血糖控制與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的循證研究

程 欣(綜述)，葉山東(審校)

(1.池州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 池州 247000； 2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230000)

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，其慢性并發(fā)癥是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和死亡的主要原因?？刂蒲鞘茄泳徧悄虿∵M(jìn)展及其并發(fā)癥的關(guān)鍵，亦是臨床一直關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來多項(xiàng)大型的臨床隨機(jī)化試驗(yàn)研究試圖回答強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的影響，這些大型的臨床隨機(jī)化試驗(yàn)為糖尿病患者的血糖控制提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但目前就血糖控制標(biāo)準(zhǔn)和如何個(gè)體化控制血糖等問題尚存在一些爭(zhēng)議，該文就此簡要進(jìn)行綜述。

1 控制血糖針對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥影響的臨床研究

1.1美國大學(xué)組糖尿病研究 美國大學(xué)組糖尿病研究[1]是美國多個(gè)大學(xué)參加的2型糖尿病臨床隨機(jī)試驗(yàn)。研究目的旨在澄清“嚴(yán)格”或“較松”控制血糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響，但試驗(yàn)結(jié)果未能說明降低血糖水平甚至使用胰島素治療會(huì)帶來任何益處。此后對(duì)結(jié)果的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，該研究缺陷較多，分組不均衡，可比性較差，進(jìn)一步不按隨機(jī)分組而按血糖控制程度再次分析，結(jié)果提示血糖控制差者并發(fā)癥及心血管病死率均較高。因此，對(duì)于美國大學(xué)組糖尿病研究從研究設(shè)計(jì)到結(jié)果都存在爭(zhēng)議。

1.2北美糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn) 北美糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)始于1983年，涉及29個(gè)醫(yī)學(xué)中心，是一個(gè)針對(duì)1型糖尿病的大型臨床試驗(yàn)。其研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(包括視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變)，由于DCCT研究人群年齡相對(duì)較小及隨訪時(shí)間較短，發(fā)生心血管事件例數(shù)少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制對(duì)大血管事件的影響[2]。DCCT研究結(jié)束后繼續(xù)隨訪平均4.5年，結(jié)果顯示，與原常規(guī)治療組相比，原強(qiáng)化治療組顯著降低心血管疾病(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、心絞痛及其冠狀動(dòng)脈血管重建)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)42%，且微血管并發(fā)癥進(jìn)展也顯著減慢[3]。因此，從長遠(yuǎn)角度來看，早期長期強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低1型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也是有益的。

1.3英國前瞻性糖尿病研究 英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,UKPDS)是在英國進(jìn)行的具有里程碑意義的有關(guān)2型糖尿病的臨床研究，其目的是明確嚴(yán)格地血糖控制，能否降低2型糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)。結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療組發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比常規(guī)組降低25%，二甲雙胍組心血管并發(fā)癥發(fā)生率有顯著降低，而胰島素強(qiáng)化治療組和磺酰脲類強(qiáng)化治療組大血管并發(fā)癥方面效果并不明顯[4]。隨后接下來長達(dá)10年的跟蹤隨訪顯示，盡管后續(xù)10年原強(qiáng)化組和常規(guī)組之間的糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin A1c，HbA1c)水平已無差異，但原強(qiáng)化治療帶來的血管受益卻持續(xù)存在，且微血管并發(fā)癥進(jìn)展繼續(xù)減慢，在磺脲類聯(lián)合胰島素強(qiáng)化組，任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)事件危險(xiǎn)性下降9%，微血管并發(fā)癥危險(xiǎn)性下降24%，心肌梗死的危險(xiǎn)性下降15%，而二甲雙胍強(qiáng)化組各危險(xiǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)性降低則更為明顯，此結(jié)果再次說明了早期血糖控制可以帶來長期的血管受益，只是大血管的受益來得相對(duì)較晚[5]。

1.4控制糖尿病心血管危險(xiǎn)因素行動(dòng)研究 控制糖尿病心血管危險(xiǎn)因素行動(dòng)研究(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial,ACCORD)旨在探討糖尿病患者進(jìn)一步控制血糖至非糖尿病人群水平能否降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。與UKPDS研究人群不同，其研究對(duì)象為心血管高危患者，平均年齡62歲，糖尿病病程平均為10年，隨機(jī)分為強(qiáng)化血糖組和常規(guī)治療組，并建議使血糖盡快達(dá)標(biāo)，在隨機(jī)治療12個(gè)月后，強(qiáng)化組的HbA1c由基線時(shí)的8.1%降至6.4%，常規(guī)治療組降至7.5%，在隨訪3.5年后由于強(qiáng)化治療組總病死率和心血管病死率顯著高于常規(guī)治療組，從而提前終止了強(qiáng)化血糖治療，該研究未證實(shí)強(qiáng)化血糖控制對(duì)心血管高危患者的心血管疾病有益[6]?；仡櫺苑治鲲@示，強(qiáng)化治療組低血糖發(fā)生率顯著增加，不能否認(rèn)低血糖與心血管死亡相關(guān)，但并不能完全解釋強(qiáng)化組的心血管病死率增加[7]。ACCORD結(jié)果提醒，2型糖尿病強(qiáng)化血糖控制的目標(biāo)要因人和因不同治療方案而異，同時(shí)還要綜合考慮患者年齡、病程、合并癥和并發(fā)癥等相關(guān)因素，盡可能減少或避免低血糖發(fā)生[8]。

