂^低的治療方案以最大限度地提高生活質量，可選用的治療方案例如來那度胺-低劑量地塞米松或沙利度胺-美法侖-強的松。

證明某種藥物或治療方案在某些患者群中具有明確療效對藥品可及性具有重要意義，并且可能使常規(guī)情況下的非醫(yī)保藥物進入醫(yī)保范疇?；颊叻旨壐毜闹委煼椒ㄌ貏e有利于萬珂和新一代蛋白酶體抑制劑的應用，例如VISTA研究數(shù)據(jù)表明當采用包括萬珂的治療方案時，具有高危細胞遺傳學特征的患者與標?；颊呔哂邢嗨频木徑饴?、無進展生存期和總生存期。

雖然也評價了來那度胺對t(4；14)易位患者的治療益處，但是與萬珂相比支持該藥物使用的數(shù)據(jù)較弱，并且回顧性研究也得出不同的結論，還需進行前瞻性研究以進一步評價來那度胺是否對這一患者群具有另外的治療益處。

4.3 邁向個體化治療的第一步

已通過基因組測序發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性骨髓瘤患者中的頻發(fā)突變，這可能使第1批個體化治療藥物的開發(fā)成為可能。首次對多個基因組同時測序的研究結果已在2011年公布，這使人們對多發(fā)性骨髓瘤在基因組水平的理解達到前所未有的深度。該研究鑒定出10個具有較高突變頻率的基因，其中6個基因在之前的研究中并未被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關。在所研究的38名患者中，42%的患者中存在與RNA加工和蛋白質內(nèi)穩(wěn)定相關的基因突變，這些可能成為合理藥物設計的新靶點。對多發(fā)性骨髓瘤以及骨髓環(huán)境中相互作用的更深入的理解有助于發(fā)現(xiàn)新的作用靶點并開發(fā)出新的藥物類別，其中一些類別總結于表3。

表3 目前處于研究階段的用于多發(fā)性骨髓瘤的新藥物類別Table 3 New drug classes currently being investigated in multiple myeloma

BRAF突變被認為是最重要的發(fā)現(xiàn)，成為用于多發(fā)性骨髓瘤的BRAF抑制劑的研究依據(jù)。而之前已有作用于BRAF下游的抑制劑，例如將絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（MEK）作為靶點的那些藥物。Zelboraf(vemurafenib)進入市場標志著BRAF抑制劑目前已成為新確立的藥物類別，希望能夠盡快研究BRAF抑制劑對多發(fā)性骨髓瘤的功效。事實上，羅氏公司已經(jīng)有所行動，該公司正在進行Zelboraf的Ⅱ期臨床試驗，評價其對包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的多種BRAF V600突變陽性癌癥的功效。

MEK抑制劑能夠為具有高危易位突變例如t(14；16)和t(14；20)的患者帶來治療益處，這些易位突變會導致癌基因MAF過度表達，進而增強骨髓瘤細胞增殖和粘附。初步的體外研究已證明MEK抑制劑能夠在t(14；16)和t(4；14)易位突變的骨髓瘤細胞系中誘導凋亡并且使增殖停止，當與萬珂、來那度胺或地塞米松聯(lián)合使用時可增強細胞毒性。正在進行初期臨床試驗以進一步評價MEK抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤的能力。一種令人感興趣的治療理念是聯(lián)合使用靶點不同的藥物。例如，葛蘭素史克公司正在進行一項Ⅰ/Ⅱ期試驗，在蛋白酶體抑制劑治療無效的患者中評價該公司旗下的MEK抑制劑trametinib DMSO和AKT抑制劑afuresertib的口服給藥組合。該試驗預計在2013年第3季度完成，將為新的靶點治療藥物組合提供理論依據(jù)。

除了根據(jù)細胞遺傳學分類確定的亞型外，還在分子水平發(fā)現(xiàn)了更多的多發(fā)性骨髓瘤亞型。已通過基因表達圖譜鑒定出7個不同的多發(fā)性骨髓瘤亞型；在這些亞型中，MMSET/FGFR3和MAF亞型與總存活率低相關。希望MMSET晶體結構的闡明有助于基于結構-功能關系進行藥物設計并開發(fā)MMSET抑制劑，這將是該疾病治療領域的第1個合理藥物開發(fā)。

