老年缺血性卒中后患者奧氮平直腸給藥的臨床療效觀察

傅小玲，石玉芝，高暢，楚勤英，李建華，舒剛明

譫妄是卒中常見的并發(fā)癥[1]，卒中后伴發(fā)譫妄患者住院周期、并發(fā)癥、重癥監(jiān)護(hù)室（Intensive Care Unit，ICU）入住比例和死亡率均明顯高于卒中后不伴發(fā)非譫妄患者[2-3]。因譫妄一般起病較急，且常常與卒中同時出現(xiàn)[4]，臨床工作中經(jīng)常出現(xiàn)患者發(fā)生譫妄時無鼻飼通道，服藥依從性差，致使藥物口服及靜脈治療比較困難。奧氮平作為一種非典型抗精神病藥物，其口服片及口崩片均被證實對譫妄治療有良好的治療效果及耐受性[5-6]。雖然國內(nèi)外目前尚無奧氮平直腸給藥的文獻(xiàn)報道，但奧氮平口崩片采用黏膜吸收的原理，臨床試驗證實具有和普通口服片相似的吸收速度和程度[7]。臨床實際工作中，對于老年患者，強(qiáng)行經(jīng)口喂藥可能導(dǎo)致牙齒脫落等并發(fā)癥，所以卒中后譫妄老年患者口崩片使用仍有一定的局限性，而直腸給藥同樣采用黏膜吸收的原理[8]，且操作方便，在給藥的同時避免了經(jīng)口喂藥產(chǎn)生不良后果的可能。在近年的臨床工作中，本課題組對于病房內(nèi)口服給藥困難的譫妄患者給予實驗性小劑量奧氮平直腸納肛治療，臨床觀察顯示給藥方便，且患者安全性好，見效較快，患者急性期精神癥狀能有效緩解。本研究旨在通過對缺血性卒中后譫妄患者進(jìn)行奧氮平口服及直腸給藥治療效果及副作用的比較，探討奧氮平直腸給藥的可行性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究的方法，連續(xù)納入解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干二科2013年3月1日～2014年2月18日住院期間缺血性卒中1周內(nèi)譫妄患者60例，分為口服給藥組（30例）及直腸給藥組（30例）。本研究獲倫理委員會批準(zhǔn)，入院時與所有患者家屬交代病情，對奧氮平給藥治療簽訂知情同意書。入組患者3個月后隨訪無死亡病例。我科同期共收治缺血性卒中患者572例，其中入院1周內(nèi)發(fā)生譫妄63例，其中3例合并嚴(yán)重肺部感染。譫妄發(fā)生率為10.4%。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡65歲以上；近1周內(nèi)發(fā)生的缺血性卒中患者，缺血性卒中診斷符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的“各類腦血管疾病診斷要點”[3]，并經(jīng)頭顱電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實為缺血性卒中。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染及電解質(zhì)紊亂患者；入院前明確診斷為重癥精神病患者（雙相情感障礙、器質(zhì)性精神障礙及精神分裂癥等）或入院時呈譫妄狀態(tài)的患者，入院前已服用抗精神類藥物患者；家屬拒絕使用抗精神病藥物患者。

1.3 研究方法 收集所有入組患者的性別、年齡、卒中部位、既往病史（卒中、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病史）、體重指數(shù)、吸煙及飲酒情況、臨床體征、輔助檢查及實驗室檢測等資料，以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。其中高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和脂代謝紊亂的診斷參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。吸煙史的標(biāo)準(zhǔn)為每日吸煙12支以上，持續(xù)5年以上[10]；飲酒史為每日飲酒精量100 g以上，持續(xù)5年以上[11]。

