遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3 型一家系7 例

余葉菁，孫占用，賈艷麗，王建華

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)是本病的共同特征。本病分為多種亞型，其中SCA3 型常見于我國［1］，但其遺傳特征、臨床表現(xiàn)及確切的分子機(jī)制仍不完全明了。我們于2013 年6 月發(fā)現(xiàn)1 例經(jīng)基因檢測證實的SCA3 病例，現(xiàn)報道如下。

1 病例摘要

先證者(Ⅲ7)男，59 歲。因行走不穩(wěn)10 余年，間斷頭暈、惡心7 y，加重3 y 于2013 年6 月來我院就診?；颊哂?0余年前出現(xiàn)行走不穩(wěn)，似醉酒步態(tài)，無頭暈，癥狀逐漸加重，當(dāng)時查頭部CT(2003 年6 月)提示小腦萎縮，未予重視。7 y前開始出現(xiàn)間斷頭暈，伴惡心、嘔吐、飲水嗆咳，無吞咽困難、飲水嗆咳及聽力下降等，頭暈平臥位加重，坐位減輕，睜眼加重，閉眼減輕。不伴視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、聽力減退;不伴視力減退，肢體麻木等。癥狀持續(xù)1～2 d 自行緩解，每月發(fā)作3～4次，遂就診我院行頭部MRI(2007 年10 月7 日)檢查提示小腦萎縮;頸椎MRI(2007 年10 月7 日)提示腦干、小腦萎縮。隨后至廣州空軍醫(yī)院就診，考慮“多系統(tǒng)萎縮”可能性大，患者與家屬未予重視，回家休養(yǎng)。3 y 前完全不能行走，飲水嗆咳癥狀加重，出現(xiàn)言語不清。無視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、肢體麻木、大小便功能障礙等。近半年來頭暈癥狀加重，不能平臥，飲水嗆咳嚴(yán)重，進(jìn)食減少，體重下降，經(jīng)休息頭暈癥狀持續(xù)不能緩解。既往30 y 前開始反復(fù)出現(xiàn)氣胸，每次經(jīng)閉式胸腔引流治療后好轉(zhuǎn)，于7 y 前發(fā)現(xiàn)肺大泡，并行肺大泡切除術(shù)。個人史:足月順產(chǎn)，生后軀體及智能發(fā)育正常，吸煙30 y，約40支/日，已戒煙7 y，飲酒30 y，約白酒4 兩/日，已戒酒7 y，無冶游及性病史。查體:言語含糊，吟詩樣語言，軟腭上提對稱，懸雍垂居中，咽反射減弱。記憶力、計算力、定向力均未見異常，粗側(cè)視力未見異常，眼球各方向運(yùn)動自如，可引出水平眼震，右側(cè)凝視時明顯，四肢肌張力減低，四肢肌力均為Ⅳ級，雙側(cè)輪替試驗不靈活，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗不穩(wěn)，Romberg 征睜閉眼均陽性，感覺系統(tǒng)未見異常，雙下肢音叉振動覺減退，四肢腱反射對稱活躍，雙側(cè)Hoffmann 征陰性，雙側(cè)Babinski 征及Chaddock 征未引出，頸無抵抗，Kernig 征陰性。心肺腹檢查未見異常，頭部、四肢及軀干未見畸形。輔助檢查:頭部核磁共振提示小腦半球和蚓部腦溝增寬，腦干周圍腦池擴(kuò)大，大腦各腦葉皮質(zhì)無萎縮;6 y 后復(fù)查提示小腦萎縮較前稍有加重(見圖1)?；驒z測結(jié)果:遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3 型(SCA3)三核苷酸(CAG)n 重復(fù)大于50。

家系調(diào)查(見圖2):四代共7 例患者(男6 例女1 例)，分別為先證者的伯父(Ⅱ1)、姑姑(Ⅱ2)、父親(Ⅱ3)、大哥(Ⅲ1)、二哥(Ⅲ5)及侄子(Ⅳ3)。第Ⅱ代平均發(fā)病年齡55歲，第Ⅲ代平均發(fā)病年齡55 歲，第Ⅳ代發(fā)病年齡34 歲。除患者本人外，第2 代和第3 代發(fā)病者均已去世。全部病例的主要癥狀為走路不穩(wěn)、吞咽困難、言語含糊及頭暈等。

2 討論

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，主要包括SCA1～SCA21。成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)等是本病的共同特征，并表現(xiàn)為連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重的特征(遺傳早現(xiàn))。根據(jù)是否伴眼肌麻痹、錐體外系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性等SCA 可分為3型:常染色體顯性遺傳小腦共濟(jì)失調(diào)(autosomal dominant cerebellar ataxias，ADCA)Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，SCA1、SCA2、SCA3、SCA4、SCA8、SCA12、SCA13、SCA17、SCA19、SCA21 均屬于ADCA Ⅰ型。其中SCA3 常見于中國，又名Machado-Joseph病(Machado-Joseph disease，MJD)，具有眼震、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、錐體系及錐體外系征、以及肌肉萎縮等臨床表現(xiàn)［1］。臨床可以分成3 型:Ⅰ型發(fā)病年齡早且重復(fù)次數(shù)多;Ⅱ、Ⅲ型發(fā)病年齡晚，三核苷酸CAG 重復(fù)次數(shù)相對少。通常所指的為Ⅰ型即MJD1，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)最常見的亞型，在中國約占全部SCA 的48.23%［2］，致病基因位于14 號染色體長臂，已知染色體14q24.3-32.1 內(nèi)的MJD1 3’端的CAG三核苷酸拷貝數(shù)異常擴(kuò)增形成多聚谷氨酸(polyglutamine，PolyQ)鏈，導(dǎo)致蛋白代謝異常，引起細(xì)胞凋亡而致?。?］。CAG 拷貝數(shù)與患者發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即重復(fù)擴(kuò)增越多，發(fā)病年齡越早，病情進(jìn)展越迅速［4］。CAG 拷貝數(shù)的大小可對發(fā)病年齡的早晚作出45%～60%的解釋［5］，拷貝數(shù)與臨床癥狀同樣相關(guān)，拷貝數(shù)高于73 次者常出現(xiàn)錐體束征，而低于73次者多表現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。中間等位基因在傳代過程中有擴(kuò)增到病理范圍的趨勢，從而導(dǎo)致新發(fā)病例的出現(xiàn)。據(jù)報道，拷貝數(shù)在42～60 次也可致病［6，7］，提示中間等位基因的擴(kuò)增可能是一種完全外顯性的突變。

本家系為SCA3 臨床分型的Ⅱ型或Ⅲ型，平均發(fā)病年齡50 歲左右，男女比例為6∶1。家族患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、頭暈及錐體束征等，各代之間遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象不典型，男女均有發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳模式。本例患者基因檢查顯示三核苷酸(CAG)n重復(fù)大于50，根據(jù)相關(guān)報道［6，7］，可以診斷SCA3。遺憾的是我們僅收集了先證者本人的血樣進(jìn)行了基因檢測結(jié)果，家系中其他成員并未行基因檢測?？傊M管目前對SCA3 的診斷有了很大進(jìn)步，但確切分子機(jī)制仍未闡明，還有待于深入研究。

圖1 頭部MRI:A～D 小腦半球和蚓部腦溝增寬，腦干周圍腦池擴(kuò)大;E～H 6 y 后復(fù)查顯示小腦萎縮較前稍有加重

圖2 SCA3 患者家系圖

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