兒童噬血細(xì)胞綜合征的研究進(jìn)展

王新寶(綜述)，崔 紅(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京 100059)

噬血細(xì)胞綜合征又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，臨床表現(xiàn)為高熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少，肝功能異常和凝血功能障礙，病理學(xué)表現(xiàn)為組織細(xì)胞增生伴隨其吞噬各種造血細(xì)胞為特征的綜合征。噬血細(xì)胞綜合征按病因可分為遺傳性和繼發(fā)性兩大類，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括感染相關(guān)性、自身免疫相關(guān)性和惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病急驟，容易誤診，病死率高，如能早期及時(shí)診斷治療有利于改善預(yù)后。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，該文就噬血細(xì)胞綜合征研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 噬血細(xì)胞綜合征分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)

噬血細(xì)胞綜合征按病因可分為遺傳性和繼發(fā)性兩大類[1]，遺傳性與基因缺陷和免疫缺陷有關(guān)，繼發(fā)性與后天感染或腫瘤等有關(guān)，遺傳性噬血細(xì)胞綜合征包括家族型噬血細(xì)胞綜合征和免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征和惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。

根據(jù)噬血細(xì)胞綜合征-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，分子生物學(xué)符合噬血細(xì)胞綜合征或者以下指標(biāo)8條中符合5條即可診斷為噬血細(xì)胞綜合征：①發(fā)熱>38.5 ℃，持續(xù)7 d以上；②脾大(肋下≥3 cm)；③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109L-1，中性粒細(xì)胞<1×109L-1，且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后>3 mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原≤1.5 g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞；⑥自然殺傷細(xì)胞活性降低；⑦血清鐵蛋白(>500 mg/L)和乳酸脫氫酶增高；⑧可溶性白細(xì)胞介素2受體(sCD25)增高(≥2500 U/mL)。

2 原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征是由遺傳免疫調(diào)節(jié)缺陷引起的全身免疫過度激活，導(dǎo)致大量炎性因子累積，潛在致命的遺傳性疾病，主要包括家族性噬血細(xì)胞綜合征和具有噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)基因缺陷的免疫缺陷綜合征。

2.1家族性噬血細(xì)胞綜合征 家族性噬血細(xì)胞綜合征目前已確定familial hemophagocytic lymphohistiocytosis(FHL)1-5，F(xiàn)HL-1的染色體相關(guān)位點(diǎn)為9q21.3～22，但其相關(guān)基因和蛋白表達(dá)尚未確定[2]；FHL-2發(fā)病原因?yàn)镻RF1(穿孔素基因)基因異常，定位于染色體10q21～22[3]，穿孔素蛋白表達(dá)異常，穿孔素是由自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分泌的可溶性成孔溶細(xì)胞蛋白，在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞被激活后釋放出來(lái)，穿孔素單體可迅速插入靶細(xì)胞的胞質(zhì)膜，多個(gè)單體聚合形成打孔聚合物，在靶細(xì)胞膜上形成不同孔徑的跨膜通道，使細(xì)胞外水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一些電解質(zhì)和大分子物質(zhì)流出細(xì)胞外，最終引起靶細(xì)胞滲透性死亡。FHL-3的突變基因?yàn)閁NC13D[4]，定位于染色體17q25，其基因產(chǎn)物Munc1-4蛋白，在細(xì)胞毒性顆粒的出泡中發(fā)揮重要作用，UNC13D基因突變損傷了溶細(xì)胞性酶的釋放。FHL-4相關(guān)突變基因?yàn)镾TX11，定位于6q24，編碼產(chǎn)物為突觸融合蛋白，該蛋白廣泛地表達(dá)于外周單個(gè)核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。FHL-5相關(guān)突變基因?yàn)閟yntaxin-binding-protein 2(STXBP2)，其位點(diǎn)為19p13，編碼產(chǎn)物為突觸融合蛋白、結(jié)合蛋白2，在溶解性顆粒胞吐過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4-5]。

2.2免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 除基因突變可以導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征外，原發(fā)性免疫缺陷也易發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征，包括chediak-higashi syndrome-1 (CHS-1)、griscelli syndrome 2(GS2)、hermansky-pudlak syndrome (HPSⅡ)、X連鎖淋巴組織增生綜合征1和2免疫缺陷綜合征，其對(duì)應(yīng)相關(guān)的突變基因?yàn)長(zhǎng)YST、RAB27A、AP3BI、SH2D1A和X性聯(lián)凋亡抑制蛋白，前三者基因突變主要影響溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，后兩者分別與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、淋巴細(xì)胞活化及抑制細(xì)胞凋產(chǎn)相關(guān)[6-7]。

3 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征和惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，臨床表現(xiàn)相似但其病因不同。

