周佳君,邵 森
急性進(jìn)展性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在常規(guī)治療后仍漸進(jìn)性加重的一種臨床過(guò)程,一般認(rèn)為在發(fā)病后6 h~1 w內(nèi)進(jìn)展,多數(shù)在起病4~8 h 內(nèi)出現(xiàn)[1]。急性進(jìn)展型腦梗死占腦梗死的10%~40%[1]。發(fā)生卒中進(jìn)展可明顯增加不良神經(jīng)功能預(yù)后及遠(yuǎn)期死亡率[2]。目前其機(jī)制依然未能明確,研究認(rèn)為卒中進(jìn)展由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成,血栓擴(kuò)展是其中一項(xiàng)重要機(jī)制。對(duì)進(jìn)展性腦梗死尚缺乏特異的治療方法,常用的治療方案包括是抗凝、降纖、抗血小板、擴(kuò)容等[3]。肝素是常用的抗凝治療藥物,研究認(rèn)為使用肝素可降低卒中后栓塞事件,但因存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn),其獲益被出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消[4]。美國(guó)2013AHA 指南不建議其作常規(guī)抗凝治療[5]。新型抗凝藥物阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑,具有快速起效、抗凝效果顯著、安全性好的特點(diǎn)[6]。近年來(lái),阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的報(bào)道逐漸增多,但多數(shù)樣本量較小,因此有必要盡可能全面收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),采用Meta 分析方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照研究
1.1.2 研究對(duì)象 急性缺血性腦卒中患者,年齡、性別不限。缺血性卒中的定義符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],或符合WHO 卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],并經(jīng)CT和/或MRI 排除腦出血。
1.1.3 干預(yù)措施(1)阿加曲班和安慰劑(兩組其他治療一致);(2)阿加曲班加其他治療和單用其他治療。其他治療定義為除阿加曲班外的任何其他藥物或非藥物治療。阿加曲班治療方法為靜脈治療,療程7 d(前2 d 60 mg/d,后5 d 20 mg/d),治療開(kāi)始時(shí)間不限。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療總有效率:治療14 d 神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分變化、不良反應(yīng)。其中神經(jīng)功能缺損評(píng)分采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估;日常生活能力評(píng)定采用Barthel 評(píng)分評(píng)估。治療總有效率定義為:基本治愈:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%~100%,病殘程度0 級(jí);顯著進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%~90%,病殘程度1~3 級(jí);進(jìn)步:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%~45%;無(wú)變化:神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少17%;惡化:神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上??傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)動(dòng)物研究、綜述及病例報(bào)道;(2)未能提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究。
1.2 檢索策略 采用進(jìn)展性腦梗死、神經(jīng)功能惡化、進(jìn)展性卒中、阿加曲班、抗凝為中文檢詞,以progressive cerebral infarction、progressive stroke、neurological deterioration、argatroban、anticoagulants 為英文檢索詞,采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方法,計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、Embase、The Cochrane Library、Wan Fang Data 和CNKI。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014 年6月,并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)估 由2 位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料,遇分歧討論解決,必要時(shí)由第3 位研究者判定。按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(主要是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等)[9]。
1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI 表示效應(yīng)量大小,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI 表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索,初檢出54 篇文獻(xiàn),剔除重復(fù)文獻(xiàn),然后按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),閱讀文題及摘要并進(jìn)一步閱讀全文后,最后納入14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 定量分析[10~23]。
2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入14 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究,其中阿加曲班試驗(yàn)組655 例,對(duì)照組638 例。14 個(gè)研究均未采用安慰劑對(duì)照,隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法均未描述,質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示所有研究質(zhì)量等級(jí)為C 級(jí)。各研究基本特征(見(jiàn)表1)。
2.3 Meta 分析結(jié)果
2.3.1 治療有效率 共納入12 個(gè)研究[10~21],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.66,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型Meta 分析。結(jié)果顯示,阿加曲班組有效率(91.1%)高于對(duì)照組(72.3%),其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26,95%CI(1.18,1.34)](見(jiàn)圖1)。
