生態(tài)病因?qū)W：腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病

江楊洋(綜述)，王旭東(審校)

(南京中醫(yī)大學(xué)，南京 210023)

隨著環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，全球面臨著嚴(yán)重的健康問(wèn)題。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2000年全球有糖尿病患者1.51億，而2010年全球有糖尿病患者2.85億，按目前速度增長(zhǎng)的話，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病[1]。而我國(guó)2000～2009年診斷糖尿病患者從1055.07萬(wàn)增長(zhǎng)到2456.84萬(wàn),人口變化和患病率增長(zhǎng)分別增加416.12萬(wàn)和659.66萬(wàn)[2]。近10年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，2012年腸道微生物與2型糖尿病的宏基因組關(guān)聯(lián)分析表明2型糖尿病可能與腸道菌群存在相關(guān)性，明確了中國(guó)人群中的糖尿病患者與非糖尿病患者在腸道微生物組成上的差異[3]。該文從腸道菌群角度來(lái)探討2型糖尿病的康復(fù)機(jī)制，從而為2型糖尿病的康復(fù)提供新思路。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是一個(gè)龐大的群體。人體腸道寄主100萬(wàn)億微生物，腸道內(nèi)每1014 mL空間內(nèi)最多可包含幾千種，人體腸道菌群的平均重量為1.5 kg[4]。腸道微生物的數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，人體微生物組的宏基因組測(cè)序表明，共有330萬(wàn)個(gè)非冗余基因，而其中99%以上的基因源于細(xì)菌[5]。此基因組比人類基因組大150倍。但所有的哺乳動(dòng)物出生時(shí)是不攜帶任何微生物的，出生后從母體和環(huán)境中按一定順序定植菌群，且大部分定植在腸道，隨后保持種類和數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡。歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Peer Bork等按嬰兒時(shí)期首個(gè)定植腸道的菌群將人類腸道菌群分為3種菌型，并且這種菌型不會(huì)因個(gè)體的種族、性別、體質(zhì)量、健康程度或者年齡的變化而改變[6]。

腸道菌群按屬可分10～15個(gè)屬；按種分類可分成500種；按照菌株在宿主體內(nèi)的生化反應(yīng)及對(duì)宿主的作用效果又可分成三大類：有益性、雙向性和有害性。有益菌群是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，占99%～99.9%，如雙歧桿菌、乳桿菌和消化球菌等。人體與腸道菌群間是一種相互依存、互利共生的關(guān)系：①腸道菌群以人體消化的食物殘?jiān)臀改c道作為自身生存的條件和環(huán)境，并幫助人體消化食物，合成維生素，完成自身細(xì)胞無(wú)法完成的任務(wù)。②腸道菌群不僅能分解體內(nèi)產(chǎn)生的一些毒害物質(zhì)保護(hù)腸屏障，如可分解致使腸漏的硫酸鹽，而且還能參與腸道上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，抑制炎性細(xì)胞因子的形成，刺激免疫應(yīng)答，維持腸道的pH值，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，維持腸道微環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定。

2 腸道菌群與2型糖尿病

糖尿病是一種由基因和環(huán)境共同影響的代謝性疾病。由于過(guò)去十幾年中，糖尿病和肥胖的發(fā)病率不斷增加，這使遺傳在代謝性疾病的影響有所降低。另一方面，隨著對(duì)腸道菌群的研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病有著緊密聯(lián)系。首先，Gordon 實(shí)驗(yàn)室的一系列研究表明腸道菌群在“門”水平上的差異是取決于體質(zhì)量水平，臨床研究也證實(shí)在肥胖患者的腸道中表現(xiàn)為低豐度的擬桿菌和高豐度的厚壁菌門[7-8]。繼而在2010年,Zhao[9]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病模型動(dòng)物腸道中乳酸菌數(shù)量明顯下降。臨床研究表明,相對(duì)于正常者2型糖尿病患者腸道中硬壁菌門/梭菌門顯著降低。另外,β變形菌比例在糖尿病組顯著升高,并與血糖濃度顯著相關(guān)。Larsen等[10]的研究首次表明了2型糖尿病與非糖尿病患者之間微生物種群的變化，但該研究的受試者數(shù)量較少。在2012年我國(guó)科學(xué)家基于新一代鳥槍法深度測(cè)序技術(shù)研發(fā)出一種新的宏基因組關(guān)聯(lián)分析方法,通過(guò)該方法對(duì)345名中國(guó)人的腸道微生物進(jìn)行兩階段宏基因組關(guān)聯(lián)分析,共鑒定出約6萬(wàn)個(gè)2型糖尿病相關(guān)的分子標(biāo)記,從而從分子層面上明確了中國(guó)人群中的糖尿病患者與非糖尿病患者在腸道微生物組成上的差異[3]。在最新對(duì)糖尿病患者腸道菌群的研究中，江美玲等[11]應(yīng)用菌屬16srRNA V3序列特異性引物，進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病組柔嫩梭菌類群、雙歧桿菌屬、腸球菌屬數(shù)量較對(duì)照組顯著增加，擬桿菌屬數(shù)量較對(duì)照組顯著減少。以上研究表明，腸道菌群與2型糖尿病相關(guān)，且在2型糖尿病的腸道中出現(xiàn)一定的菌群失調(diào)。

