阿維菌素在魚類體內(nèi)的藥動學及殘留檢測概況

韓 飛，張 曼，張 周，王晶鈺

（1.楊凌職業(yè)技術(shù)學院，陜西楊凌712100；2.西北農(nóng)林科技大學動物醫(yī)學院，陜西楊凌712100）

1976年，日本北里研究所研究人員在鏈霉菌的發(fā)酵菌絲中發(fā)現(xiàn)一種由8個結(jié)構(gòu)相近的同系物組成的混合物，這種產(chǎn)物對動植物體表上寄生的節(jié)肢動物、線蟲類害蟲具有極強的驅(qū)殺作用，后來稱為阿維菌素［1］。在歐美發(fā)達國家，阿維菌素被發(fā)現(xiàn)以后，便被廣泛地用于農(nóng)作物的害蟲防治。20世紀80年代，阿維菌素菌種被引進我國，1993年由北京農(nóng)業(yè)大學首次研制成功。

阿維菌素（avermectin，AVM）類藥物是由阿維鏈霉菌產(chǎn)生的一種新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，主要用于抗寄生蟲。它由一類結(jié)構(gòu)相似的混合物組成，共有8個組分，分別命名為 A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b。其中 A1a、A2a、B1a和B2a為4個大量組分，含量在80%以上；A1b、A2b、B1b和B2b為4個少量組分，含量在20%以下［2］。由于AVM具有新穎的化學結(jié)構(gòu)、獨特的作用機制，以及優(yōu)良的驅(qū)蟲效果和較高的生物安全性，已被行業(yè)內(nèi)看作是目前應(yīng)用最優(yōu)秀、最具有市場銷量的一種新型、廣譜、高效、安全的抗體外、體內(nèi)寄生蟲藥物，是抗寄生蟲藥物研究中，近幾十年來最為杰出的研究成果［1-3］。它在畜牧業(yè)上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，如阿維菌素復(fù)方緩釋制劑可以殺死綿羊的多種體內(nèi)、體外寄生蟲［4］。阿維菌素注射液以0.2mg/kg皮下注射，對牛的皮蠅蛆、常見胃腸道線蟲及吸血虱均具有良好的驅(qū)殺效果［5］。目前AVM已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖中的寄生蟲病防治，但過量的阿維菌素又會對魚體產(chǎn)生毒害作用，甚至導(dǎo)致魚類死亡。因此，研究阿維菌素對魚體的影響不僅對深入了解其作用機制具有指導(dǎo)意義，而且對魚類的健康養(yǎng)殖也具有實用參考價值［6］。本文通過對阿維菌素的作用機理、藥物毒性、藥動學、魚類養(yǎng)殖應(yīng)用和殘留檢測方法等方面進行概述，對阿維菌素在魚類等水生生物的安全性及其在水生生物中的殘留檢測方法進行了重點分析，旨在為評價阿維菌素對水生生物的毒害、控制藥物殘留研究提供參考。

1 阿維菌素的理化性質(zhì)

阿維菌素是無味、淡白色結(jié)晶粉末，熔點為155℃～157℃，蒸氣壓為1.5×10-9Pa，比重為1.16g/cm-3±0.05g/cm-3（21 ℃）。AVM 是一類脂溶性的藥物，可溶于多種有機溶劑中，如21℃時，溶解度為丙酮 100g/L，正丁醇 10g/L，氯仿25g/L，環(huán)己烷6g/L，乙醇20g/L，異丙醇70g/L，甲醇19.5g/L，甲苯350g/L，煤油0.5g/L，AVM水中的溶解度為7.81μg/L。

2 阿維菌素的作用機理

阿維菌素與寄生蟲體內(nèi)特異性位點相互作用產(chǎn)生一系列的生化和電生理反應(yīng)。最初解釋AVM的作用機制為，AVM以及其類似物可作為γ-氨基丁酸（gamma amino acid butyric acid，GABA）的激動劑，從而引發(fā)突觸前大量釋放GABA，GABA能夠增加膜對Cl-的通透性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)及神經(jīng)-肌肉間相互傳導(dǎo)受阻。而且GABA還可與次級神經(jīng)元的細胞膜或效應(yīng)器的細胞膜結(jié)合，產(chǎn)生更高強度、長時間的抑制反應(yīng)，使寄生蟲因麻痹而死亡，從而達到殺蟲效果。隨后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在較低濃度時，AVM也可引起Cl-通道開放。其活性主要是AVM能發(fā)生立體選擇性反應(yīng)，調(diào)節(jié)谷氨酸門控Cl-通道，使得Cl-大量流入細胞內(nèi)，膜電位維持在超極化狀態(tài)，正常的電位不能釋放，神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，最終引起蟲體的麻痹死亡［7］。GABA在這個過程中起著關(guān)鍵性作用，一些缺少GABA神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)的生物就對AVM不敏感。Campbel L等［8］研究表明，AVM對絳蟲和吸蟲無效，就與其體內(nèi)缺少GABA神經(jīng)傳導(dǎo)的相關(guān)介質(zhì)有關(guān)，而且在絳蟲和吸蟲體內(nèi)還缺乏受谷氨酸控制的Cl-通道。

