Minocycline對血管性抑郁小鼠抑郁行為及神經(jīng)遞質(zhì)的作用

李海龍，劉敏，張海，鄭惠文，周凱歌，王云霞，畢曉瑩

血管性抑郁（vascular depression）是老年遲發(fā)性抑郁的一個主要類型，與腦血管疾病及其危險因素密切相關(guān)，常伴有以執(zhí)行功能障礙為主的認(rèn)知功能障礙，屬難治性抑郁，且易發(fā)展為血管性癡呆（vascular dementia，VaD）。但血管性抑郁的發(fā)病機(jī)制至今不明。炎癥假說認(rèn)為，促炎性細(xì)胞因子可通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝通路導(dǎo)致5-羥色胺的減少以及色氨酸毒性代謝產(chǎn)物的增加，進(jìn)而促使海馬神經(jīng)元壞死和凋亡，導(dǎo)致了抑郁癥狀和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[1]。本課題組前期的研究也發(fā)現(xiàn)在反復(fù)缺血再灌注法制備的血管性抑郁動物模型中，中樞炎癥細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞活化增生，炎癥相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）p65/p50表達(dá)增加[2]，提示炎癥與血管性抑郁可能存在一定的關(guān)系。

但是常規(guī)抗抑郁藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）通過增加突觸間隙5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）改善抑郁，但對血管性抑郁療效欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，過高的炎性細(xì)胞因子可影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT）的合成和再攝取，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁[3]，提示血管性抑郁中炎癥反應(yīng)所伴的炎性細(xì)胞因子表達(dá)增高可能也參與影響了相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致常規(guī)抗抑郁藥物療效不佳，且容易出現(xiàn)認(rèn)知損害。

因此，本研究擬在前期研究的基礎(chǔ)上，通過外源性抗炎藥物minocycline抑制多種促炎性細(xì)胞因子表達(dá)，觀察血管性抑郁小鼠行為及神經(jīng)遞質(zhì)代謝的變化，初步探討炎癥抑制在血管性抑郁治療中的作用，為臨床對血管性抑郁患者的治療提供實驗依據(jù)。

1 材料方法

1.1 實驗動物分組及模型構(gòu)建 CD1雄性小鼠30只，周齡10周，體重25～30 g（訂購于第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心，SPF級），隨機(jī)分為實驗組、對照組和假手術(shù)組，每組10只，造模前常規(guī)條件下飼養(yǎng)1周。

應(yīng)用前期實驗中采用的反復(fù)缺血再灌注法進(jìn)行制備血管性抑郁小鼠模型[2-5]。步驟如下：小鼠經(jīng)腹腔注射0.3%戊巴比妥麻醉成功后，取仰臥位，門齒及四肢固定，剪開頸前皮膚及筋膜，在氣管兩側(cè)分別分離出左右頸動脈，使用小號動脈夾阻斷雙側(cè)頸動脈供血5 min后，松開動脈夾恢復(fù)供血10 min，再次阻斷供血5 min后移除動脈夾，術(shù)中密切觀察小鼠呼吸、心跳，術(shù)畢縫合皮膚，立即腹腔注射minocycline（30 mg/kg），對照組給予腹腔注射等劑量生理鹽水，恒溫板上復(fù)蘇，清醒后放回籠中常規(guī)飼養(yǎng)。假手術(shù)組除不阻斷頸動脈供血外，其余手術(shù)操作與實驗組相同。小鼠手術(shù)當(dāng)日定為術(shù)后第1天，術(shù)后第1～7天依照不同分組連續(xù)注射minocycline及生理鹽水每日一次，給藥完成后于術(shù)后第8天開始行為學(xué)檢測。前期工作已發(fā)表模型組與假手術(shù)組行為學(xué)檢測的結(jié)果，在懸尾實驗、暗箱實驗等抑郁行為檢測中發(fā)現(xiàn)，模型組動物較假手術(shù)組出現(xiàn)明顯的抑郁行為，確定動物模型成功[4-5]。

