幼年型粒-單核細(xì)胞白血病臨床分析

高海麗毛彥娜李彥格劉煒趙麗穎趙瑞宋麗麗

幼年型粒-單核細(xì)胞白血病臨床分析

高海麗①毛彥娜①李彥格①劉煒①趙麗穎①趙瑞①宋麗麗①

目的：通過10例幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）的臨床分析闡明該病的臨床特點(diǎn)、診斷要點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法：對10例JMML患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：臨床癥狀中發(fā)熱7例，肝大8例，脾大9例，皮疹4例，白細(xì)胞中位值45.30×109/L，血紅蛋白中位值83 g/L，血小板中位值25×109/L，外周血見原始幼稚者8例。8例JMML行HbF檢查均增高。10例行JMML相關(guān)基因檢測，3例陽性。結(jié)論：JMML臨床以發(fā)熱、肝脾腫大為主要表現(xiàn)，多有白細(xì)胞增高，HbF增高，基因有助于診斷，誤診率高，預(yù)后不良，異基因造血干細(xì)胞移植為唯一可以治愈本病的方法。

臨床特征； 粒單核細(xì)胞白血??； 幼年型

幼年型粒單核細(xì)胞白血病（Jevenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一種起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，1997年首次報(bào)道，2008年WH0將其納入MDS/MPD范疇，多見于嬰幼兒，60%患兒在2歲以內(nèi)發(fā)病，男女發(fā)病比例約為2：1，在0～14歲兒童中發(fā)病率約為1.2/106[1]，占兒童白血病的2%～3%，占兒童骨髓增殖性疾病的20%～30%，由于JMML發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)差異較大，容易出現(xiàn)誤診及漏診，為提高對JMML臨床特征的認(rèn)識，現(xiàn)將本院確診的10例JMML病例進(jìn)行總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006-2013年經(jīng)本院確診的10例JMML患兒，其中男8例，女2例，發(fā)病年齡7個月～5.6歲，中位發(fā)病年齡2.5歲，所有患兒的診斷均符合WH0診斷標(biāo)準(zhǔn)。

l.2 研究方法 回顧性分析10例患兒的臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查，檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、骨髓形態(tài)、染色體核型分析、融合基因檢測及抗堿血紅蛋白（HbF）測定及EBV、CMV-DNA定量結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 發(fā)熱7例，肝大8例，肋下中位4 cm（2～7 cm），脾大9例，肋下中位5 cm（2～11 cm），淺表淋巴結(jié)腫大7例，平均直徑0.7 cm（0.5～1 cm）。皮疹4例，其中牛奶咖啡斑1例，結(jié)節(jié)樣皮疹3例。皮膚黏膜出血點(diǎn)4例。上呼吸道感染3例，肺炎2例，重癥肺炎1例。

2.2 血常規(guī)檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值45.30×109/L［（11.0～93.2）×109/L］，血紅蛋白中位值83 g/L（34.0～116.0 g/L），血小板計(jì)數(shù)中位值25×109/L［（1.0～110.0）×109/L］，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值5.1×109/L［（0.7～15.2）×109/L］，單核細(xì)胞比例中位值19.7%（9.4%～27.8%），嗜堿性粒細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值0.69×109/L［（0.1～0.93）×109/L］。嗜堿細(xì)胞比例中位值2.1%（0.8%～4.1%），外周血涂片：見原始幼稚者8例，中位值4%（1%～8%），其中明確為早期幼稚粒細(xì)胞4例，原幼單1例，可見中晚粒3例，晚幼紅細(xì)胞5例。可見畸形紅細(xì)胞（表現(xiàn)為靶行紅細(xì)胞、棘行、淚滴狀及不規(guī)則紅細(xì)胞）2例。