2.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 5 個(gè)試驗(yàn)在治療前后判定了神經(jīng)功能缺損情況[10,13,21~23],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0006,I2=79%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析,結(jié)果顯示,治療14 d 時(shí)阿加曲班組NIHSS 評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.18,95% CI(-1.64,-0.72)](見(jiàn)圖2)。
2.3.3 日常生活活動(dòng)能力評(píng)分 5 個(gè)研究在治療前后判定了日常生活能力情況[12,14,16,17,21],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=92%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析,結(jié)果顯示,治療14 d 時(shí)阿加曲班組Barthel 評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.09,95%CI(0.35,1.83)](見(jiàn)圖3)。
2.3.4 不良反應(yīng) 納入研究中有13 個(gè)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[10~15,17~23],其中沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)的有5個(gè)[10,12~14,17,21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.78,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型Meta 分析。結(jié)果顯示阿加曲班治療組的出血事件(2.4%)和對(duì)照組相似(1.8%),其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28,95%CI(0.63,2.6)](見(jiàn)圖4)。所有研究,均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。有3 個(gè)研究報(bào)道了其它不良反應(yīng),主要包括皮疹、肝功能一過(guò)性異常等,發(fā)生率均較低,臨床癥狀輕微,經(jīng)處理后很快好轉(zhuǎn)。
2.3.5 發(fā)表偏倚 治療有效率結(jié)局的漏斗圖顯示結(jié)果對(duì)稱(chēng),提示發(fā)表偏倚的可能性小(見(jiàn)圖5)。
表1 納入研究的基本特征
圖1 阿加曲班組與對(duì)照組治療有效率比較的Meta 分析
圖2 14 d 時(shí)阿加曲班組與對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善情況的Meta 分析
圖3 14 d 時(shí)阿加曲班組與對(duì)照組日常生活活動(dòng)能力評(píng)分改善情況的Meta 分析
圖4 阿加曲班組與對(duì)照組出血事件發(fā)生率的Meta 分析
圖5 14 d 時(shí)兩組治療有效率的漏斗圖
進(jìn)展性卒中是影響腦梗死患者預(yù)后的一個(gè)特殊類(lèi)型,使腦梗死病死率增加4 倍以上,是死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[24]。目前對(duì)進(jìn)展性卒中機(jī)制尚不明確,研究認(rèn)為卒中進(jìn)展可能由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成,包括側(cè)支循環(huán)不良、血栓擴(kuò)展或再形成、卒中復(fù)發(fā)、腦水腫、血管再閉塞、出血轉(zhuǎn)化、癇性發(fā)作等[3]。對(duì)進(jìn)展性卒中的治療,尚無(wú)特異的治療方法,針對(duì)血栓擴(kuò)展或再形成的抗凝治療,可能是一種有效手段。肝素及低分子肝素是最常用的抗凝藥物。既往的研究提示,使用肝素抗凝治療可有效減少卒中后血栓事件發(fā)生,但此獲益被出血風(fēng)險(xiǎn)的增加所抵消[4]。近期的一項(xiàng)Meta研究提示,即使卒中后針對(duì)高栓塞風(fēng)險(xiǎn)人群使用低分子肝素治療,其獲益仍被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消[25]。因此減少出血風(fēng)險(xiǎn)是卒中抗凝治療的關(guān)鍵。
在血栓形成過(guò)程中,凝血酶的激活是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路,阻斷凝血酶,可防止血栓形成及擴(kuò)展。此外,凝血酶亦參與腦組織血管損傷、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在缺血的腦組織中,凝血酶被異常激活[26],因此可以推測(cè)抑制凝血酶可以通過(guò)阻止血栓的再形成、擴(kuò)展以及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、下調(diào)血管炎癥因子,起到阻止腦梗死的進(jìn)展及改善預(yù)后的效果[26,27]。阿加曲班作為一類(lèi)凝血酶抑制劑的新型抗凝藥、具有代謝快、易于控制,出血風(fēng)險(xiǎn)小的特點(diǎn)[6]。日本Hosomi 研究認(rèn)為,阿加曲班在心源性卒中治療上效果好于肝素,并有較好安全性[6];孔燕的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,阿加曲班治療缺血性卒中具有較好效果及安全性[28]。而阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的療效與安全性目前未明確。我們納入的14 個(gè)研究的Meta 分析顯示,阿加曲班可有效改善急性進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損,提高日常生活活動(dòng)能力。在安全性方面,阿加曲班治療組與對(duì)照組相比,出血事件未增加,且所有研究均未出現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能預(yù)后有影響的顱內(nèi)出血,提示阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死具有較好安全性。
本次研究的局限性:(1)所納入的隨機(jī)對(duì)照研究均質(zhì)量較低,影響結(jié)果可靠性;(2)本研究檢索雖不限文種,但檢索后納入文獻(xiàn)均為中文,可能因語(yǔ)言偏倚影響研究結(jié)果;(3)各研究病例的入組時(shí)間不一致,因研究報(bào)道卒中早期與晚期的神經(jīng)功能惡化機(jī)制有不同,故存在一定臨床異質(zhì)性;(4)納入的文獻(xiàn)均未描述治療后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)時(shí)間及檢查方法,特別是顱內(nèi)出血,所有研究在治療后均未行常規(guī)CT 復(fù)查,可能一部分無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血未被發(fā)現(xiàn);(5)納入的研究多數(shù)未報(bào)道阿加曲班對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局的影響,因此本次研究無(wú)法了解阿加曲班對(duì)進(jìn)展性腦梗死遠(yuǎn)期病死率及致殘率的影響。
綜上所述,目前的證據(jù)表明,阿加曲班可有效改善急性進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損,提高日常生活活動(dòng)能力,具有較低出血風(fēng)險(xiǎn),較好的安全性。但受納入研究質(zhì)量較低及病例數(shù)較少等限制,仍需更多詳細(xì)報(bào)道結(jié)果,高質(zhì)量的RCT 以增加證據(jù)的強(qiáng)度。
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