3 阿維菌素在水產(chǎn)動物的藥動學研究

在體內(nèi)，AVM的藥物動力學具有一定的線性動力學特征。Vanden H W等［9］報道AVM在大鰭鱗鰓太陽魚體內(nèi)的消除規(guī)律和生物富積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鰭鱗鰓太陽魚的內(nèi)臟和肌肉及其他組織的消除規(guī)律一致，而AVM在內(nèi)臟和肌肉的生物富積系數(shù)分別為28μg/kg和84μg/kg，可以看出AVM不易在水生生物富積。Katharios P等［10］按照100μg/kg腹腔注射研究了AVM在海鯛體內(nèi)的藥代動力學，2h后達達到高峰，濃度高達308.4μg/kg，AUC也達到10 700ng·h/mL，其消除半衰期為15.37h，表面AVM具有較高的較快的消除半衰期和生物利用度。張啟迪等［11］研究了AVM在鱘魚體內(nèi)的生物富集和生物消除規(guī)律，發(fā)現(xiàn)低劑量的AVM在鱘魚肌肉中的生物富積系數(shù)、半衰期、吸收速率和消除速率分別為42μg/d、4.95h、5.9ng/d、0.14ng/d；高劑量的AVM在鱘魚肌肉中的生物富積數(shù)、半衰期、吸收速率和消除速率為 41μg/d、4.33h、6.53ng/d、0.16ng/d。結(jié)果表明，鱘魚對水中的AVM吸收較快，而且AVM在鱘魚體內(nèi)消除迅速，AVM的生物富集系數(shù)值較低。

但是，在其他水生生物中，AVM在其體內(nèi)停留時間較長。Sevatdal S等［12］對鮭魚口服甲氨基阿維菌素后的藥動學做了研究，鮭魚口服甲氨基阿維菌素7d后其血液、黏液和肌肉中甲氨基阿維菌素達到最大濃度到128、105、68μg/kg，77d后降至檢測限以下。肌肉、血液和黏液的消除半衰期分別為9.2、10.0、11.3d。Shaikh B等［13］報道了虹鱒魚單次口服0.1mg/kg體重氚標記阿維菌素后其消除規(guī)律，直到停藥后第42天肌肉（包括皮）中阿維菌素殘留濃度還有3.49μg/kg，并在給藥后第35天，肌肉中檢測到占總殘留65%的氚標記伊維菌素代謝物。這些研究顯示，阿維菌素在一些水生生物中消除較慢，殘留嚴重，在使用時應(yīng)注意降低濃度或者適時收獲以延長其降解消化時間。秦曉改等［14］研究藥浴的阿維菌素在草魚體內(nèi)的藥物代謝動力學，用初始質(zhì)量濃度為0.3μg/L的阿維菌素水溶液藥浴草魚，得出主要藥動學參數(shù)如下：t1/2α34.2h，t1/2（ka）15.61h，消t1/2β163.22h，AUC 2 486.02μg·h/L，Tpeak40.75h，Cmax11.92μg/L。藥浴后72h草魚肌肉、肝臟、腎臟和鰓中阿維菌素含量均達到最高值，其中肝臟中的含量最高，達到17.8μg/kg，血漿中阿維菌素含量在48h達到最高（11.2μg/kg）。肝臟、腎臟和鰓組織中阿維菌素含量均呈“雙峰”曲線。草魚血漿及各組織中阿維菌素在給藥后24d未檢出，所以，對草魚單劑量（0.3μg/L）藥浴阿維菌素后的休藥期為24d。除此之外，陳靜［15］研究了阿維菌素在鯽魚肌肉中的消除規(guī)律，結(jié)果表明阿維菌素單次潑灑給藥后，鯽魚肌肉對AVM吸收較快，但蓄積濃度不高，滯留時間較長，消除較為緩慢。邢麗紅等［16］研究了阿維菌素在鱸魚組織中的富集消除規(guī)律，表明AVM在鱸魚組織中達到的最高濃度由大到小依次為肝臟、血液、鰓和肌肉，肝臟對AVM的富集能力較強，而肌肉對AVM的富集能力較弱。各組織對AVM的消除能力也不同，肌肉、鰓、肝臟、血液對AVM 的消除半衰期為6.9、9.5、8.2、10.7d。

