白及的化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

仰蓮，彭成，李小紅，劉娟，郭力，熊亮

白及為蘭科植物白及Bletilla striata(Thunb.) Reiehb.f. 的干燥塊莖，又名連及草、白芨等。分布于河南、河北、陜西、甘肅及長江以南地區(qū)。其味苦、甘、澀，微寒；歸肺、肝、胃經(jīng)。功能收斂止血，消腫生肌，主治咯血、吐血、外傷出血、瘡瘍腫毒、皮膚皸裂[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，白及具有止血、抗?jié)?、預(yù)防腸粘連、抗菌、抗腫瘤、促進(jìn)傷口愈合等功效。此外，白及多糖類成分具有抗菌、抗失血性休克、保護(hù)皮膚、延緩衰老等功效，同時(shí)也是目前藥用輔料的研究熱點(diǎn)[2]。為了促進(jìn)白及的進(jìn)一步研究和開發(fā)，本文對(duì)其化學(xué)成分及藥理研究現(xiàn)狀作一綜述，以期提供一定的參考。

1 白及的化學(xué)成分研究

較早研究白及化學(xué)成分的是日本Kyoritsu大學(xué)，主要分離得到了白及多糖類成分[3]。隨后日本Mukogawa女子大學(xué)藥學(xué)院、Osaka大學(xué)藥學(xué)院以及國內(nèi)的第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院、南京大學(xué)生命科學(xué)院、解放軍醫(yī)院等對(duì)白及進(jìn)行了更深入的化學(xué)成分研究，相繼從中分離得到了菲類（phenanthrenes）、聯(lián)菲類（biphenanthrenes）、聯(lián)菲醚類（dihydrophenanthrene ethers）、聯(lián)芐類（bibenzyls）、以及甾體（steroids）和三萜類（triterpenes）等化合物。

1.1 菲與雙氫菲類

菲類化合物是白及中報(bào)道較多的一類成分，簡單的菲與雙氫菲也是構(gòu)成復(fù)雜菲類化合物的結(jié)構(gòu)母核。目前已報(bào)道了8個(gè)菲類化合物（Ⅰ）、6個(gè)雙氫菲類化合物（Ⅱ），都是母核4位有甲氧基取代，2位和7位有羥基或甲氧基取代,而5位很少有取代基。它們的結(jié)構(gòu)和名稱分別如圖1和表1所示。

圖1 白及中菲（Ⅰ）及雙氫菲（Ⅱ）類化合物的母核

表1 白及中菲（Ⅰ）及雙氫菲（Ⅱ）類化合物名稱與結(jié)構(gòu)

1.2 聯(lián)菲類及聯(lián)菲醚類

白及聯(lián)菲或聯(lián)菲醚為兩個(gè)簡單的菲或雙氫菲類連接而成，目前報(bào)道的有1,1′-聯(lián)菲（15-17）和1,3′-聯(lián)菲（18-20）以及7,8′-聯(lián)菲醚類（21-24），它們的名稱和結(jié)構(gòu)見圖2和表2。

圖2 白及中的聯(lián)菲及聯(lián)菲醚類化合物（15-24）

表2 白及中的聯(lián)菲類和聯(lián)菲醚類化合物的名稱與結(jié)構(gòu)

1.3 其它菲類

白及中還分離得到了一些復(fù)雜的菲類化合物如菲并螺甾內(nèi)酯類（25）、菲并吡喃類（26-28）、苯甲酰菲（29）和菲糖苷類（30-33）。其結(jié)構(gòu)和名稱如圖3、表3所示。

圖3 白及中的其它菲類化合物（25-33）

表3 白及中的其它菲類化合物名稱及結(jié)構(gòu)