2.3 骨髓形態(tài)學(xué) JMML患兒骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍8例，活躍2例，8例幼稚細(xì)胞比例增高，均小于20%，可見原始+早幼粒細(xì)胞增多4例，中位值8.3%（6%～12%），幼淋比例增高1例，10%?？梢娫讍魏思?xì)胞3例，中位值5%（2%～10%），單核細(xì)胞比例增多3例，中位值10.3% （8%～20%）。巨核細(xì)胞減低7例，活躍2例，正常1例。粒系病態(tài)造血4例，表現(xiàn)為可見細(xì)胞有巨幼樣變及核漿發(fā)育不平衡，紅系病態(tài)造血5例，表現(xiàn)為可見細(xì)胞有巨幼樣變，可見雙核、三核、分葉核幼紅細(xì)胞。巨核細(xì)胞病態(tài)造血2例表現(xiàn)為小巨核。

2.4 病毒及HbF檢測 EBV、CMV-DNA定量測定結(jié)果均陰性，8例行HbF檢測高于同年齡正常值，中位數(shù)值46% （43.5%～68%）。

2.5 基因檢測 10例行JMML相關(guān)基因檢測，3例陽性，EVI1陽性1例，NRAS、CBL、PTPN11突變1例，NF1基因突變1例，BCR-ABL融合基因均為陰性。

2.6 染色體核型分析 10例行染色體檢測，復(fù)雜核型伴-7q （+）1例，-7q（+）1例，其余正常。

3 討論

JMML為發(fā)生于兒童早期的一種特殊類型髓系腫瘤，兼有骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性疾?。∕PD）特征，具有特定好發(fā)年齡和臨床特征，常表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞增高，單核細(xì)胞增高，且出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，血小板減低，肝脾腫大，胎兒血紅蛋白（HbF）增高及骨髓髓系祖細(xì)胞對GM-CSF的高度敏感等。JMML發(fā)病率低，臨床多以發(fā)熱、咳嗽、貧血、出血、腹脹等癥狀就診，體檢多見肝脾淋巴結(jié)腫大骨髓增殖性疾病表現(xiàn)，其中脾臟腫大更明顯，半數(shù)以上出現(xiàn)皮損[2]，多為斑丘疹，1%JMML出現(xiàn)牛奶咖啡斑，且多發(fā)生于NF1基因陽性者，本研究中7例患兒以發(fā)熱感染癥狀起病，且多數(shù)存在肝脾淋巴結(jié)腫大，皮疹4例，1例NF1基因陽性患兒表現(xiàn)為牛奶咖啡斑皮損，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

JMML臨床表現(xiàn)和體征多無特異性，白細(xì)胞、單核細(xì)胞多增高，發(fā)病早期血紅蛋白減低可不明顯，血小板可正?；驕p少，骨髓形態(tài)多表現(xiàn)為增生明顯至極度活躍，早期細(xì)胞比例增高，部分伴有病態(tài)造血現(xiàn)象，骨髓形態(tài)多被認(rèn)為診斷特異性不大[3]。因此JMML極易被誤診，本研究中被誤診為特發(fā)性血小板減少性紫癜反復(fù)應(yīng)用激素及輸注丙種球蛋白無效2例，誤診為病毒感染及朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥各1例，平均誤診時間3個月，最長1例誤診時間達(dá)18個月，患兒反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞增高伴皮疹、淋巴結(jié)腫大，面蒼及出血傾向不明顯，血紅蛋白正常，血小板僅輕度減低，先后就診于多家醫(yī)院，行兩次淋巴結(jié)活檢均顯示淋巴結(jié)非特異性炎癥，皮疹活檢未見特殊病變，多次骨穿及活檢示增生活躍，幼稚細(xì)胞最高10%，診斷性抗結(jié)核治療8個月無效，后行JMML相關(guān)突變基因檢測陽性得以確診?？梢娔承㎎MML診斷極為困難?？偨Y(jié)這10例患兒的血常規(guī)特點(diǎn)，白細(xì)胞多持續(xù)性增高，嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量及比例增高，幼稚細(xì)胞易見，故在診斷困難時應(yīng)連續(xù)多次監(jiān)測血常規(guī)，報(bào)道發(fā)現(xiàn)半數(shù)JMML患兒HbF明顯升高[1]。本研究中8例患兒HbF均有明顯升高，說明HbF可作為本病診斷重要的參考依據(jù)。