1.5退伍軍人糖尿病研究 退伍軍人糖尿病研究研究(veterans affairs diabetes trial,VADT)入選人群為口服降糖藥物或注射胰島素血糖仍不佳的2型糖尿病患者，平均年齡為60歲，糖尿病病程平均為11.5年，HbA1c平均為9.4%，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組，隨訪5.6年，隨訪結(jié)束時(shí)兩組間心血管事件復(fù)合終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除強(qiáng)化組蛋白尿的進(jìn)展減輕外，其他微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

1.6糖尿病和心血管疾病行動(dòng)研究 糖尿病和心血管疾病行動(dòng)研究(Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE)是一項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)，其入選人群為55歲以上、有微血管或大血管并發(fā)癥史或至少有一項(xiàng)心血管高危因素的2型糖尿病患者，平均年齡為66歲，糖尿病病程平均為8年，基線HbA1c平均為7.2%，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組，平均隨訪5年，并強(qiáng)調(diào)血糖逐步達(dá)標(biāo)，隨訪過程中，強(qiáng)化治療組微血管事件顯著下降14%，大血管事件有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

1.7多因素強(qiáng)化干預(yù)治療2型糖尿病研究 多因素強(qiáng)化干預(yù)治療2型糖尿病研究比較了多因素干預(yù)強(qiáng)化治療和常規(guī)治療對(duì)2型糖尿病患者心血管疾病和微量白蛋白尿的控制作用。入選人群為伴有持續(xù)性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，年齡平均為55歲，平均隨訪7.8年，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組，結(jié)果表明，強(qiáng)化組微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均較常規(guī)治療組下降50%[11]。

UKPDS及其后續(xù)研究，DCCT及其后續(xù)研究均明確提示，早期強(qiáng)化血糖控制能夠顯著減少糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率。而ACCORD、ADVANCE、VADT等研究入選人群糖尿病病程長，未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖治療有減少大血管并發(fā)癥的益處，相反ACCORD因強(qiáng)化組死亡事件增加而提前終止了強(qiáng)化血糖的治療，提示糖尿病患者早期控制血糖可在后期獲得心血管保護(hù)的益處，而在患病多年后再給予強(qiáng)化血糖干預(yù)可能錯(cuò)過最佳時(shí)期，獲益也受限。

2 血糖波動(dòng)與糖尿病慢性并發(fā)癥的研究

DCCT研究和UKPDS等研究確立了HbA1c作為糖尿病慢性并發(fā)癥預(yù)測(cè)因子的地位，然而近年來，隨著糖尿病病理生理學(xué)機(jī)制的深入及多項(xiàng)大型臨床觀察的開展，顯示糖尿病慢性并發(fā)癥不僅與HbA1c水平有關(guān)，還與血糖波動(dòng)存在相關(guān)性[12-14]。目前，人們對(duì)于血糖波動(dòng)的重要性的認(rèn)知雖然有了很大程度的提高，但仍存在很多爭(zhēng)議[14]。在2型糖尿病方面，血糖波動(dòng)參與慢性并發(fā)癥的結(jié)論則更為肯定和一致。

2.1血糖波動(dòng)的原因 血糖波動(dòng)又稱血糖變異性。正常人由于胰島功能健全，對(duì)組織胰島素敏感正常，在一系列神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制的協(xié)同作用下，血糖雖然也有一定的波動(dòng)，但是波動(dòng)的幅度曲線相對(duì)平緩。糖尿病患者因其存在胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能受損以及治療手段的不同等，其血糖升高程度和波動(dòng)幅度明顯增高。

解放軍總醫(yī)院的研究表明，早在糖調(diào)節(jié)受損階段，血糖波動(dòng)特征已經(jīng)開始發(fā)生變化：正常人血糖波動(dòng)幅度小，頻率高；糖尿病患者血糖波動(dòng)幅度大，有效波動(dòng)次數(shù)少；糖調(diào)節(jié)受損者則介于兩者之間[15]。周健等[16-17]研究表明，2型糖尿病患者日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度明顯增大，表現(xiàn)為餐后血糖的過度升高并持續(xù)較長時(shí)間，同時(shí)伴有血糖尖峰的延遲。臨床上引起糖尿病患者血糖波動(dòng)的兩個(gè)重要原因是未經(jīng)控制的餐后高血糖和治療不當(dāng)引起的低血糖。