譫妄的診斷由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師及1名精神科主治醫(yī)師結(jié)合譫妄評定量表（Confusion Assessment Method，CAM）[12]得分情況共同完成，CAM得分在22分以上診斷為譫妄[13]。在基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥治療的同時加用奧氮平治療。試驗組及對照組均給予奧氮平（商品名：再普樂，美國禮來公司生產(chǎn)，每片5 mg，進(jìn)口藥品注冊證號H20020002）2.5 mg QN，每24小時評估患者譫妄嚴(yán)重程度，醫(yī)生根據(jù)病情控制情況酌情增加劑量，最大劑量10 mg，如10 mg仍不能有效控制癥狀，給予加強(qiáng)看護(hù)，不聯(lián)合應(yīng)用其他抗精神病藥物，試驗組為直腸給藥，對照組常規(guī)口服或鼻飼，用藥7 d后再次對患者進(jìn)行CAM測評。

1.4 測評工具

1.4.1 譫妄評定量表 識別老年譫妄的敏感性為89.16%，特異性為93.18%。量表共包括11項內(nèi)容，即急性起病、注意障礙、思維凌亂、意識水平改變、時間地點的定向障礙、記憶減退、知覺障礙、精神運動性興奮、精神運動性遲緩、波動性、睡眠-覺醒周期的改變。每1項評定值為1～4分。1分：不存在；2分：輕度存在；3分：中度存在；4分：重度存在?？偡种禐?1～44分，22分及以上診斷為譫妄，44分表示譫妄程度最重。

1.4.2 美國國立衛(wèi)生院卒中量表 通過NIHSS評價卒中后的神經(jīng)功能缺損。

1.4.3 改良Rankin量表[16]通過改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評價卒中后功能的殘疾程度，衡量患者卒中后的功能恢復(fù)情況。本研究中以0～2分設(shè)為預(yù)后較好，3～5分為預(yù)后不良[16]。

1.5 研究內(nèi)容 奧氮平的起始劑量為每晚2.5 mg，每24小時醫(yī)生重新評估患者譫妄程度，如CAM分?jǐn)?shù)無變化或減低，則維持原有劑量，如CAM評分增加1分及以上，則給予加量，每次加量為1.25 mg，最大劑量10 mg。記錄用藥劑量、副作用發(fā)生情況（嗜睡，肝腎功能損害、皮疹及嚴(yán)重/錐體外系反應(yīng)）等，考慮到急性譫妄完全控制一般需要3～7 d時間，且本研究年齡較大，用藥劑量個體化且劑量偏小，選取在用藥1周后對所有入組患者再次進(jìn)行CAM及NIHSS測評。3個月后對患者進(jìn)行mRS評分隨訪，以評估住院期間譫妄對卒中患者生活質(zhì)量的影響。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；兩組間計數(shù)資料比較用χ2檢驗，非正態(tài)分布計量資料比較用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 缺血性卒中后譫妄患者口服給藥組年齡為65～87歲，平均年齡（73.6±8.3）歲，直腸給藥組年齡為65～91歲，平均年齡（74.2±7.7）歲，其中口服給藥組7例有卒中家族史，直腸給藥組13例有卒中家族史?？诜o藥組中13例（43.3%）既往有卒中史，直腸給藥組中7例有既往卒中史（23.3%）。兩組入院時年齡、性別、既往史、家族史、吸煙飲酒史比較差異無顯著性。入院后對兩組患者量表測評發(fā)現(xiàn)，NIHSS評分中位數(shù)在口服給藥組和直腸給藥組分別為8.5和10，差異比較無顯著性，CAM評分分別為（25.8±3.1）和（26.1±5.3），差異無顯著性。兩組之間基線數(shù)據(jù)資料見表1。

對兩組缺血性卒中患者急性卒中部位進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)口服給藥組在腦葉、基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干發(fā)生例數(shù)分別為9例、14例、2例和5例，直腸給藥組在腦葉、基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干發(fā)生例數(shù)分別為12例、10例、2例和6例，統(tǒng)計分析顯示兩組患者缺血性卒中部位差異無顯著性（表2）。