1.4 聯(lián)芐類

聯(lián)芐類化合物是白及中的另一大類成分，也是生物合成菲類化合物的前體物質(zhì)[17]。聯(lián)芐類化合物結(jié)構(gòu)多變，從簡單的聯(lián)芐（34-39）到復(fù)雜的單芐基聯(lián)芐（40-45）、雙芐基聯(lián)芐（46-48,53）和三芐基聯(lián)芐（49-52）等，分為以下Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ四種母核類型的共20個(gè)化合物。他們的結(jié)構(gòu)和名稱分別如圖4、表4所示。

圖4 白及中的聯(lián)芐類化合物的基本母核Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及化合物53

表4 白及中的聯(lián)芐類化合物的名稱及結(jié)構(gòu)

1.5 其它類

白及中除分離得到了聯(lián)芐和菲類化合物外還報(bào)道了較為特殊的C-32和C-31環(huán)菠蘿蜜烷型三萜（54-58）[21]，C-32環(huán)菠蘿蜜烷型三萜只在少數(shù)幾種植物中出現(xiàn)，如Krameria pauciflora[22]。兩個(gè)1位氧苷的甾體皂苷（59-60）據(jù)報(bào)道具有很好的抗癌活性[23]。還報(bào)道了有2-異丁基蘋果酸葡萄糖氧基芐酯類化合物（61-65）[8,20]，木脂素類五味子醇甲[19]、丁香酚樹脂[24]以及一些小分子化合物如咖啡酸[24]、大黃素甲醚[4]等。

圖5 白及中的其他類化合物結(jié)構(gòu)

2 白及生物活性研究

2.1 白及抗腫瘤、抗癌活性研究

白及膠已作為一種栓塞劑用于腫瘤的介入治療。白及膠又叫白及多糖、白及甘露聚糖，由多種小分子的糖類聚合而成，無抗原性和致熱原性，組織相容性好。白及膠還具有較好的靶向性并且能促進(jìn)凝血形成血栓[25]，對(duì)腎臟、肝臟等器官的腫瘤介入治療具有良好的效果[26,27]。白及多糖微球作為一種新型的栓塞劑型，其制備工藝也正被廣泛的研究[28]。此外，白及膠還能夠直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮因子與其受體的結(jié)合從而抑制腫瘤血管的生成[29]。白及單體抗癌活性研究較少，發(fā)現(xiàn)59和60號(hào)化合物對(duì)A549, SK-OV-3, SK-MEL-2和HCT15細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用[23]，43和47號(hào)化合物具有抑制細(xì)胞維管束蛋白聚合的作用47號(hào)還能夠加強(qiáng)SN-38對(duì)K562/BCRP cells的細(xì)胞毒性[7]。在白及有效部位研究中，發(fā)現(xiàn)三氯甲烷層萃取物對(duì)誘導(dǎo)HL60型白血病細(xì)胞凋亡并抑制其增值的作用效果較佳[30]，也對(duì)小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡的作用，其IC50達(dá)60.99 μg．mL-1[31]，白及的水提取液能夠抑制S180肉瘤的生長，并能夠延長小鼠的壽命，保護(hù)小鼠的肝細(xì)胞[32]。

2.2 白及對(duì)創(chuàng)面愈合作用的研究

《本草綱目》記載：“白及質(zhì)極粘膩，性極收澀，以此研末日服，能堅(jiān)斂臟，封填破損，癰腫可消，潰敗可托，死肌可去，膿血可潔，有托早生新之妙用也?！卑准芭R床的消腫生肌之功效，其主要的有效物質(zhì)是白及多糖?，F(xiàn)代研究表明白及在潰瘍、燒傷等創(chuàng)面具有良好的修復(fù)愈合作用。在胃潰瘍的治療中，白及多糖能附著在胃壁上形成一層保護(hù)膜，阻止胃酸和胃蛋白酶對(duì)潰瘍面的腐蝕，有利于潰瘍的愈合[33]；另一方面白及膠能夠促進(jìn)表皮生長因子（EGF）及表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)而降低腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá)，最終達(dá)到促進(jìn)組織愈合的作用[34]。白及膠還能夠?qū)?chuàng)面有消炎和鎮(zhèn)痛的作用，其良好的藥理效用讓其成為貼膜劑的較優(yōu)之選[35]。而且白及膠作為一種天然的藥用輔料，有較好的生物相容性和生物降解性，為環(huán)境保護(hù)提供了有力的保證。