另一個令人鼓舞的成果是單克隆抗體的開發(fā)，希望發(fā)現(xiàn)可以成功用于多發(fā)性骨髓瘤治療的單克隆抗體，就像之前開發(fā)的Rituxan(rituximab)能夠顯著提高B細胞性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的存活率。已有數(shù)個具有不同作用機制的單克隆抗體進入后期臨床開發(fā)，其中elotuzumab(抗CS-1抗體)、siltuximab(抗IL-6抗體)和tabalumab (抗BAFF抗體)正處于Ⅲ期臨床試驗階段。Elotuzumab與來那度胺和萬珂組合時顯示出非常有利的活性，這有可能為將單克隆抗體與化療組合的治療模式提供依據(jù)，與用于NHL和CLL的包含Rituxan的治療方案相似。

從臨床迅速進入市場的Zelboraf和Xalkori(crizotinib)分別用于BRAF V600E突變陽性骨髓瘤和ALK陽性非小細胞肺癌，而上述單克隆抗體的開發(fā)使多發(fā)性骨髓瘤患者有希望以相似的方式從個體化治療中受益。但是在2011年進行的研究中，僅4%的患者被鑒定出攜帶BRAF突變，這一較小的患者群有可能降低諸如BRAF抑制劑的個體化治療藥物在多發(fā)性骨髓瘤治療領域的商業(yè)價值。為了更全面地評價多發(fā)性骨髓瘤的突變頻率，需要進行更大規(guī)模的基因組測序，而這一研究目前已經(jīng)啟動。為了更快地推動個體化藥物的開發(fā)，多發(fā)性骨髓瘤研究基金(MMRF)啟動了個體化藥物研究計劃，這是由包括百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）、Millennium 和Onyx在內(nèi)的多家制藥公司共同參與的競爭前合作聯(lián)合會。MMRF和多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)合會創(chuàng)始人及CEO——Kathy Giusti稱，“這一層次的創(chuàng)新需要大膽的、充滿雄心壯志的并且高度合作的科學研究?！?/p>

個體化藥物研究計劃的奠基石為COMMpass研究，其目的在于通過分析約1 000名多發(fā)性骨髓瘤患者的遺傳信息為個體化治療決策提供引導并且為下一代靶點藥物的設計提供信息。

但是，目前還沒有基因表達譜的標準化測定方法，而且靶點藥物的使用還需要在更大規(guī)模的臨床試驗中進行驗證。并行開發(fā)治療藥物和診斷技術需要更高的成本和更多的資源，例如需要企業(yè)自身具有診斷技術或與擁有專門技術的公司合作，這些都會影響個體化藥物研發(fā)的推進。在大臨床環(huán)境下采用個體化治療的最大困難之一是需要可以在所有科室統(tǒng)一使用的廉價、簡便的診斷方法。診斷檢測的醫(yī)保問題也可能成為一大障礙，特別是醫(yī)保付款人不會考慮診斷檢測的價值而是根據(jù)治療時間和花費來決定是否納入醫(yī)保。個體化藥物的廣泛采用將需要對研究人員、制藥產(chǎn)業(yè)、政策制定者和醫(yī)保付款人進行廣泛的宣傳。

5 結論1

沙利度胺、來那度胺和萬珂對多發(fā)性骨髓瘤患者具有顯著的治療效果，但是如何最好地使用這些藥物仍然存在疑問，并且還缺乏長期存活率的數(shù)據(jù)。這些藥物的組合有可能提高療效，特別是對于疾病進展迅速的患者，但是也會存在毒性增加的風險。新一代藥物Kyprolis和Pomalyst目前已經(jīng)上市用于復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，人們非常感興趣如何將這些新藥用于現(xiàn)有治療模式以及哪一種治療方案最有效。隨著在細胞遺傳學水平和分子水平對多發(fā)性骨髓瘤的進一步了解，如果能夠克服藥品可及性方面的障礙，預計更加個體化的預后和治療方法將在疾病控制中發(fā)揮更大的作用。

第二部分：市場運營

6 焦點并購案例

Cortellis競爭情報關于并購交易的報道表明，自1986年以來與多發(fā)性骨髓瘤治療領域相關的并購數(shù)量已超過560宗。

這一部分將總結已上市的多個多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的轉讓情況以及一些有前景的多發(fā)性骨髓瘤候選治療藥物，這些已在Cortellis競爭情報中有所提及。本部分也會提及其他值得關注的高額并購交易，增加讀者對多發(fā)性骨髓瘤治療藥物市場的了解。

