糖尿病腎病患者血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白水平及其與血管鈣化的關(guān)系

劉聰輝，金秀平

（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北唐山063000）

血管鈣化在糖尿病腎?。―N）患者中非常普遍。血管鈣化根據(jù)鈣化部位，分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化。DN患者有中膜鈣化者病死率相對增加，中膜鈣化可作為預(yù)測DN患者心血管事件的發(fā)生及病死率的指標(biāo)[1]。因此，早期檢出血管鈣化，明確鈣化部位意義重大。目前，可以通過血管超聲、X線片、CT掃描或血管造影等檢查協(xié)助判斷有無血管鈣化，但這些檢查存在特異性、敏感性、耐受性、價格等多方面的不足，一般在血管鈣化較嚴(yán)重時才能被檢出。因此，尋找一種靈敏，相對簡單的臨床檢驗指標(biāo)，以預(yù)測鈣化的發(fā)生，對于早期檢測和預(yù)防腎病晚期的心血管并發(fā)癥有重要意義。近來研究發(fā)現(xiàn)在血管鈣化過程中由血管平滑肌細胞產(chǎn)生的一種細胞外基質(zhì)——軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）發(fā)生了降解[2]，提示其可能參與了血管鈣化的過程，檢測血清COMP水平，可能對預(yù)測血管鈣化及其心血管疾病的發(fā)生有一定意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院 Ⅳ及Ⅴ期DN患者54例（DN組），其中男28例，女26例，年齡26～86歲，平均（60.22±13.24）歲。另選性別、年齡相匹配的28例健康體檢者（對照組），其中男16例，女12例，年齡23～78歲，平均（54.79±14.68）歲。排除明顯感染、肝功能損害、惡性腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、近期關(guān)節(jié)損傷者。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 采用ELISA法檢測血清COMP水平。根據(jù)胸片主動脈弓鈣化情況，將DN患者分為無血管鈣化組（41例）及血管鈣化組（13例），比較DN組與對照組、DN有無鈣化組間血清COMP水平。根據(jù)合并心血管疾?。–VD）與否，將DN組患者分為合并組（19例）和非合并組（35例），比較兩組的血清COMP水平。應(yīng)用Logistic回歸分析血清COMP水平與血管鈣化、CVD發(fā)生率之間的關(guān)系。其中應(yīng)用分析患者主動脈弓鈣化情況，根據(jù)文獻[3]將胸片上表現(xiàn)為線性鈣化伴（或）不伴斑點狀鈣化的劃分為血管鈣化組，無上述表現(xiàn)劃分為無鈣化組。以正位胸片主動脈折曲處，作水平和垂直線，其中主動脈弓鈣化范圍在一個象限之內(nèi)為輕度鈣化；鈣化范圍大于一個象限，但在兩個象限之內(nèi)者，為中度鈣化；超過兩個象限或者同時合并降主動脈鈣化者，為重度鈣化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗。應(yīng)用Logistic回歸中 Wald檢驗分析血清COMP水平與CVD、血管鈣化發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DN組患者與對照組血清COMP比較 DN組患者血清COMP水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 糖尿病腎病患者血清COMP與對照組比較

2.2 DN組患者主動脈弓鈣化組與無血管鈣化組比較 血管鈣化組血清COMP水平顯著高于無血管鈣化組（P＜0.05），見表2。

表2 主動脈弓組與無鈣化組血清COMP濃度比較

2.3 合并CVD組與未合并CVD組患者血清COMP水平比較 合并 CVD組患者血清 COMP水平[（91.47±49.44）ng／mL]顯著高于未合并 CVD組[（59.04±28.00）ng／mL]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 合并CVD與未合并CVD患者血清COMP水平比較

2.4 血清COMP水平與血管鈣化、CVD風(fēng)險的Wald分析通過Wald檢驗分析發(fā)現(xiàn)，在校正了性別、年齡、血壓、血脂、血鈣、血磷、鈣磷乘積、PTH、透析齡等因素之后，血清COMP水平每升高10ng／mL，血管鈣化發(fā)生風(fēng)險增加1.324倍（95%CI：1.005～1.758），CVD發(fā)生風(fēng)險增高1.310倍（95%CI：1.076～1.594），見表4、5。