表1 卒中后譫妄患者一般情況表

2.2 療效觀察 對所有入組患者的客觀指標(biāo)記錄顯示，60例患者無1例出現(xiàn)嗜睡、過敏性皮疹、肝腎功能損害及錐體外系反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，所有60例患者用藥1周后肝腎功能均無明顯變化。口服給藥組用藥劑量為2.5～10 mg，平均用藥劑量為（5.33±2.12）mg，直腸給藥組劑量為1.25～10 mg，平均劑量為（4.25±2.06）mg。直腸給藥患者平均劑量明顯低于口服給藥組（差異有顯著性）。兩組患者1周后CAM評分顯示，直腸給藥組譫妄評分明顯低于口服給藥組（表3）。且用藥1周后直腸給藥組NIHSS評分明顯低于口服給藥組。

2.3 3個月后隨訪結(jié)果 3個月后對所有60例患者進(jìn)行電話mRS隨訪，無失訪病例，無死亡病例。直腸給藥組mRS分為（3.2±0.35），口服給藥組為（3.1±0.37），兩組之間比較無顯著性差異（T=1.40，P=0.17）。兩組之間mRS得分比較差異無顯著性（表4）。

3 討論

周立峰等[17]對645例住院急性卒中患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)譫妄發(fā)生率約為8.37%；Hüfner等[18]調(diào)查了527例急性卒中患者，結(jié)果提示急性卒中后第1周有353例患者發(fā)生譫妄，譫妄發(fā)生率為11.3%。國外Gvrind等[6]綜述了2010年10月之前全球卒中后譫妄的相關(guān)研究，結(jié)果顯示卒中后譫妄發(fā)生率為2.3%～66%。卒中后譫妄發(fā)生率差異較大，考慮可能與入組患者的卒中嚴(yán)重程度、年齡、入排標(biāo)準(zhǔn)[19]、卒中類型等[18，20-21]直接影響譫妄的發(fā)生率[22]，因此本研究為保證研究對象的一致性，均只收錄缺血性卒中患者，且保證兩組在卒中嚴(yán)重程度、年齡及基礎(chǔ)疾病方面的基線一致性。既往研究提示相對于出血性卒中患者，缺血性卒中患者意識障礙（如譫妄）發(fā)生率低，且程度較輕[23]，同時嚴(yán)重感染及電解質(zhì)紊亂增加譫妄發(fā)生率，因此本研究中譫妄發(fā)生率較低可能與入組患者排除了出血性卒中及嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂等因素相關(guān)。本次調(diào)查中老年卒中患者入院1周內(nèi)譫妄發(fā)生率為10.4%，低于大多數(shù)相關(guān)研究，可能也與研究只包括缺血性卒中患者且同時排除了重癥感染的患者有關(guān)。

表2 兩組缺血性卒中部位情況表

表3 卒中后譫妄治療情況及用藥7 d后評定表

表4 3個月后兩組患者mRS評分隨訪情況表

大量臨床研究證實了奧氮平口服制劑[24]、口崩片[7，25]及靜脈給藥[26]的安全性及有效性，但目前尚未有直腸給藥相關(guān)研究。急性譫妄患者常常牙關(guān)緊閉，不能配合口服及靜脈給藥，且多種急性精神癥狀時患者常常合并神經(jīng)性嘔吐及功能性腸麻痹，上消化道給藥途徑基本不能實現(xiàn)，有時甚至需要胃液引流，所以直腸給藥是否能成為安全有效的替代方式成為了臨床醫(yī)生經(jīng)常需要考慮的問題。對于譫妄患者來說，尤其是夜間發(fā)作患者，臨床工作中發(fā)現(xiàn)口服及靜脈給藥的局限性及患者依從性差，且在很多綜合醫(yī)院中缺少非經(jīng)典抗精神病藥物的針劑，而氟哌啶醇等經(jīng)典抗精神病藥物又因副作用大限制了臨床使用。奧氮平口崩片采用黏膜吸收的原理，臨床試驗證實具有和普通口服片相似的吸收速度和程度[7]。直腸給藥同樣采用黏膜吸收的原理[27]，在給藥的同時避免了經(jīng)口喂藥產(chǎn)生不良后果的可能。本實驗結(jié)果提示，對于譫妄患者，相對于口服給藥，直腸給藥是一種更為方便有效的給藥方式。