以上研究顯示，AVMs作為脂溶性藥物，給藥后可以很好的被生物體吸收，從藥物代謝動力學來說，其表觀分布容積大，在體內(nèi)持續(xù)時間長，消除相對比較緩慢，停藥時間相對要早一些。除此之外，AVMs在生物體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)也受到藥物本身的性質(zhì)、動物種類、飼養(yǎng)環(huán)境、給藥途徑、給藥劑量、pH、溫度、鹽度等多因素的影響，在使用時應(yīng)結(jié)合實際情況靈活變動給藥量和停藥時間，這樣才能使AVM發(fā)揮最大的防治效果。

4 阿維菌素對水產(chǎn)動物的毒性作用

AVM被廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖中，對魚、蝦、鱉的寄生蟲病防控有較好的療效，能驅(qū)殺魚體或鰓上寄生的魚虱［17］、錨頭鳋、車輪蟲、指環(huán)蟲、線蟲幼體等寄生蟲，Hemaprasanth K P等［18］發(fā)現(xiàn)阿維菌素可以治療印度的南亞野鯪中的Argulus siamensis感染。AVM屬于生物源農(nóng)藥。但是，按世界衛(wèi)生組織（WHO）五級分級標準，VM仍屬高度化合物，其無論是作為農(nóng)藥還是獸藥，都會排放到環(huán)境中。進入水體中的AVM會對水生環(huán)境產(chǎn)生不利影響，由于其高毒性，甚至在很低的濃度下，對水蚤和魚類也能產(chǎn)生強烈的毒性作用。

阿維菌素對無脊椎類動物特別是甲殼動物毒性較大，其中幼蝦對阿維菌素最為敏感。同時，AVM對甲殼類糠蝦也具有廣泛毒性。一般來說，AVM對蚤類的半數(shù)致死量（LC50）為0.34μg/L，對同形蚤最大效應(yīng)濃度（EC50）為 5.1ng/L［15］。如果阿維菌素進入池塘淤泥，其毒性則大大降低，應(yīng)用標記［3H］的AVM放射性同位素測定其對蚤類的LC50為39μg/L，這一數(shù)據(jù)是在水中的100倍［15］。

AVM對魚類也有毒性，毒性比對蚤類的毒性大約高10倍［6］。Katharios P等［19］發(fā)現(xiàn)在阿維菌素用于海鯛的急性毒性試驗中，腹腔給藥0.4mg/kg～0.8mg/kg時會對魚體神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的毒害作用，例如食欲減退，體色發(fā)暗。阿維菌素對中華鰟鮍也有急性毒性，含量為6%的伊維菌素對中華鰟鮍的24、48、72、96hLC50分別為71.68、45.04、37.81、35.69μg/L，安全濃度為0.001 3μg/L［20］。但是通過對淡水魚類進行21d的毒性試驗，Tisler T等［21］發(fā)現(xiàn)斑馬魚對阿維菌素不敏感。AVM對魚類的急性毒性見表1。AVM對貝類沒有表現(xiàn)出顯著毒害作用。