7 Ibrutinib：廣泛合作

Celera旗下的ibrutinib預計在2017年達到27億美元的銷售額，與Cortellis競爭情報報道的其他多發(fā)性骨髓瘤藥物相比，有大量與ibrutinib相關的協(xié)議。與該藥物相關的合作企業(yè)有6家之多。

事實上，Pharmacyclics公司在2011年8月與美國國家癌癥研究所(NCI)的癌癥治療和診斷部(DCTD)簽訂了為期5年的研發(fā)合作協(xié)議(CRADA)以支持ibrutinib的研發(fā)，DCTD計劃贊助該藥物用于某些血液腫瘤的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，其中包括多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。未披露相關的財務細節(jié)。

2006年4月，Pharmacyclics收購了Celera Genomics的一些免疫抑制劑，包括CRA-024781（選擇性HDAC-8抑制劑）、凝血因子Ⅶa抑制劑和用于淋巴瘤和自身免疫疾病的B細胞相關酪氨酸激酶抑制劑。Celera獲得200萬美元現(xiàn)金，價值50～100萬美元的Pharmacyclics公司股票，高達1.44億美元的里程碑付款，外加特許權使用費。

Pharmacyclics通過Qualifying Therapeutic Discovery Project (QTDP)項目于2010年11月獲得美國政府約72.5萬美元的撥款，用于開發(fā)PCI-32765、PCI-24781和PCI-27483。

Pharmacyclics和楊森生物技術公司從2011年12月起展開全球范圍內(nèi)的合作，共享Pharmacyclics旗下PCI-32765的開發(fā)和商業(yè)化權利，將該藥物用于癌癥和其他適應證，但不包括炎癥和免疫相關疾病。Pharmacyclics獲得1.5億美元預付款和高達8.25億美元的里程碑付款。各公司主導針對某些適應證的開發(fā)，但是共享開發(fā)經(jīng)費，Pharmacyclics和楊森分別占40%和60%。Pharmacyclics和楊森將制定銷售計劃并分別負責美國本土和其他國家的市場化運作。這兩家公司平分全球范圍內(nèi)的利潤和虧損。在這一最初協(xié)議達成后，楊森于2012年8月支付了兩筆單獨的里程碑付款（均為5 000萬美元），用于SPARK和RESONATE臨床試驗中五分之一患者的招募。2012年10月，楊森支付了第3筆高達5 000萬美元的里程碑付款，用于Ⅲ期臨床試驗(CLL3001)五分之一患者的招募。

楊森和Pharmacyclics在2013年2月一起與雅培公司達成合作協(xié)議，使用雅培旗下的熒光原位雜交技術開發(fā)分子伴隨診斷，用于鑒別可能對ibrutinib具有治療反應的高危慢性淋巴細胞性白血病患者（未披露財務細節(jié)）。楊森公司腫瘤藥物部全球藥物主管William N. Hait博士稱，“與Pharmacyclics達成的協(xié)議是為B細胞惡性腫瘤患者提供新型口服藥物的一大契機。”表4列出了與ibrutinib相關的協(xié)議。

表4 Ibrutinib相關協(xié)議Table 4 Summary of ibrutinib agreements

8 國內(nèi)市場的競爭產(chǎn)品：Celgene旗下的沙利度胺、沙利度胺類似物和Millennium旗下的萬珂

Celgene公司旗下的沙利度胺享有多項專利并且達成了多項服務協(xié)議。該藥物在2012年的銷售收入達到3.02億美元，但是預計在2018年會減少至1.59億美元。圍繞該藥物進行的合作進一步達成了與其類似物相關的協(xié)議。EntreMed在1995年12月與NCI就沙利度胺這一藥物建立了合作關系，Celgene于1998年12月從EntreMed收購了該藥物相關專利和技術的全球獨占權以及FDA孤兒藥資格認定，進而取代EntreMed與NCI合作。

2001年8月，EntreMed將沙利度胺銷售的特許權使用費出售給Royalty Pharma。EntreMed從Royalty獲得2 430萬美元并且還會獲得另外300萬美元的銷售里程碑付款，外加某些特許權使用費。