2型糖尿病患者的腸道菌群會(huì)出現(xiàn)菌群失調(diào)，那菌群失調(diào)是否可能成為2型糖尿病發(fā)病機(jī)制之一，早在1981年，LeRoith等[12]發(fā)現(xiàn)有一種大腸埃希菌能產(chǎn)生胰島素樣物質(zhì),這種物質(zhì)進(jìn)入血液后與胰島素的靶細(xì)胞結(jié)合封閉了胰島素受體,使真正的胰島素?zé)o法發(fā)揮作用,于是血糖不能被吸收和利用而導(dǎo)致糖尿病。Rabot等[13]發(fā)現(xiàn)飼以高脂飲食的無(wú)菌小鼠消耗的熱量較少、在糞便中排出的脂類較多，且體質(zhì)量小于高脂飲食喂養(yǎng)的傳統(tǒng)小鼠。無(wú)菌小鼠的空腹和非空腹胰島素血癥也有所減少，葡萄糖耐量有所改善。這些結(jié)果顯示，腸道菌群對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生一定的作用。Burcelin等[14]通過(guò)使用無(wú)菌小鼠的研究表明,腸道菌群是引發(fā)代謝障礙的原因。另外，Zhang等[15]在人類腸道菌群改變對(duì)葡萄糖不耐癥的影響研究中，運(yùn)用16srDNA測(cè)序-高通量測(cè)序方法，評(píng)估代謝參數(shù)之間的相關(guān)性和菌群多樣性，發(fā)現(xiàn)其兩者間有著顯著的關(guān)聯(lián)性。此為腸道菌群的結(jié)構(gòu)可調(diào)控糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究提供了證據(jù)。

3 腸道菌群影響2型糖尿病機(jī)制研究

腸道菌群主要通過(guò)對(duì)腸道內(nèi)能源獲取作用、調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存及影響脂肪因子、調(diào)節(jié)代謝性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥等機(jī)制影響肥胖和2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

3.1腸道內(nèi)能源獲取 糖尿病康復(fù)原則之一是控制熱量的攝入，減輕胰島素的負(fù)擔(dān)，維持合理的體質(zhì)量。而腸道菌群可通過(guò)膳食纖維獲取能源來(lái)影響肥胖。其表現(xiàn)在腸道菌群分解消化多糖為短鏈脂肪酸，每日為正常成人提供334.7～836.8 kJ或每日能量攝入量的4%～10%[16]。這些短鏈脂肪酸中，最豐富的是乙酸、丙酸和丁酸。前兩者被吸收進(jìn)入門靜脈循環(huán)，而后者則是結(jié)腸的能量來(lái)源。當(dāng)腸道缺乏丁酸時(shí)，腸道上皮細(xì)胞會(huì)自我吞噬減少細(xì)胞，從而維持能量平衡[17]。Sleeth等[18]在腸道受體表達(dá)中檢測(cè)出非酯化脂肪酸受體2和非酯化脂肪酸受體3，表明短鏈脂肪酸也參與控制食欲。Lin等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸和丙酸可通過(guò)獨(dú)立的非酯化脂肪酸受體來(lái)調(diào)節(jié)胃腸激素，減少食物的攝入，從而預(yù)防飲食引起的肥胖和胰島素抵抗。宏基因組分析ob/ob盲腸菌群表明，ob/ob特定的腸道菌群富含能夠利用發(fā)酵的膳食纖維基因。楊曉慶等[20]在研究小鼠腸道菌群代謝產(chǎn)物與糖尿病的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，糖尿病組小鼠糞便中乙酸、丙酸和正丁酸水平顯著低于正常組及高脂組,提示糖尿病小鼠的腸道微生態(tài)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂,可能存在著生成乙酸、丙酸和正丁酸的某些厭氧益生菌的缺失或減少,致使腸道菌群對(duì)宿主代謝產(chǎn)生異常影響,引發(fā)代謝紊亂。Cani等[21]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可發(fā)酵膳食纖維，促進(jìn)近端結(jié)腸L細(xì)胞的分化，增加健康人群餐后胰島素樣生長(zhǎng)因子的分泌。腸道菌群可影響能源獲取的觀點(diǎn)也已在人體得到證實(shí)。Jumpertz等[22]報(bào)道，攝入卡路里量的比例與糞便中擬桿菌門的豐度呈正相關(guān)，與糞便中厚壁桿菌門的豐度呈負(fù)相關(guān)。