表1 AVM對魚類的急性毒性Table 1 AVM acute toxicity to fish

5 AVM的最高殘留限量及檢測方法

進入水體的AVM除了對敏感的水生蚤類、蝦類產(chǎn)生影響，也會對以這些生物為食的其他生物如某些魚類產(chǎn)生影響，繼而可能對河流、湖泊，甚至海洋生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。研究AVMs的檢測方法，確定其最高殘留限量，優(yōu)化檢測方法，對于減少阿維菌素的殘留和其對環(huán)境的影響有重要意義。日本《肯定列表制度》規(guī)定，鰻魚中阿維菌素和多拉菌素的殘留限量為5μg/kg。然而我國對水產(chǎn)品中AVM的限量標準還未做規(guī)定，而且不論在畜產(chǎn)品還是水產(chǎn)品中均沒有高效液相色譜熒光檢測方法的相應(yīng)標準頒布。而在阿維菌素的檢測中，由于其熔點為155℃～157℃，蒸氣壓低于2×10-7，加上其有較高的分子質(zhì)量和較多的糖鏈，極難氣化，這些性質(zhì)決定了無法使用氣相色譜分析，其主要檢測方法是高效液相色譜法和免疫學方法。阿維菌素在水產(chǎn)養(yǎng)殖上使用越來越多，但其殘留檢測方法及藥代動力學研究多見于畜產(chǎn)品和農(nóng)產(chǎn)品，而在水生生物中，此類研究相對較少。

5.1 液相色譜-熒光檢測方法（HPLC-FLD）

阿維菌素類藥物具有共扼二烯結(jié)構(gòu)，在λ＝245nm處有強紫外吸收，但在此波長區(qū)域，維生素、脂類、核酸、皮質(zhì)激素等眾多內(nèi)源性物質(zhì)也呈現(xiàn)紫外吸收特征。而這些內(nèi)源性物質(zhì)凈化困難，會嚴重干擾阿維菌素類的紫外光譜檢測。熒光檢測方法可彌補紫外測定方法的不足，其可使檢測的選擇性和靈敏度顯著提高，檢測限較紫外約低1個～2個數(shù)量級，可滿足阿維菌素殘留分析需要。但是阿維菌素本身沒有對稱共扼結(jié)構(gòu)，不能直接用熒光檢測器檢測，只有經(jīng)熒光衍生化后，生成具有對稱共轆的苯環(huán)結(jié)構(gòu)才能發(fā)射熒光，由此選擇適宜的熒光衍生化試劑、反應(yīng)條件及凈化條件都顯得非常重要。

邢麗紅等［22］研究報道了鱸魚組織中阿維菌素、伊維菌素殘留的HPLC-FLD法，阿維菌素和伊維菌素衍生化產(chǎn)物的濃度與峰面積在0.5ng/mL～200ng/mL范圍內(nèi)有很好的線性關(guān)系。添加水平為1μg/kg～10μg/kg，阿維菌素和伊維菌素的平均回收率在80.6%～88.0%和78.8%～82.8%之間，阿維 菌 素 的 檢 出 限 為 0.1μg/kg，伊 維 菌 素 為0.2μg/kg。張啟迪等［23］研究報道了魚肌肉組織中阿維菌素殘留的高效液相色譜法測定，檢測限為0.2ng/g，在5ng/g～100ng/g添加水平范圍內(nèi)，阿維菌素的平均回收率為87.4%～93.9%，日內(nèi)變異系數(shù)為3.5%～5.3%，日間變異系數(shù)為4.8%～8.7%。周齊家等［24］建立了大黃魚肌肉肝臟鰓和血液中阿維菌素的HPLC-FLD法，樣品用乙腈提取，甲醇水解測定，結(jié)果表明阿維菌素在0.5μg/kg～50μg/kg范圍內(nèi)線性良好。檢測限為肌肉0.5μg/kg，其他組織1.0μg/kg。使用 HPLC進行樣品中阿維菌素殘留檢測時，多采用內(nèi)標法定量和熒光檢測法。根據(jù)阿維菌素的溶解性，用品都用有機溶劑進行提取，多使用乙睛和乙酸乙醋的。凈化方法多用固相萃取杜，如堿性氧化鋁柱和IAC柱?？偟膩碚f，HPLC-FLD法靈敏度高，方法穩(wěn)定，精確度高，特異性強，檢測限都能夠低于最高殘留限量（MRLs），適于進行確證性驗證。