Celgene與洛克菲勒大學的分子生理學和免疫學實驗室在α-腫瘤壞死因子調(diào)節(jié)領域達成合作協(xié)議（截至1996年7月），用于開發(fā)治療免疫系統(tǒng)疾病的藥物。未披露相關的財務細節(jié)。

2001年11月，Pharmion獲得了涵蓋沙利度胺和沙利度胺處方安全教育系統(tǒng)（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety）的知識產(chǎn)權獨占實施許可，以及臨床前和臨床數(shù)據(jù)。Celgene保留了該藥物在北美、中國、日本、韓國的相關權益并因此獲得在這些地區(qū)的特許權使用費。Celgene還以期權方式收購了Pharmion的股權，還以獨家認購期權的方式購買了Penn T，其為Penn制藥公司生產(chǎn)沙利度胺的分公司。如果行使該期權，可使Celgene獲得沙利度胺全部銷售收入的36%特許權使用費（包括已售產(chǎn)品的成本），并且由Celgene的全資子公司管理沙利度胺的生產(chǎn)。2004年12月，Celgene和Pharmion修訂了它們的合作協(xié)議。2004年10月，Celgene收購了Penn T，該合作協(xié)議從2005年延長至2007年。Pharmion還獲得了在中國香港、中國臺灣和韓國的開發(fā)權和銷售權，而Celgene享有的與2006年12月獲得歐盟批準時綁定的終止權被取消。

2008年3月，Celgene收購了Pharmion，并獲得與沙利度胺相關的所有權益。2004年5月，Lipomed成為Pharmion（現(xiàn)為Celgene）指定的沙利度胺 Pharmion 50 mg在瑞士和澳大利亞的獨家代理，并且即將停止在歐洲銷售自家旗下的沙利度胺制劑。雙方經(jīng)協(xié)商撤銷了Pharmion之前向Lipomed主張的專利侵權訴訟。

在Pomalyst和來那度胺于2003年1月以約2 700萬美元被轉讓后，EntreMed旗下的2個沙利度胺類似物也被納入Celgene的產(chǎn)品線。EntreMed之后獲得了現(xiàn)金付款以及可轉換優(yōu)先股和認證股形式的股權投資。此外，Celgene向EntreMed履行某些授權給付義務并持有1年期權，以在3個臨床前產(chǎn)品中選出1個用于和EntreMed合作研發(fā)并獲得授權。Celgene還會從Children′s Hospital獲得其沙利度胺類似物專利組合在全球范圍內(nèi)的專屬授權。同時，相關專家預測Pomalyst在2018年的銷售額將達到12.8億美元，而來那度胺在2017年的銷售額為67億美元。

Celgene與NCI于2000年6月簽署了為期5年的CRADA協(xié)議，涉及Celgene旗下包括2個類似物在內(nèi)的免疫抑制劑（IMiDs）的臨床前和臨床開發(fā)，以及包括CC-11006和CC-11050的SelCIDs研究計劃。未披露與CRADA相關的財務細節(jié)。該公司與多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)盟（MMRC）于2008年8月達成合作意向，主要圍繞Pomalyst在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床試驗。Celgene還邀請Innate Pharma參與評價將來那度胺與Innate旗下的IPH-2101組合使用的潛在臨床協(xié)同作用，該評價于2009年11月在美國進行的Ⅱ期臨床試驗中進行，受試者為一線藥物治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者。

9 關于萬珂

蛋白酶體抑制劑萬珂（另一個面臨來那度胺競爭的抗癌藥物，預計2018年的銷售額為5.79億美元，而2011年為20億美元）的臨床開發(fā)是另一CRADA協(xié)議的核心內(nèi)容，該協(xié)議由ProScript（之后改名為LeukoSite，現(xiàn)名Millennium）和NCI于1999年1月簽署，未披露任何財務細節(jié)。