2.3 白及抗氧化作用的研究

白及的抗氧化作用已逐漸被應(yīng)用到美容護(hù)膚中。白及多糖對(duì)氯化鈷(CoCl2)誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞( human keratinocytes，HKC)氧化應(yīng)激和炎癥損傷體外模型具有保護(hù)作用，還能夠調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路的JAK2表達(dá)水平，從而抑制下游炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素IL-6和IL-8等的釋放，這可能是白及多糖保護(hù)HKC抗氧化損傷的機(jī)制之一[36]。在對(duì)抗自由基方面白及多糖琥珀酸酯具有很好的對(duì)抗自由基OH?和O2-?的活性，且白及多糖被琥珀酸酯化后其抗氧化活性隨著取代度的增強(qiáng)而增強(qiáng)[37]。白及抗氧化活性部位的篩選實(shí)驗(yàn)，采用羥基自由基(?OH)體系、二苯代苦味基肼自由基(DPPH?)體系對(duì)Fe3+進(jìn)行還原能力試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位具有較好的抗氧化活性，對(duì)?OH和DPPH?的清除作用最強(qiáng)，其IC50值分別為0.238 mg．mL-1、0.076 mg．mL-1[38]。

2.4 白及止血活血活性的研究

眾所周知，白及為臨床止血良藥。研究表明白及的正丁醇和水提取部位能夠顯著的提高ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，而乙酸乙酯部位作用剛好相反，有延遲凝血的作用[39]。其作用機(jī)制主要是增強(qiáng)血小板第III因子的活性，縮短凝血酶生成時(shí)間抑制纖維蛋白酶的活性，同時(shí)也使細(xì)胞凝聚形成人工血栓而止血[40]。

2.5 白及抗菌活性研究

白及抗炎愈創(chuàng)的作用讓研究者注意到白及的抗菌活性作用上面，而早期白及抗菌活性研究的較少，僅日本學(xué)者對(duì)分離的少數(shù)化合物進(jìn)行了抗菌活性研究，具研究菌種較少[11,20]。后來，在白及抗菌活性有效部位研究中發(fā)現(xiàn)白及水煎液對(duì)變形鏈球菌的抑制作用[41]可用于防齲齒，乙酸乙酯部位具有廣譜抗菌活性[42]。另外，康莊等就白及膠的體外抗菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白及粉中加入泛影葡胺及生理鹽水，制成的凝膠體能夠有效殺死或抑制耐藥結(jié)核桿菌的生長[43]。

2.6 其它

白及作為肺科良藥，其多糖類成分能夠抑制肺組織中羥脯氨酸（Hyp）的含量，從而減輕肺組織的病理損傷，最終達(dá)到預(yù)防和延緩肺組織纖維化的進(jìn)程[44]。白及萜類化合物能夠明顯的抑制血管的生成，同時(shí)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的誘導(dǎo)凋亡的作用[45]。此外，白及還有一定的免疫功能[46]。

3 小結(jié)

白及現(xiàn)代藥理活性及物質(zhì)基礎(chǔ)的研究相輔相成，逐漸推動(dòng)著中藥白及的開發(fā)與發(fā)展。白及多糖類成分因其優(yōu)良的性能，已被開發(fā)作為腫瘤血管栓塞劑、代血漿以及作為貼劑的成膜材料等。而白及的廣譜抗菌活性，為臨床耐藥菌的治療提供了可能的選擇。同時(shí)白及對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性研究也為中藥在臨床治療腫瘤及癌癥病例提供了可靠的參考。還需進(jìn)一步的研究白及抗菌活性和抗腫瘤活性物質(zhì)基礎(chǔ)及更為深入的藥理機(jī)制研究，為白及的開發(fā)利用指明方向。

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