腸道菌群不僅影響能源的獲取，而且還影響能量的消耗。早期研究顯示，無(wú)菌鼠的基礎(chǔ)代謝率、心排血量、體溫均低于傳統(tǒng)鼠，表明菌群可能會(huì)影響動(dòng)物的能量消耗[23]。Fleissner等[24]的研究也證實(shí)，在高脂飲食中無(wú)菌鼠相對(duì)于傳統(tǒng)鼠體質(zhì)量會(huì)增加并伴隨著更低的能量消耗。但目前腸道菌群影響能量的消耗在臨床還未見(jiàn)報(bào)道。

3.2調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存及影響脂肪因子 2型糖尿病患者體內(nèi)，胰島素脂肪細(xì)胞因子都處于紊亂狀態(tài)，如2型糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平較正常對(duì)照者顯著升高[25]。眾多研究表明，這些脂肪因子與胰島素抵抗及糖尿病密切相關(guān)，而微生物群的移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)，體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存取決于不同的腸道菌群的作用。Xiong等[26]研究表明，腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(如丙酸和丁酸)可增加瘦素基因的表達(dá)。B?ckhed等[27]發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌普通C57BL/6小鼠從常規(guī)飼養(yǎng)小鼠遠(yuǎn)端大腸定植正常菌群后，體內(nèi)的脂肪含量和胰島素抵抗在14 d內(nèi)增加了60%，盡管此階段減少了食物的攝入量。但脂肪總量增加是因脂肪細(xì)胞過(guò)度肥大，而非數(shù)量增加所致，其機(jī)制可能是腸道菌群影響禁食脂肪誘導(dǎo)因子。禁食脂肪誘導(dǎo)因子是循環(huán)脂蛋白脂肪酶抑制因子，可調(diào)控三酰甘油在脂肪細(xì)胞中的沉積。B?ckhed等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，剔除禁食脂肪誘導(dǎo)因子基因的無(wú)菌小鼠，飲食引起的肥胖更易發(fā)生。禁食脂肪誘導(dǎo)因子抑制脂蛋白脂酶,從而阻斷脂肪酸三酰甘油吸收到組織和上調(diào)脂肪酸氧化，解偶聯(lián)蛋白解離，脂肪儲(chǔ)存量減少。Aornsson等[29]用益生菌干酪乳桿菌和結(jié)腸細(xì)胞的培養(yǎng)及干酪乳桿菌定植無(wú)菌小鼠腸道進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)禁食脂肪誘導(dǎo)因子的表達(dá)明顯增加，同時(shí)小鼠血漿極低密度脂蛋白顆粒中三酰甘油水平增加，表明干酪乳桿菌通過(guò)增加禁食脂肪誘導(dǎo)因子的表達(dá)來(lái)減少脂肪存儲(chǔ)。綜上所述，腸道菌群是一個(gè)影響機(jī)體能源獲取和能量?jī)?chǔ)存的重要因素。