Ortho Biotech（現(xiàn)名楊森生物技術公司）和Millennium于2003年6月達成了在美國市場之外進行萬珂用于多發(fā)性骨髓瘤的開發(fā)和商業(yè)化運作的協(xié)議，而Millennium保留在美國的所有商業(yè)化權利和相關收益。Millennium保留了未來在某些歐洲國家共同推廣的期權。Millennium獲得該藥物用于多發(fā)性骨髓瘤以及其他實體瘤和（或）血癌在美國之外的特許權使用費，包括1 500萬美元預付款和高達5.2億美元的里程碑付款。這兩家公司還聯(lián)合制定了全球綜合性研究項目，以進一步在美國、歐盟和日本開發(fā)萬珂。2006年10月，該合作協(xié)議經(jīng)修訂包括了在美國境內(nèi)為期2年的共同推廣協(xié)議，計劃于2007年第1季度啟動。Millennium需要支付Ortho超過銷售目標的傭金以及一部分銷售成本。Millennium仍然負責在美國的市場化運作、生產(chǎn)和銷售。兩家公司在2003年達成的在美國之外的市場化協(xié)議將繼續(xù)有效。

Alnylam制藥公司總裁和COO，Millennium公司抗癌藥物部前任總經(jīng)理Barry Greene稱，“我們相信Ortho Biotech是商業(yè)化運作和開發(fā)方面出色的合作伙伴，能夠全面挖掘萬珂的潛在價值并將這一全新的抗癌藥物推向全世界有此需要的患者?！?/p>

2010年5月，楊森制藥公司（隸屬于強生公司）和Millennium公司達成了在日本進行共同市場營銷的協(xié)議。同年，Pharmstandard和強生公司同意將二級包裝本土化。兩項協(xié)議的財務細節(jié)均未披露。表5列出了沙利度胺、沙利度胺類似物及萬珂的相關協(xié)議。

表5 沙利度胺、沙利度胺類似物以及萬珂的相關協(xié)議Table 5 Summary of Thalomid, Thalomid analogues and Velcade agreements

10 聚焦戰(zhàn)略性藥物的高額并購

在本文的戰(zhàn)略性藥物部分報道了多個并購交易額很高的戰(zhàn)略性藥物，其中之一是從Genmab公司轉讓至楊森生物技術公司旗下處于Ⅱ期臨床的抗CD38人單克隆抗體（daratumumab）。楊森于2012年8月收購了該藥物和另一個后備產(chǎn)品人CD38抗體的全球獨占權，楊森向Genmab支付5 500萬美元的預付款和高達10億美元的里程碑付款，外加分次支付的兩位數(shù)特許權使用費。作為強生的附屬公司，Johnson & Johnson Development通過約8 000萬美元（4.75億丹麥克朗）的股權投資以每股88丹麥克朗的價格購入Genmab公司540萬美元新股。

PDL BioPharma已在2008年12月底將旗下的幾種處于研發(fā)階段的新藥轉給其衍生公司Facet Biotech（現(xiàn)為Abbott Laboratories子公司），但是未披露財務細節(jié)。這些藥物包括靶向CS-1/CD37的人單克隆抗體（elotuzumab）、daclizumab（ 靜 脈 和 皮 下 給 藥）、volociximab、enavatuzumab和PDL-241。

PDL之前于2008年8月與百時美施貴寶公司簽署了全球合作協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議，PDL獲得3 000萬美元預付款，高達6.8億美元的里程碑付款以及美國之外的特許權使用費，而美國境內(nèi)的收益由兩家公司均分。BMS的另一項期權將合作擴展至包括PDL旗下的免疫藥物PDL-241，該公司向PDL支付另外一筆1 500萬美元的現(xiàn)金股權付款以及總值達到4.3億美元的里程碑付款。

2010年1月，在elotuzumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的Ⅱ期單臂試驗患者招募結束后，F(xiàn)acet從百時美施貴寶獲得1500萬美元的里程碑付款。

2010年9月，Ono制藥公司從Onyx制藥公司收購了oprozomib和Kyprolis兩個藥物（預計2018年的銷售額達到16億美元），為3.3億美元并購交易的一部分。該并購交易還包括在日本對這些藥物用于癌癥治療的開發(fā)和商業(yè)化運作的獨占權。Onyx獲得50億日元（約5 400萬美元）的預付款、約2.8億美元的里程碑付款以及兩位數(shù)特許權使用費。Onyx公司總裁和CEO——N. Anthony Coles稱，“Ono專注于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，在科研領域享有極高的聲譽，是我們在日本最理想的合作伙伴?！?/p>

表6總結了焦點戰(zhàn)略性藥物的高額并購情況。

表6 聚焦戰(zhàn)略性藥物的高額并購Table 6 Summary of selected high value deals for strategic drugs of focus