1.2 行為學(xué)檢測 抑郁行為學(xué)檢測包括懸尾實驗（tail suspension test，TST）、探洞曠場試驗（open-field test）、認(rèn)知功能檢測為Morris水迷宮檢測。造模術(shù)后第8天開始行為學(xué)測試。

TST檢測動物的抑郁行為，基于Steru等[6]之前建立的方法稍加改進(jìn)，采用美國MED association公司Med小鼠懸尾系統(tǒng)，安排在術(shù)后第8天18∶00～22∶00進(jìn)行，距尾尖約1 cm處用膠布固定于懸尾系統(tǒng)測試箱的尾鉤上，小鼠頭部距地面約7.5 cm，關(guān)閉測試箱開始計時，共觀察6 min，適應(yīng)2 min，設(shè)定軟件記錄后4 min的小鼠不動時間。與假手術(shù)組的小鼠不動時間相比較，當(dāng)實驗組或?qū)φ战M小鼠不動時間顯著延長，可判定為小鼠出現(xiàn)抑郁行為。

探洞曠場試驗檢測動物的抑郁行為，根據(jù)文獻(xiàn)中介紹的通用的小鼠分析方法[7]。采用上海吉量軟件科技公司的DigBehv動物行為視頻跟蹤分析系統(tǒng)于術(shù)后第9天進(jìn)行，將小鼠依次放入曠場測試箱（25 cm×25 cm×38 cm）中，測試箱底部有16個圓形小洞，放入小鼠后2 min開始記錄，測試時間15 min，記錄探洞次數(shù)、活動時間與總路程。當(dāng)實驗組或?qū)φ战M小鼠較假手術(shù)組小鼠探洞次數(shù)減少、活動時間縮短或總路程減少且差異有顯著性時，可判定為該組小鼠出現(xiàn)抑郁行為。

Morris水迷宮檢測動物的認(rèn)知行為，按照文獻(xiàn)中[8]對小鼠空間認(rèn)知檢測的方法進(jìn)行定位航行實驗。實驗采用上海吉量軟件科技公司的DigBehv動物行為視頻跟蹤分析系統(tǒng)水迷宮裝置，水池直徑120 cm，高50 cm，維持水溫21～22℃，第三象限放置平臺，平臺置于水面下1 cm，術(shù)后第10天開始測試（第9天進(jìn)行訓(xùn)練，每只小鼠訓(xùn)練4次，每次120 s），隨機(jī)選擇4個象限作為入水點，將動物面向池壁放入水中，同時開始記錄小鼠入池至尋找并爬上平臺所需時間，即潛伏期（latency），使其在平臺上停留20 s后取走，如小鼠在120 s內(nèi)未找到平臺則將其引導(dǎo)上臺并停留20 s，記錄潛伏期為120 s，計算每只小鼠的平均潛伏期。

1.3 海馬組織腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6含量測定 小鼠術(shù)后第11天處死，磷酸鈉鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）灌注，剝離腦組織，冰上操作分離海馬，稱重后加入150 μl生理鹽水勻漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測盒（上海酶聯(lián)生物科技公司提供），根據(jù)操作說明進(jìn)行測定腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）含量，檢測范圍最低值分別為1.4 pg/mg、9.1 pg/mg及0.2 pg/mg。