表4 血清COMP水平與血管鈣化風(fēng)險的Wald分析

表5 血清COMP水平與CVD風(fēng)險的Wald分析

3 討 論

COMP的研究取得很多進展，在相關(guān)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在預(yù)測早期關(guān)節(jié)軟骨損傷和監(jiān)測關(guān)節(jié)病變進程血清COMP水平很有價值。此外，還發(fā)現(xiàn)COMP在血管鈣化過程及在部分結(jié)締組織病中發(fā)揮一定作用[4]，進一步明確其具體作用機制，將為臨床治療提供新的途徑和方法。

ELISA法檢測血清COMP既包含完整的COMP分子，也包含COMP降解產(chǎn)物。完整的COMP相對分子質(zhì)量為524×103，有研究顯示降解的COMP片段相對分子質(zhì)量為55～65×103，生理狀況下他們均不能通過腎小球被清除[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，DN組患者血清COMP水平較健康人顯著升高，較為合理的解釋是患者體內(nèi)產(chǎn)生COMP增加。

王梅等[8]對腎衰竭血液透析患者行X線平片檢查發(fā)現(xiàn)血管鈣化率為66.0%左右，其中90.9%為大動脈鈣化，中重度鈣化發(fā)生率為43.3%?？梢娧茆}化在腎衰竭患者中是一個普遍存在的病理過程。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞可以產(chǎn)生COMP，主要存在于動脈中膜，參與血管平滑肌鈣化過程，并在鈣化過程中發(fā)生降解[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清COMP水平高于健康人群，伴有主動脈弓鈣化的患者血清COMP水平升高更加顯著，Wald檢驗分析發(fā)現(xiàn)血清COMP每升高10ng／mL，血管鈣化發(fā)生風(fēng)險增加1.324倍，所以這些均提示血管鈣化伴有血清COMP水平升高，血清COMP很可能具有早期預(yù)測透析患者血管鈣化的作用。

50%以上的終末期腎病患者死于心血管疾病，其心血管疾病病死率比普通人群高20～30倍，且與血管鈣化有著密切關(guān)系[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，35.2%的透析患者合并心血管疾病，合并心血管疾病的患者血清COMP顯著高于未合并患者，Wald檢驗發(fā)現(xiàn)血清COMP水平每升高10ng／mL，心血管疾病發(fā)生危險增加1.310倍，所有這些間接提示血清COMP可能參與血管鈣化。

綜上所述，本研究表明DN患者血清COMP與血管鈣化及心血管疾病存在一定關(guān)系。但由于時間關(guān)系，未能進行前瞻、動態(tài)研究，使得二者因果關(guān)系的探討缺乏更直接充足的證據(jù)，有待下一步深入研究。

[1] Liu CJ.The role of ADAMTS-7and ADAMTS-12in the pathogenesis of arthritis[J].Nat Clin Pract Rheumatol，2009，5（1）：38-45.

[2] Liu FX，Li ZL，Wei ZJ.Genetic analysis and serum level of cartilage oligomeric matrix protein in patients with pseudoachondroplasia.Preliminary communication[J].Rheumatol Int，2010，25（5）：373-378.

[3] Jansen NW，Roosendaal G，Lundin B，et al.The combination of the biomarkers urinary C-terminal telopeptide of typeⅡ collagen，serum cartilage oligomeric matrix protein，and serum chondroitin sulfate 846reflects cartilage damage in hemophilic arthropathy[J].Arthritis Rheum，2009，60（1）：290-298.

[4] Nakajima S，Naruto T，Miyamae T，et al.Improvement of reduced serum cartilage oligomeric matrix protein levels in systemic juvenile idiopathic arthritis patients treated with the anti-interleukin-6receptor monoclonal antibody tocilizumab[J].Mod Rheumatol，2009，19（1）：42-46.

[5] 楊俊偉.血管中膜鈣化的危險因素和預(yù)防[J].中國血液凈化，2013，12（2）：100-103.

[6] 杜瑤瑤，王憲，孔煒.細胞外基質(zhì)、基質(zhì)水解酶與血管鈣化[J].生理科學(xué)進展，2008（3）：203-208.

[7] Sunk IG，Demetriou D，Szendroedi J，et al.Cartilage biomarkers in hemodialysis patients and the effect of beta2-microglobulin on articular chondrocytes[J].Osteoarthritis Cartilage，2008，16（11）：1336-1342.

[8] 王宓，王梅，甘良英，等.血液透析患者血漿胎球蛋白a水平及其與血管鈣化的關(guān)系[J].中國血液凈化，2007，6（5）：263-266.

[9] 蔡宏，嚴(yán)玉澄，陸任華.腹主動脈鈣化評分可預(yù)估血液透析患者的冠狀動脈鈣化程度[J].中國血液凈化，2013，12（4）：189-194.