11 多發(fā)性骨髓瘤治療領域的其他高額并購交易

Cortellis競爭情報報道的多發(fā)性骨髓瘤治療領域的高額并購交易之一是諾華公司2009年11月達成的關于口服藥物INCB-18424的交易，該公司以13億美元獲得了該藥物用于骨髓纖維化治療在美國市場之外的開發(fā)權和商業(yè)化權。該交易中還包括Incyte旗下多發(fā)性骨髓瘤藥物INCB-28060用于血癌類適應證在全球范圍內(nèi)的相關權益。Incyte獲得1.5億美元預付款，6 000萬美元中期里程碑付款用于啟動COMFORT-Ⅱ INCB-18424的Ⅲ期臨床試驗，以及高達約11億美元的進一步里程碑付款和兩位數(shù)的特許權使用費，而合作研究費用將由各家公司分擔。諾華負責INCB-28060 Ⅰ期臨床后的開發(fā)，Incyte持有對該藥物進行共同開發(fā)和市場推廣的期權。Incyte后續(xù)收到額外的1.05億美元里程碑付款。

Incyte總裁和CEO——Paul A. Friedman表示，“諾華制藥對INCB-18424在骨髓纖維化和其他癌癥治療領域的潛能有深入的了解，并且該公司之前已成功將許多抗癌新藥快速市場化，這些正是我們選擇諾華作為合作伙伴的原因?！?/p>

諾華還在2004年5月與MorphoSys達成了為期3年的合作聯(lián)盟，這是骨髓瘤治療領域的另一項高額并購。這兩家公司計劃利用MorphoSys旗下的HuCAL GOLD平臺研發(fā)包括NOV-3在內(nèi)的抗體，作用于諾華發(fā)現(xiàn)的靶點。諾華保留了將這一并購交易延長至5年的權利。諾華通過從MorphoSys購買不付息可轉化債券向該合作伙伴投資900萬歐元（約1 120萬美元），可轉化成490 133份MorphoSys公司的普通股，該債券從條件資本中發(fā)行。MorphoSys還在前3年獲得超過3 000萬美元的研發(fā)基金和技術轉讓費，以及后期的技術轉讓費和里程碑付款，外加特許權使用費。諾華獲得將這一平臺內(nèi)在化的非獨家認購期權，這需要向MorphoSys支付額外的費用。

該合作聯(lián)盟在2007年12月得到進一步擴展，雙方達成為期10年、價值超過10億美元的合作協(xié)議，諾華將利用上述平臺研發(fā)用于多種疾病的抗體。MorphoSys獲得超過6億美元的年費，額外的里程碑付款、研發(fā)基金以及收益分成和(或)特許權使用費，但是保留了某些項目的共同開發(fā)權以及在特定區(qū)域的商業(yè)化權。諾華獲得將該合作延長2年或者在7年后終結的期權。

MorphoSys在2008年9月行使了與諾華合作參與抗體項目研發(fā)的期權，該項目由諾華提供資金支持。2009年3月發(fā)現(xiàn)了BHQ-880，推測MorphoSys會將該藥物轉讓給諾華。

基于MorphoSys在其技術領域成功取得了預定的進展，諾華在2009年7月履行了之前達成的10年協(xié)議。該協(xié)議將于2017年終止，但諾華方面可能將其延長2年，取消了7年后終止合作的期權。根據(jù)后續(xù)報道披露，用于眼科疾病的LJM-716、用于骨骼肌肉疾病的BYM-338、以及VAY-736和 LJM-716均為這一協(xié)議的一部分。

諾華生物醫(yī)學研究所總裁Mark Fishman博士稱，“MorphoSys具有高度分化的技術，我們相信這些技術將顯著強化和加速我們的抗體研究，這也是我們選擇MorphoSys作為理想合作伙伴的原因。”

表7列出了多發(fā)性骨髓瘤治療藥物相關的高額合作協(xié)議。

表7 多發(fā)性骨髓瘤治療藥物相關的高額協(xié)議一覽Table 7 Summary of high value agreements for multiple myeloma