1.4 5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺含量測定方法與標(biāo)準(zhǔn)曲線 采用美國安捷倫公司高效液相色譜儀Agilent 1100 Series HPLC，包括在線脫氣機(jī)、四元泵、高性能自動進(jìn)樣器、柱溫箱、熒光檢測器，色譜柱采用Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱（4.6×150 mm 5 μm）；流動相：0.1 mol NaAc+0.01 mol乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）（醋酸調(diào)節(jié)pH=5.1）：甲醇（V/V）=93∶7；柱溫：30℃；流速：1.0 ml/min；進(jìn)樣量：20 μl；熒光增益值：10；激發(fā)波長：290 nm；發(fā)射波長：330 nm。精密稱取3種神經(jīng)遞質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品至10 ml量瓶中，用2%的HClO4生理鹽水溶解制得標(biāo)準(zhǔn)溶液。對3種標(biāo)準(zhǔn)溶液依次稀釋，制得濃度為2.0 μg/ml、1.0 μg/ml、0.4 μg/ml、0.2 μg/ml、0.1 μg/ml和0.04 μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，取標(biāo)準(zhǔn)系列溶液20 μl進(jìn)樣分析，以各成分的濃度（C，μ g/ml）對3種待測物峰面積（Y），用最小二乘法進(jìn)行線性回歸分析，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程及相關(guān)系數(shù)（表1）。

表1 去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺標(biāo)準(zhǔn)曲線

1.5 海馬組織中5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的含量測定 精密稱取小鼠海馬組織于1.5 ml的EP管中，加入150 μl生理鹽水勻漿，加入100 μl的4%HClO4溶液，于14 000 rpm下低溫離心 20 min，取上清液進(jìn)樣分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（s）表示，各組間比較采用單因素方差分析，兩組之間的比較采用SNK檢驗，P＜0.05被認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 minocycline對血管性抑郁小鼠抑郁行為及認(rèn)知能力的影響 懸尾實驗中，實驗組、對照組及假手術(shù)組的小鼠懸尾不動時間差異具有顯著性（F=6.59，P=0.005）（表2），SNK檢驗顯示，與對照組相比，實驗組和假手術(shù)組懸尾不動時間縮短，差異有顯著性，實驗組小鼠懸尾不動時間長于假手術(shù)組，但兩組差異無顯著性；探洞曠場實驗中，實驗組、對照組及假手術(shù)組的小鼠探洞次數(shù)、活動時間、活動路程差異具有顯著性（F=6.17，P=0.008；F=11.55，P＜0.001；F=13.47，P＜0.001）（表2），SNK檢驗顯示，與對照組相比，實驗組和假手術(shù)組探洞次數(shù)、活動時間、活動路程均增多，且差異有顯著性，實驗組較假手術(shù)組的探洞次數(shù)增多、活動時間減少，但兩組間差異無顯著性，實驗組較假手術(shù)組小鼠活動路程減少，且差異有顯著性。Morris水迷宮實驗中，3組小鼠的潛伏期差異有顯著性（F=16.09，P＜0.001），SNK檢驗顯示，與假手術(shù)組相比，實驗組和對照組潛伏期延長，但兩組間相比潛伏期差異無顯著性。結(jié)果表明，經(jīng)給予minocycline抗炎處理后，血管性抑郁小鼠的抑郁行為可得到改善，但其認(rèn)知能力卻無明顯改善（表2）。

2.2 minocycline對小鼠海馬組織腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6含量的影響 ELISA檢測結(jié)果顯示，實驗組、對照組及假手術(shù)組小鼠海馬組織勻漿中TNF-α、IL-1β、IL-6含量差異均有顯著性（F=13.42，P＜0.001；F=18.69，P＜0.001；F=5.49，P=0.010）（圖1），SNK檢驗顯示，與對照組相比，實驗組和假手術(shù)組3種促炎性細(xì)胞因子均降低，差異有顯著性，實驗組小鼠海馬炎癥因子含量稍高于假手術(shù)組，但兩組差異無顯著性。結(jié)果顯示，minocycline對血管性抑郁小鼠海馬組織中3種促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)均有抑制作用。