近年隨著JMML分子機(jī)制的深入研究，基因診斷越來越多被運(yùn)用于臨床。目前主要認(rèn)為RAS通路的異常激活導(dǎo)致髓系祖細(xì)胞對GM-CSF的高度敏感，為JMML的關(guān)鍵發(fā)病環(huán)節(jié)，約80%JMML存在涉及RAS信號途徑的基因突變，PTPN11突變最常見，發(fā)生率達(dá)35%，其次為KRAS/NRAS，NF1、CBL，還包括APRED1和轉(zhuǎn)錄中間因子1r等[4-6]。具有RAS基因突變的JMML患者是異質(zhì)性的，有的患者癥狀明顯進(jìn)展快，有的患者未經(jīng)移植治療卻能存活20年以上。36%的JMML患者存在染色體畸變（26%為7號染色體單體，10%為其他畸變），其余2/3患者核型正常。為規(guī)范JMML診斷，1997年國際JMML協(xié)作組和歐洲兒童MDS工作小組制訂了JMML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上，2006年國際JMML協(xié)作組作了進(jìn)一步修訂，比較兩者，前者以臨床表現(xiàn)及血象異常作為主要診斷指標(biāo)，而后者更加注重RAS信號途徑及基因突變在診斷JMML中的價值。最近有學(xué)者通過流式細(xì)胞術(shù)測定p-STAT5水平來判斷敏感度，特異性達(dá)87%，敏感性達(dá)91%，且可用來判斷患兒化療效果及評價預(yù)后[7]。本研究中僅3例發(fā)現(xiàn)基因異常，考慮與病例數(shù)少有關(guān)，有待于多中心合作增加病例數(shù)進(jìn)一步研究。

JMML一般對常規(guī)化療、誘導(dǎo)分化效果很差，其預(yù)后與發(fā)病年齡、血小板數(shù)量、HBF數(shù)值有關(guān)，Bresolin等[8]發(fā)現(xiàn)具有AML樣類型患兒10年無事件生存率（EFS）僅為6%，非AML樣類型患兒10年無事件生存率（EFS）達(dá)到63%。但總體長期生存率不足10%。高白細(xì)胞血癥可給予6-巰嘌呤（6-MP），聯(lián)合化療不改善預(yù)后，但可能增加治療相關(guān)毒性[9]，故不提倡，異基因造血干細(xì)胞移植仍是目前可能治愈該疾病的唯一辦法，可使50%以上的患兒達(dá)到3年以上無病生存，而如果不進(jìn)行移植，中位存活時間僅為10個月，故提倡確診后立即進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。未來針對RAS的靶向治療可能會大大改善JMML的預(yù)后。

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Clinical Analysis of J uvenile Granulocyte-monocyte Leukemia

/GAO Hai-li，MAO Yan-na，LI Yan-ge，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：135-137

Objective：To clarify clinical features，diagnostic criteria，treatment and prognosis of the disease according to analysis 10 children suffered juvenile myelomonocytic leukemia （JMML）.Method：Clinical data of 10 children with JMML were retrospectively analyzed.Result：Clinical symptoms included 7 cases with fever，8 cases with hepatomegaly，9 cases with splenomegaly，4 cases with rash，the median white blood cell count was 45.30×109/L，the median hemoglobin was 83 g/L，and the median platelet count was 25×109/L.8 peripheral blood smear had naive cells.HbF tests were performed in 8 cases，all increased.10 cases were given genetic testing，3 cases were positive.Conclusion：JMML Mainly manifest with fever，hepatosplenomegaly，most with increased white blood cells and HbF，genetic testing contribute to the diagnosis，it has a high misdiagnosis rate，and poor prognosis.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only way to cure the disease.

Clinical features； Myelomonocytic leukemia； Juvenile

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.058

2014-01-07） （本文編輯：歐麗）

①鄭州市兒童醫(yī)院 河南 鄭州 450053

高海麗

First-author’s address：Zhengzhou Children’s Hospital，Zhengzhou 450053，China