2000年12月，Genentech參 與 共 同 開 發(fā)Seattle Genetics旗下的CD40抗體拮抗劑，由此發(fā)現(xiàn)了dacetuzumab對多發(fā)性骨髓瘤的潛在治療價值。雖然Genentech在2002年10月終止了其中1個先導化合物SGN-14的開發(fā)，但是該公司于2007年1月轉讓了另一先導化合物SGN-40的全球獨占權。Seattle獲得6 000萬美元預付款，超過8億美元的里程碑付款以及不斷提高的兩位數(shù)特許權使用費。至2010年2月，Seattle在該協(xié)議期間獲得2 000萬美元，之后兩家公司分道揚鑣。Seattle接著于2011年8月終止了該藥物和抗牛皮癬藥物CD70抗體抑制劑vorsetuzumab的開發(fā)，將其資源整合至抗體-藥物偶聯(lián)物的研發(fā)。

Seattle Genetics總裁兼CEO——Clay B. Siegall博士稱，“Genentech具有豐富的抗癌藥物研發(fā)經(jīng)驗，也與其他公司進行過成功的戰(zhàn)略性合作，這正是其成為我們理想的合作伙伴的原因，患者也有望從SGN-40受益。”

12 結論2

萬珂和沙利度胺這兩個藥物都面臨來自Celgene旗下的沙利度胺類似物來那度胺的競爭。Celgene和EntreMed之間的合作涉及沙利度胺和來那度胺，以及另外一種沙利度胺類似物Pomalyst。Celgene最早是在EntreMed退出后與NCI達成這一合作關系，作為該公司沙利度胺開發(fā)的一部分，但是未披露EntreMed這樣做的原因。在達成協(xié)議時，EntreMed聲明從Celgene獲得的所有沙利度胺開發(fā)相關的特許權使用費將全部用于抗血管生成抗癌藥endostatin的臨床試驗研發(fā)（從1999年開始）。2009年11月之后，未見報道與沙利度胺相關的任何研發(fā)進展。

之后，Celgene以2 700萬美元轉讓了EntreMed旗下的來那度胺和Pomalyst，這兩個藥物在今后幾年的總銷售額預計可達到80億美元。這一次的決策仍然是不明確的，但是它緊接著發(fā)生在兩個公司撤銷了對對方的關于Pomalyst的專利和應用的法律訴訟之后。而基金會將幫助EntreMed緩解其近期和中期的現(xiàn)金緊張局面。

市場對多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的興趣顯而易見，楊森生物技術公司和百時美施貴寶公司在Ⅱ期候選藥物daratumumab和Ⅲ期候選藥物elotuzumab（預測之后幾年的銷售額會超過5億美元）上的投資超過5億美元，而在合作協(xié)議達成時前一個藥物僅處于早期研發(fā)階段，后一個藥物處于Ⅱ期臨床研究階段。

諾華還斥資超過23億美元重金投資了Incyte旗下處于研發(fā)早期的藥物BHQ-880和INCB-18424，但是未見第2個藥物用于多發(fā)性骨髓瘤的進一步研發(fā)報道。

一方面需要研發(fā)更多的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物，另一方面發(fā)病率更高的癌癥治療領域已經(jīng)充斥了大量藥物，因此，制藥企業(yè)進一步的投資和合作應將多發(fā)性骨髓瘤這一血液系統(tǒng)疾病置于更高的市場位置。

編者注：

本文來源于2013年第1季度數(shù)據(jù)，發(fā)布于2013年5月。

翻譯：

中國藥科大學 史志祥，陳菁

Spotlight on Multiple Myeloma

Thomson Reuters

Despite the therapeutic advances made over the last decade with the introduction of the immunomodulatory and proteasome inhibitor drug classes, multiple myeloma is still associated with a poor prognosis and has one of the lowest five-year survival rates in oncology. The disease remains incurable, and successfully maintaining remission is an uphill battle. Therapy is complicated by multiple settings and regimens, with a lack of long-term data from large-scale comparative trials to aid treatment choices. Next-generation drugs with improved efficacy and tolerability have now entered the market for heavily pre-treated patients following accelerated approval in the relapsed/refractory settings, but the survial data are currently immature. In the genomics era, steps are being taken towards a more personalized approach to prognosis and treatment; however, this field remains very much in its infancy. It is hoped that further elucidation of the molecular mechanisms of multiple myeloma and pre-competitive research collaborations will enable the rapid development of next-generation targeted therapies in this area of high unmet medical need.

multiple myeloma; thalidomide; lenalidomide; bortezomib; front-line therapy

R979.1

D

1001-5094(2014)01-0063-14