2.3 minocycline對小鼠海馬組織5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺含量的影響 通過對前處理方法的優(yōu)化，最終選擇2%的HClO4生理鹽水溶解，以保證3種神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性，在此色譜條件下，3種神經(jīng)遞質(zhì)的色譜峰完全分離，保留時間分別為1.35 min，2.65 min，4.56 min，典型的色譜圖如圖2所示。其標(biāo)準(zhǔn)曲線方程如表1所示，從結(jié)果看出3種化合物在此濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r＞0.9990。海馬組織勻漿中3種神經(jīng)遞質(zhì)含量測定結(jié)果顯示，3組樣本中5-HT、DA的含量差異具有顯著性（F=4.17，P=0.026；F=5.18，P=0.012），NE的含量差異無顯著性（F=2.13，P=0.139）（圖3）。SNK檢驗顯示，與實驗組相比，對照組和假手術(shù)組5-HT含量差異無顯著性，但假手術(shù)組5-HT含量高于對照組；與對照組相比，實驗組與假手術(shù)組DA含量增高，差異具有顯著性，但兩組間DA的含量差異無顯著性。結(jié)果表明，minocycline對血管性抑郁模型小鼠海馬中5-HT和NE無明顯影響，但DA含量增加（圖3）。

表2 minocycline對血管性抑郁小鼠抑郁行為及認(rèn)知能力的影響

圖1 ELISA檢測2組小鼠海馬組織勻漿中TNF-α、IL-1β、IL-6濃度注：A：3組海馬勻漿中TNF-α含量對比，實驗組與假手術(shù)組低于對照組（**P＜0.01）；B：3組海馬勻漿中IL-1β含量對比，實驗組與假手術(shù)組均低于對照組（**P＜0.01）；C：3組海馬勻漿中IL-6濃度對比，實驗組與假手術(shù)組低于對照組（*P＜0.05；**P＜0.01）；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測定；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；IL-6：白細(xì)胞介素-6

圖2 高效液相色譜法檢測海馬勻漿中5-HT、NE、DA色譜圖注：A：5-HT、NE、DA標(biāo)準(zhǔn)對照品色譜圖，峰1為NE，峰2為DA，峰3為5-HT；B：海馬勻漿中3種遞質(zhì)色譜圖；5-HT：5-羥色胺；NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺

圖3 高效液相色譜檢測2組小鼠海馬組織勻漿中5-HT、NE、DA含量對比注：與對照組相比，*P＜0.05；**P＜0.01；5-HT：5-羥色胺；NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺

3 討論

1997年Alexopoulos首次提出“血管性抑郁”的概念，但腦血管疾病導(dǎo)致抑郁發(fā)生的機(jī)制不明。Alexopoulos分析了一系列臨床研究后于2011年提出了血管性抑郁發(fā)病機(jī)制的“炎癥反應(yīng)假說”[9]，認(rèn)為年齡及腦血管病相關(guān)的炎癥過程介導(dǎo)了抑郁癥狀的發(fā)生。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的SSRI類抗抑郁藥物可降低血清中TNF、IL-1β、IL-6水平[10]，TNF-α拮抗劑依那西普和非甾體消炎藥塞來昔布對重癥抑郁患者的癥狀改善具有一定的治療效果，但機(jī)制仍不明確[11-12]。盡管抗炎治療抑郁的研究取得一定進(jìn)展，但針對血管性抑郁的抗炎干預(yù)研究仍然較少。

第二代半合成四環(huán)素類藥物minocycline可快速通過血腦屏障，抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，其抗炎作用主要通過直接和間接地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖，進(jìn)而減少TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子的釋放表達(dá)[13]。而前述的炎癥反應(yīng)抑制劑依那西普、塞來昔布僅針對部分炎性細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行抑制，非特異性抗炎作用不如minocycline全面有效。本研究首先觀察了給藥后海馬組織勻漿中的TNF-α、IL-1β、IL-6含量，結(jié)果顯示給藥組3種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)明顯減少，表明minocycline可以顯著抑制血管性抑郁小鼠海馬中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