3.1感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 各種感染(細(xì)菌、病毒、真菌、結(jié)核、原蟲感染)均可引起繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，其中病毒感染尤其EB病毒感染最常見，EB病毒-噬血細(xì)胞綜合征的特征是CD8T細(xì)胞明顯增高，但其確切機(jī)制目前尚不清楚，伴有干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等炎性因子的大量釋放[8-9]。上述炎性因子再刺激組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量活化的T 細(xì)胞和組織細(xì)胞在各器官大量積聚。也有研究認(rèn)為，EB病毒使SH2D1A或LMP1介導(dǎo)的SH2D1A基因下調(diào)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞過度活化，增強(qiáng)了輔助性T1細(xì)胞因子的分泌水平，過量分泌的干擾素γ等細(xì)胞因子引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起淋巴組織細(xì)胞在肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓等臟器浸潤(rùn)，活化的巨噬細(xì)胞功能失控，在骨髓及其他器官中出現(xiàn)噬血現(xiàn)象，吞噬紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞及細(xì)胞碎片等[10]。另外，巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒8、艾滋病病毒、流感病毒H5N1、微小病毒B19及肝炎相關(guān)病毒等均有相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征發(fā)生[11-12]。

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征主要由于感染等因素作用于機(jī)體，T細(xì)胞過度活化產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素1等可直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱，干擾素γ和腫瘤壞死因子α等可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致各類血細(xì)胞減少，炎性因子的增高是導(dǎo)致血細(xì)胞減少的主要原因，而巨噬細(xì)胞的噬血現(xiàn)象引起的細(xì)胞減少只起到次要作用[13]，腫瘤壞死因子α等炎性因子升高可直接抑制脂蛋白脂肪酶水平，引起三酰甘油增高，活化的巨噬細(xì)胞可激活纖溶酶原導(dǎo)致低纖維蛋白血癥，同時(shí)可分泌大量的鐵蛋白，活化的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素2受體。有研究表明，血清鐵蛋白≥1000 μg/L對(duì)于診斷噬血細(xì)胞綜合征有較高的特異性[14-15]。

3.2免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 免疫相關(guān)性疾病幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病等疾病可以合并噬血細(xì)胞綜合征[16-18]，其發(fā)病確切機(jī)制尚不明確，可能與風(fēng)濕性疾病活動(dòng)或使用免疫抑制劑有關(guān)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的異?；罨妥匀粴?xì)胞的功能缺陷，持續(xù)抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和活化，免疫調(diào)節(jié)功能失控；活化的T細(xì)胞刺激引起巨噬細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，使Th1過度活化，分泌大量的細(xì)胞因子干擾素γ、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等，活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞大量增殖，巨噬細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

3.3腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 惡性淋巴瘤(尤其T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤)[19-20]、白血病(尤其T細(xì)胞型)[21]、造血干細(xì)胞移植或器官移植[22]后均可能繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤與t(14;19)(q32;q13)基因移位有關(guān)[23]，腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征是由于腫瘤引起的炎性因子風(fēng)暴，治療原則上與其他類型噬血細(xì)胞綜合征有著本質(zhì)上的差異，早期控制噬血細(xì)胞綜合征為主，此后只有原發(fā)病得到控制，噬血細(xì)胞綜合征才能有效地緩解。

4 噬血細(xì)胞綜合征的治療

噬血細(xì)胞綜合征病情進(jìn)展迅速，如不經(jīng)治療，很快死于感染和多器官功能衰竭，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征一旦確診，應(yīng)盡早參照噬血細(xì)胞綜合征-2004[1-2]方案化療，主要有糖皮質(zhì)激素、依托泊苷和環(huán)孢素，治療的目的在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，抑制高炎性反應(yīng)。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征因病因不同，治療差別較大。感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征在治療原發(fā)病的同時(shí)酌情使用噬血細(xì)胞綜合征-2004[1-2]方案治療；對(duì)于風(fēng)濕免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，高強(qiáng)度免疫抑制劑治療及大量丙種球蛋白應(yīng)用效果良好，無(wú)效時(shí)采用噬血細(xì)胞綜合征-2004[1-2]方案治療；對(duì)腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，早期控制噬血細(xì)胞綜合征的高炎性反應(yīng)為主，此后要積極治療原發(fā)腫瘤，對(duì)于治療無(wú)效或復(fù)發(fā)者，盡早行造血干細(xì)胞移植。

5 小 結(jié)

噬血細(xì)胞綜合征是由多種因素引起的可危及生命的過度炎性反應(yīng)，起病急，進(jìn)展快，病死率高。原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征多與基因異常有關(guān)，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征可由各種原因?qū)е戮奘杉?xì)胞過度活化，免疫調(diào)節(jié)失調(diào)，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的分泌，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴。目前噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，值得進(jìn)一步的深入研究，探索有效的治療方法。

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