3.3調(diào)節(jié)代謝性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥 糖尿病是以低水平的炎癥狀態(tài)為特征的代謝性疾病，而腸道菌群衍生的脂多糖是參與炎癥和代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展的因素。脂多糖是革蘭陰性菌外膜的一個(gè)組件，它的增加可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生輕度慢性炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗[30]。Muccioli等[31]的研究表明，這可能是由于宿主產(chǎn)生了內(nèi)源性大麻素。以下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可表明腸道菌群、脂多糖、飲食和胰島素敏感性之間的關(guān)系：①Cani等[30]向正常小鼠長(zhǎng)期注射脂多糖，發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致小鼠的肥胖和肝臟胰島素抵抗。Toll樣受體4缺陷小鼠喂食高脂飲食后卻不會(huì)出現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗[32]。②Erridge等[33]研究表明，高脂飲食小鼠的內(nèi)毒素血癥有所增加。③Cani等[34]發(fā)現(xiàn)用氨芐青霉素，新霉素處理ob/ob小鼠或高脂肪的飲食喂養(yǎng)的小鼠，會(huì)改變腸道菌群的位置，并減少內(nèi)毒素血癥，改善糖耐量。對(duì)于喂食高脂老鼠給予益生元治療可顯著減少脂多糖及肝臟和脂肪組織中炎癥標(biāo)志物，并增強(qiáng)整個(gè)身體葡萄糖耐受性[35]。綜上所述，高脂飲食、血漿的脂多糖增加會(huì)對(duì)糖代謝產(chǎn)生不利影響，而調(diào)節(jié)腸道菌群可以減輕內(nèi)毒素血癥和胰島素抵抗。

脂多糖在肥胖和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和低度炎癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，臨床研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。在50例2型糖尿病橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，空腹脂多糖水平差異性顯著大于年齡、體質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)[36]。Creely等[36]用胰島素增敏劑治療2型糖尿病患者10周后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥和胰島素水平均有所下降，并且內(nèi)毒素血癥變化越大，胰島素敏感性改變?cè)酱?。在糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因子分析中發(fā)現(xiàn)，脂多糖活性最高四分位數(shù)和最低四分位數(shù)相比，有52%患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，說(shuō)明較高的脂多糖活性是2型糖尿患病的危險(xiǎn)因素之一[37]。綜上所述，病腸道菌群參與糖尿病的發(fā)病機(jī)制過(guò)程中，代謝內(nèi)毒素血癥引起的低水平炎癥是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

4 腸道菌群的調(diào)節(jié)方法

針灸對(duì)腸道菌群也有一定的調(diào)節(jié)作用。在針灸減肥患者腸道菌群的變化規(guī)律探討中，通過(guò)對(duì)14例針灸減肥病例的大便標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純性肥胖患者和健康人比較，其腸球菌明顯高于健康組，而類桿菌低于健康組；在治療3個(gè)療程后針灸減肥有效率為72.22%，并且腸球菌明顯減少，類桿菌明顯增多，且治療后腸球菌及類桿菌的數(shù)量與健康組無(wú)明顯差異[38]。提示針灸減肥過(guò)程可能主要通過(guò)對(duì)腸球菌及類桿菌的數(shù)量調(diào)節(jié)而達(dá)到減肥的目的。雖無(wú)艾灸在飲食誘導(dǎo)的模型中對(duì)腸道菌群影響的報(bào)道，但有研究表明艾灸關(guān)元灸可有效升高腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌兩種厭氧菌及大腸埃希菌、腸球菌兩種需氧菌的菌群數(shù)量，調(diào)整腸道菌群失調(diào)，并可改善慢性疲勞狀態(tài)[39]。因此，針灸調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為2型糖尿病的康復(fù)新方法。

5 小 結(jié)

飲食結(jié)構(gòu)改變是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的主要誘因之一，而飲食結(jié)構(gòu)的改變會(huì)直接影響腸道菌群，甚至腸道菌群紊亂，而腸道菌群則會(huì)通過(guò)對(duì)腸道內(nèi)能源獲取作用、調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存及影響脂肪因子、調(diào)節(jié)代謝性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥等機(jī)制來(lái)影響2型糖尿病發(fā)生及發(fā)展。因此，可以認(rèn)為腸道菌群紊亂是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的原因之一。另一方面，可以通過(guò)內(nèi)源性增加有益菌群來(lái)扶植腸道菌群，從而預(yù)防和治療2型糖尿病。并且外源性針灸調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為2型糖尿病的康復(fù)新方法。

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