本研究采用前期研究中使用過的血管性抑郁小鼠模型，模擬缺血低灌注損傷所致的血管性抑郁，在前期工作中，本課題組在抑郁行為檢測中觀察到該模型小鼠較假手術(shù)小鼠具有明顯的抑郁行為且不伴有神經(jīng)運動功能缺損，同時在腦組織中觀察到以少突膠質(zhì)細(xì)胞減少為特征的腦白質(zhì)損傷（white matter lesions，WMLs）[4-5]。而Sneed等[14]研究證實皮層下深部白質(zhì)損傷是血管性抑郁特征性的神經(jīng)病理學(xué)改變，同時也是血管性抑郁作為老年遲發(fā)性抑郁一種亞型的依據(jù)。因此，該模型能夠有效地模擬血管性抑郁的病理生理狀態(tài)，是研究血管性抑郁的可靠模型。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)連續(xù)給予minocycline抑制炎癥反應(yīng)后，實驗組小鼠抑郁行為較對照組明顯改善，進(jìn)一步驗證了TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子在血管性抑郁發(fā)生中的重要作用。

炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致抑郁發(fā)生的機(jī)制很多，其中神經(jīng)遞質(zhì)消耗被認(rèn)為是主要途徑之一[15]。研究認(rèn)為，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ激活2，3-吲哚胺雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），降低了左旋色氨酸水平，從而導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT生成減少，是炎癥導(dǎo)致抑郁的重要分子通路[16]。炎性細(xì)胞因子還可以通過影響5-HT轉(zhuǎn)運體的活性來調(diào)節(jié)突觸5-HT的利用度。研究證實，IL-1β、TNF-α均可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）依賴的信號通路快速激活5-HT轉(zhuǎn)運體，導(dǎo)致突觸間隙5-HT減少，這也是炎癥誘發(fā)動物抑郁樣行為的機(jī)制之一[17]。此外，炎性細(xì)胞因子激活的MAPK信號通路還可以提高多巴胺轉(zhuǎn)運體的活性，從而使多巴胺再攝取增加致使突觸間隙中多巴胺濃度降低[18]。

血管性抑郁與應(yīng)激相關(guān)的抑郁有不同之處，患者易同時伴有以執(zhí)行功能障礙為主的認(rèn)知能力損害，且對SSRI類抗抑郁藥的療效較差[19]。本研究中，抗炎治療盡管抑郁行為有所改善，但并不能顯著提高海馬勻漿5-HT和NE的含量，且DA含量明顯升高，可能由于血管性抑郁的抑郁行為并非單純基于5-HT或NE的減少，這也可能是臨床上SSRI類藥物療效欠佳的原因之一，因此，臨床針對血管性抑郁的患者，早期應(yīng)用具有調(diào)節(jié)多巴胺受體功能的藥物（如非典型性抗精神病藥物），可能具有預(yù)防認(rèn)知障礙的作用。這與本課題前期工作通過非典型性抗精神病藥物預(yù)防血管性癡呆動物認(rèn)知障礙及白質(zhì)髓鞘損傷的研究結(jié)果相吻合[5]。在血管性抑郁發(fā)生過程中，炎癥對DA代謝的具體調(diào)節(jié)通路及機(jī)制有待在分子生物學(xué)實驗水平進(jìn)一步完善和驗證。

本研究的不足在于，由于用藥時間較短，抗炎治療對動物的認(rèn)知恢復(fù)未觀察到明顯的效果，仍然不能說明抗炎治療對認(rèn)知改善無效。目前針對認(rèn)知障礙前期——即可逆期的研究成為熱點，本研究將進(jìn)一步進(jìn)行長程給藥與預(yù)防性給藥對認(rèn)知功能的影響，為臨床防治血管性認(rèn)知障礙提供依據(jù)。

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【點睛】

本研究通過minocyclin抑制血管性抑郁小鼠腦內(nèi)非特異性炎癥反應(yīng)顯著改善其抑郁行為，為臨床上探索此類抑郁的治療提供了實驗依據(jù)。