2.2與血糖波動(dòng)相關(guān)的基礎(chǔ)研究 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的主要影響是與氧化應(yīng)激等有關(guān)。Piconi等[18]通過體外細(xì)胞模型模擬體內(nèi)高血糖波動(dòng)狀態(tài)的研究證實(shí)了血糖波動(dòng)會(huì)增加氧化性應(yīng)激，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展起到了推動(dòng)作用，同時(shí)反復(fù)波動(dòng)的髙糖環(huán)境對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的損害比持續(xù)穩(wěn)定的高糖更為嚴(yán)重。在人體研究中，Ceriello等[19]對(duì)健康人和2型糖尿病患者行正常胰島素高糖鉗夾試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與單純高血糖相比，波動(dòng)性血糖可以增加氧化應(yīng)激，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞具有更顯著的影響。

2.3與血糖波動(dòng)相關(guān)的臨床依據(jù) 一項(xiàng)在232例未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中開展的研究結(jié)果表明，通過使用不同的降糖治療，餐后血糖水平較高及胰島素水平較低的患者視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)性增加，證實(shí)餐后高血糖(同時(shí)引發(fā)顯著血糖波動(dòng))和低胰島素水平(提示胰島β細(xì)胞功能差，血糖更容易波動(dòng))可以作為視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。

歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)協(xié)作分析研究表明，餐后2 h血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關(guān)，提示餐后或負(fù)荷后波動(dòng)高血糖與心血管疾病的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)[21]。

代喆等[22]全面評(píng)估住院的712例2型糖尿病患者的并發(fā)癥，同時(shí)通過血糖監(jiān)測(cè)獲得的數(shù)據(jù)計(jì)算日內(nèi)和日間血糖波動(dòng)指數(shù)，結(jié)果顯示，血糖波動(dòng)可能與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變和大血管病變相關(guān)；隨著血糖波動(dòng)幅度的增大，血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)增加。

Nalysnyk等[23]薈萃分析回顧了近20年18篇關(guān)于血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥的臨床文獻(xiàn)，其中8篇有關(guān)1型糖尿病，10篇有關(guān)2型糖尿病，在1型糖尿病研究中，發(fā)現(xiàn)只有2篇證實(shí)與糖尿病微血管并發(fā)癥有關(guān)，與大血管并發(fā)癥無關(guān)；在2型糖尿病研究中，10篇文獻(xiàn)有9篇均提到血糖波動(dòng)與糖尿病視網(wǎng)膜病變、心血管疾病及病死率有關(guān)；只有1篇提及血糖波動(dòng)與糖尿病視網(wǎng)膜病變無關(guān)。

3 血糖控制目標(biāo)個(gè)體化

ACCORD由于強(qiáng)化治療組總病死率和心血管病死率顯著高于常規(guī)治療組，從而提前終止了強(qiáng)化血糖治療，而ADVANCE強(qiáng)化血糖控制組的達(dá)標(biāo)HbA1c與ACCORD相似，但并沒有增加死亡危險(xiǎn)。因此,ACCORD組中患者病死率增加可能與強(qiáng)化血糖控制的整體治療策略不當(dāng)有關(guān)，而不在于達(dá)標(biāo)HbA1c本身。

ACCORD、ADVANCE和VADT的亞組中分析也表明2型糖尿病患者中，其糖尿病病程短、基線HbA1c較低且無明確動(dòng)脈粥樣硬化疾病者，可能從強(qiáng)化治療中獲得心血管益處；反之，如糖尿病病程較長、有嚴(yán)重低血糖發(fā)作史、晚期動(dòng)脈粥樣硬化、年老體弱的患者，強(qiáng)化血糖控制的一些潛在的危險(xiǎn)可能大于其受益，因此對(duì)待此類患者實(shí)施降糖時(shí)可適當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)，不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)HbA1c達(dá)標(biāo)或正?；?，否則可增加其低血糖發(fā)生和病死風(fēng)險(xiǎn)[24]。

4 小 結(jié)

目前的循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)血糖不達(dá)標(biāo)，包括血糖控制水平和控制質(zhì)量(波動(dòng))對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥有明確的不良影響。理想的血糖控制應(yīng)是早期、長期、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)(避免血糖波動(dòng))和個(gè)體化達(dá)標(biāo)(結(jié)合患者心理經(jīng)濟(jì)狀況、年齡、病程、并發(fā)癥有無及其程度、并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、合并癥有無及其程度、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期壽命因素等綜合考慮)[25]。這需要多方面的努力，包括糖尿病教育、科學(xué)的飲食計(jì)劃和鍛煉、有效的監(jiān)測(cè)手段和合理的個(gè)體化治療方案等，從而使患者的血糖達(dá)標(biāo)更接近生理狀態(tài)，延緩甚至阻斷糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

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