5.2 液相色譜-質(zhì)譜檢測方法（LC-MS-MS）

LC/MS法檢測靈敏度高，方法簡便，可同時檢測更多種藥物，減少了工作量，極可能成為阿維菌素多組分殘留確證檢測的最佳方法之一［25］。

張云等［26］用LC-MSVMS法同時測定鰻魚組織中阿維菌素多殘留量，外標法定量，樣品經(jīng)乙酸乙酯提取后，再經(jīng)堿性氧化鋁柱凈化去脂，阿維菌素檢出限為1.0μg/kg。在獸藥制造環(huán)節(jié)，也要保證藥品的濃度準確。獸藥制劑加工的檢測環(huán)節(jié)往往成了生產(chǎn)時效的一個關(guān)鍵瓶頸。通過試驗阿維菌素高效液相色譜非標檢測方法，縮短單個樣品檢測時間，降低檢測成本和提高檢測效率。胡全保等［27］選用島津色譜柱：inertsil ODS-SP C18填料，250mm×4.6 mm（i.d），5μm 不銹鋼柱，過濾器：濾膜孔徑約0.45μm，進樣器：50μL，流動相：甲醇∶水（86∶14），1.0mL/min，檢測波長：245nm，得到的阿維菌素測量標準偏差≤0.0038；變異系數(shù)≤1.80；線性相關(guān)系數(shù)為0.999 5；平均回收率為99.5%，簡便、準確、快速測定阿維菌素胡含量，適用于阿維菌素類制劑產(chǎn)品的含量測定和質(zhì)量控制。

以上所述的阿維菌素在水生生物中檢測方法主要包括液相色譜-熒光檢測方法（HPLC-FLD）和LC-MS-MS法。AVM藥物殘留分析技術(shù)的發(fā)展趨勢為免疫分析技術(shù)與儀器分析技術(shù)的聯(lián)用、多殘留分析技術(shù)、儀器分析方法、免疫分析方法等，以便在一個樣本分析中盡可能獲得更多的藥物殘留信息［28］。

6 小結(jié)與展望

隨著水產(chǎn)養(yǎng)殖規(guī)模的擴大和集約化程度的提高，養(yǎng)殖用藥不規(guī)范現(xiàn)象越趨嚴重，加之管理相對滯后，藥物殘留問題日益突出，逐漸成為社會關(guān)注的焦點。阿維菌素是微生物衍生物，作為天然產(chǎn)品，安全性相對較高，被視為目前最為優(yōu)良、應(yīng)用最廣泛的獸用驅(qū)蟲藥［29］。但是，阿維菌素類藥物由于具有脂溶性、體內(nèi)代謝后大部分以原形排出及在環(huán)境中不易發(fā)生生物降解等特點，容易在水環(huán)境中儲存和蓄積，使地下水受到威脅，影響土壤和水生環(huán)境中的生物。漁場中使用的具有預(yù)防作用的獸藥大部分直接排入水中，影響水生生物健康，而漁場的污泥常被用做土壤調(diào)節(jié)劑，其中含有的阿維菌素進入農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)，并產(chǎn)生與促生長調(diào)節(jié)劑和治療性藥物同樣的轉(zhuǎn)歸。由于阿維菌素對一些水生生物具有毒性及潛在的影響，控制其對水環(huán)境的污染、檢測其殘毒，對保護生態(tài)環(huán)境、保護人類健康具有重要的意義。因此，建立準確檢測和評價阿維菌素對水生生物的毒害的工作，具有環(huán)境效益和社會效益。

目前，我國對于阿維菌素類藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖方面應(yīng)用的研究相對較少，而且阿維菌素類藥物對水生生物毒性的研究報道也不多，水生生物體內(nèi)藥物代謝動力學研究少，這在一定程度上制約著阿維菌素類藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的安全使用。因此，加強阿維菌素類藥物對水生生物毒性及在水生生物體內(nèi)的藥物代謝動力學研究是十分必要的，同時對我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)發(fā)展具有重要的意義。

［1］Bowen J M.The avermectins complex：a new horizon in anthelintie therapy［J］.Vet Med Small Anim Clin，1981，76：165-166.

［2］扈洪波，朱蓓蕾，李俊鎖.阿維菌素藥物的研究發(fā)展［J］.畜牧獸醫(yī)學報，2000，31（6）：520-529.

［3］Reddy P P.Avermectins［J］.Recent advances in crop protection，2013，13-24.

［4］王建培，歐陽五慶.阿維菌素復(fù)方緩釋制劑在綿羊寄生蟲病防治中的應(yīng)用［J］.動物醫(yī)學進展，2006，27（4）：102-106.

［5］游錫火.阿維菌素制劑的臨床應(yīng)用及特點［J］.動物醫(yī)學進展，1999，20（4）：56-57.

［6］Novelli A，Vieira B H，Cordeiro D.Lethal effects of abamectin on the aquatic organisms Daphnia similis，Chironomus xanthus and Danio rerio［J］.Chemosphere，2012，1：36-40.

［7］Shoo P W L，Morzik H，F(xiàn)isher M H.Strueture and activity of avermeetins and milbemycins in animal health［J］.Vet Parasitol，1995，59：139-156.