對于卒中后譫妄的危險因素，以及譫妄對卒中預(yù)后影響的研究結(jié)果不一致，Turco[28]對2007年11月～2010年10月入住康復(fù)醫(yī)院的176例老年卒中患者（年齡≥65歲）進(jìn)行了單中心隊列回顧性調(diào)查，收集患者的年齡、性別、獨居情況、卒中部位類型，入住康復(fù)中心的時間及患者的譫妄得分、功能評分情況、住院天數(shù)、情緒評分、負(fù)性臨床事件情況，出院時是否仍有譫妄，出院后回家及出院后回護(hù)理單元的例數(shù)，住院期間死亡例數(shù)等以評估老年卒中患者譫妄的發(fā)生率及短期預(yù)后情況。結(jié)果顯示176例卒中患者中58例患者發(fā)生譫妄，該研究根據(jù)是否發(fā)生譫妄分為卒中后譫妄組和非譫妄組，兩組患者在年齡、社會身份、卒中前日常生活能力（activity of daily living，ADL）得分，卒中類型及卒中后至康復(fù)中心時方面差異無顯著性，并發(fā)現(xiàn)譫妄是老年卒中患者住院率及住院期間死亡的獨立預(yù)測因素，但結(jié)果顯示譫妄對出院時的功能評分、老年卒中后譫妄對卒中的遠(yuǎn)期預(yù)后有不良影響。而Sheng等[29]對156例65歲以上老年急性卒中（包括腦梗死及顱內(nèi)出血）患者進(jìn)行了1個月、6個月及12個月的隊列研究，以評估老年卒中后患者譫妄發(fā)生率及預(yù)后；觀察指標(biāo)包括住院天數(shù)、出院率、短期及長期死亡率、功能獨立性評定量表（Functional Independence Measure，F(xiàn)IM）功能評分及認(rèn)知功能情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)156例老年卒中患者發(fā)病3 d內(nèi)有39例發(fā)生急性譫妄，譫妄發(fā)生率為25%，且譫妄直接與卒中患者的遠(yuǎn)期死亡率、認(rèn)知功能下降及遠(yuǎn)期的不良預(yù)后相關(guān)，且早期對老年卒中譫妄患者進(jìn)行及時干預(yù)能顯著改善患者的預(yù)后。McManus等[19]在2007年對全球卒中后譫妄的相關(guān)研究做一綜述，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)卒中后譫妄的治療及預(yù)防的相關(guān)研究。本研究中兩組患者譫妄均進(jìn)行了及時的藥物干預(yù)，兩組患者均無在住院期間及3個月內(nèi)死亡，但因未將譫妄組與缺血性卒中未發(fā)生譫妄組進(jìn)行比較，故不能武斷推斷譫妄的有效干預(yù)能減少缺血性卒中患者的死亡風(fēng)險。本研究中兩組患者3個月后的mRS得分差異無顯著性，初步提示直腸給藥方式不會對患者預(yù)后造成不良影響。

對老年卒中后譫妄患者，尤其是口服給藥困難者，直腸給藥是一種安全有效的替代方式，同時用藥劑量應(yīng)小于口服給藥劑量。因樣本量較小，且對卒中后譫妄的相關(guān)危險因素未進(jìn)行兩組的良好匹配，且實驗未采用盲法，擬在今后的研究中進(jìn)一步完善實驗設(shè)計，增加樣本量，進(jìn)一步驗證直腸給藥的可行性及優(yōu)越性。

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【點睛】

初步探討了奧氮平直腸給藥的安全性及有效性，為急性缺血性卒中后譫妄患者的急性期癥狀控制提供了一種有效的干預(yù)方式和給藥途徑。