［8］Campbell W C，Benz G W.Ivermectin：a review of efficacy and safety［J］.J Vet Pharmacol Therap，1984，7（1）：1-16 .

［9］Vanden Heuvel W，F(xiàn)orbis A D，Halley B A.Bioconcentration and depuration of avermectin in the bluegill sunfish［J］.Environ Toxicol Chem，1996，15（12）：2263-2266.

［10］Katharios P，lliopoulou G，Antimisiaris S.Pharmacokinetics of avermectin in sea bream，Sparus aurata using adirect competitive ELISA［J］.Fish Physiol Biochem，2002，26：189-195.

［11］張啟迪，丁雙陽，鄒 明，劉文華，劉煥奇.魚肌肉組織中阿維菌素殘留的高效液相色譜法測定［J］..中國獸醫(yī)雜志，2008，44（8）：88-89.

［12］Sevatdal S，Magnusson A，Ingebrigtsen K.Distribution of emamectin benzoatein atlantic salmon （Salmo salar L）［J］.Vet Pharmacol Therap，2005，28：101-107.

［13］Shaikh B，Rummel N，Gieseker C.Residue depletion of tritium-1abeled ivermection in rainbow trout following oral administration［M］.Aquaculture，2007，272：192-198.

［14］秦改曉，徐文彥，艾曉輝，等.阿維菌素在草魚體內(nèi)的藥物代謝動力學研究［J］.西北農(nóng)林科技大學學報：自然科學版，2012，40（8）：13-20.

［15］陳 靜.鯽魚肌肉中阿維菌素類殘留檢測和消除規(guī)律研究［D］.重慶：西南農(nóng)業(yè)大學，2008.

［16］邢麗紅，孫偉紅，冷凱良，等.阿維菌素在鱸組織中的富集及消除規(guī)律研究［J］.中國漁業(yè)質(zhì)量與標準，2013（4）：63-69.

［17］Sommerville C.Efficacy of two avermectins，doramectin and ivermectin against Argulus siamensis infestation in Indian major carp，Labeo rohita［J］.Vet Parasitol，2012，190（1-2）：297-304.

［18］Hemaprasanth K P，Kar B，Garnayak S K，et al.Efficacy of two avermectins，doramectin and ivermectin against Argulus siamensis infestation in Indian major carp，Labeo rohita［J］.Vet Parasitol，2012，190（1-2）：297-304.

［19］Katharios P，lliopolou G J，Kapata Z K.Toxicity of intraperitoneally injected ivermectin in sea bream，Sparus aurata［J］.Fish Physiol Biochem，2001，25：99-108.

［20］封 琦，王建國，王 權(quán)，等.伊維菌素和阿維菌素對中華鰟鮍的急性毒性效應(yīng)［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學，2012，40（32）：15729-15731.

［21］Tisler T，Kozuh Erzen N.Abamectin in the aquatic environment.Ecotoxicology.2006，15（6）：495-502.

［22］邢麗紅，冷凱良，翟毓秀，等.鱸魚組織中阿維菌素和伊維菌素殘留的高效液相色譜熒光檢測法研究［J］.海洋水產(chǎn)研究，2008，29：52-57.

［23］張啟迪，丁雙陽，鄒 明，等.魚肌肉組織中阿維菌素殘留的高效液相色譜法測定.中國獸醫(yī)雜志，2008，44：88-89.

［24］周齊家，王 軍，牛素芳，等.大黃魚4種組織中阿維菌素的HPLC-FLD方法的建立［J］.廈門大學學報：自然科學版，2013：433-436.

［25］何繼紅，申屠芬琴.阿維菌素類藥物殘留分析技術(shù)研究進展［J］.動物醫(yī)學進展，2009，30（5）：98-100.

［26］張 云，江呂術(shù)，陳 蛆，等.液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定鰻魚中阿維菌素和伊維菌素殘留量［J］.分析試驗室增刊，2008，27（21）：104-107.

［27］胡全保，丁培芳，韋元杰.阿維菌素檢測條件的探究［J］.廣東化工，2012（2）：195-197.

［28］李衛(wèi)平.阿維菌素的研究進展［J］.中國藥業(yè)，2012，21（19）：108-110.

［29］Demain A L，Importance of microbial natural products and the need to revitalize their discovery［J］.J Ind Microbiol Biotechnol，2014，41（2）：185-201.