嗜酸性粒細胞性食管炎的研究進展

趙 煜(綜述),劉風林(審校)

(天津市兒童醫(yī)院消化科，天津 300074)

嗜酸性粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一種新的食管炎癥性疾病。近幾年，EoE診斷的研究在不斷深入，治療指征也逐漸明確。大多數(shù)EoE患者經(jīng)過局部激素治療可以緩解。然而，需要長時間藥物治療和藥物治療效果不佳的患者，其治療方案還沒有確定。該文對EoE的流行病學、臨床表現(xiàn)及治療等進行綜述，以提高臨床醫(yī)師對EoE的認識。

1 EoE的歷史和流行病學

最初關(guān)于EoE的報道來自兩篇病例報告，一篇來自美國[1]，一篇來自瑞士[2]。兩篇文章均描述了成年患吞咽困難患者的組織學改變主要為嗜酸性粒細胞浸潤。它的表現(xiàn)形式區(qū)別于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，因此被命名為EoE?；颊叩呐R床表現(xiàn)為吞咽困難和食物嵌塞，患者均為過敏體質(zhì)，其內(nèi)鏡表現(xiàn)為食管水平皺褶、炎癥和反流，但與糜爛性食管炎有所不同。又有研究報道了一系列具有嚴重的GERD樣癥狀的過敏體質(zhì)的患兒，藥物或手術(shù)治療效果均不佳。這些患兒食管有大量嗜酸性粒細胞浸潤,并對高敏飲食產(chǎn)生免疫反應，進一步的研究表明這兩種不同的臨床表現(xiàn)可能是同一疾病的兩種不同表現(xiàn)，后來被命名為EoE[3-4]。

各年齡組均可患EoE[5]，男性居多，男女比例為3～4∶1，白人患病率相對較高，發(fā)達國家發(fā)病數(shù)量相對較高。已往，EoE被認為是一種少見病，然而近年來，成人和兒童的EoE病例數(shù)呈增加趨勢[5-6]。是EoE病例真的增加了，還是人們提高了衛(wèi)生保健意識使疾病的診斷數(shù)量增加？一項基于大量人群的長期研究表明，促進EoE增加的原因是患者真的增加而非僅僅提高了對疾病認識的結(jié)果[7]。目前，這種慢性疾病發(fā)病率達到40～55/10萬[6-7]；與克羅恩病發(fā)病率相當。然而，這種增長將是持續(xù)的還是暫時的還有待觀察。

2 EoE的臨床表現(xiàn)

EoE的臨床表現(xiàn)與年齡呈明顯的相關(guān)性，因此兒童和成人EoE的癥狀有很多不同。在新生兒和嬰兒，EoE經(jīng)常表現(xiàn)為拒乳，因為在這個年齡組難以表現(xiàn)為吞咽困難。兒童經(jīng)常表現(xiàn)為GERD樣癥狀，如反流(5%～82%)，嘔吐(5%～68%)和腹痛(8%～100%)。隨著年齡增長可表現(xiàn)為吞咽困難和食物嵌塞,而表現(xiàn)為生長障礙、胸痛和腹瀉的則較為少見。

青春期和成人EoE臨床表現(xiàn)比較一致，主要為對固體食物吞咽困難和食物嵌塞[8]。少數(shù)成年患者表現(xiàn)為GERD樣癥狀：與吞咽無關(guān)的胸骨后疼痛和上腹部疼痛。

50%～70%的EoE患者僅有外周血嗜酸性粒細胞輕度增高和總IgE值的增加，其他內(nèi)科查體和實驗室檢查均正常。

3 EoE的內(nèi)鏡檢查

雖然EoE沒有特異性的內(nèi)鏡表現(xiàn)，但內(nèi)窺鏡檢查仍是診斷EoE的重要一步。EoE 的內(nèi)鏡表現(xiàn)可有以下幾個方面：① 黏膜粗大、質(zhì)脆、水腫，可表現(xiàn)為橫向及縱向的線狀槽溝；②白色滲出物、白色隆起、結(jié)節(jié)或黏膜呈顆粒樣；③舍茨基環(huán)、同心環(huán)形成；④食管狹窄。雖然任何一種表現(xiàn)都不能確診EoE，但若出現(xiàn)多于1種以上的表現(xiàn)，則提示EoE的可能。黏膜水腫代表活動性炎癥，組織重建代表慢性炎癥?；顒有匝装Y通常發(fā)生在兒童，而慢性炎癥更多的發(fā)生于成年人。如果將這些表現(xiàn)作為EoE的確診依據(jù)，易造成誤診和漏診。但即使是普通的食管炎及吞咽困難的病例也應作為黏膜活檢的指征[4]。

4 EoE的組織病理學特點

正常的食管是缺乏嗜酸性粒細胞的。相反，EoE的表現(xiàn)是大量嗜酸性粒細胞浸潤食管上皮細胞，大量的遲發(fā)炎性細胞是診斷此病的關(guān)鍵。而且，EoE組織活檢會發(fā)現(xiàn)很多其他的炎性細胞，如輔助T細胞、肥大細胞和抑制T細胞[9-10]。EoE的炎性細胞和介質(zhì)細胞形態(tài)符合Th2型炎性反應。此外，食管黏膜的許多結(jié)構(gòu)異常，如EoE活組織檢查時經(jīng)?？梢姕\表層、基底層增生、乳頭狀增生、纖維化。EoE的病理學特征非常明顯，但不具有特異性，因為上皮細胞的嗜酸性粒細胞性炎癥的病因不能單純依靠鏡下診斷。

5 EoE的診斷

現(xiàn)已提出的EoE診斷標準包括3個方面。①臨床癥狀：食管功能障礙的相關(guān)癥候群；②組織學特征：至少一個高倍視野下嗜酸性粒細胞大于15個；③排除在臨床、病理或內(nèi)鏡特點上與其相似的其他疾病，特別是GERD[3]。

江豚(Neophocaenaphocaenoides G. Cuvier)屬哺乳綱(Mammalia)，鯨目(Cetacea)，鼠海豚科(Phocenidae)。江豚成體長一般為1.5 m左右，大的也可達2 m以上，體重差異較大，約50～100 kg。列入《世界自然保護聯(lián)盟》2013年瀕危物種紅色名錄極危(CR)，列入《華盛頓公約》附錄Ⅰ瀕危物種[7]。

EoE的主要活檢標本病理特征(HE染色，放大200倍)：成年急性EoE患者的病理標本顯示，食管的鱗狀上皮細胞被嗜酸性粒細胞廣泛浸潤。最近一個國際EoE專家小組發(fā)表了以下定義：“EoE是一種慢性，免疫介導的食管疾病，其臨床特征為食管功能障礙，組織學特征為嗜酸性粒細胞浸潤為主的炎癥性改變”[4]。這一定義意味著確診EoE時臨床癥狀與病理學改變同等重要，而同時其他疾病仍需要排除，如GERD、克羅恩病、血管疾病、感染性食管炎、藥物引起的食管炎、嗜酸性粒細胞胃腸炎和食管惡性腫瘤。因此，EoE的診斷是一個臨床與病理結(jié)合的過程，同時必須具有排除性診斷才可以成立。值得注意的是，內(nèi)鏡下的異常情況，并不包括在該病的診斷定義中。

診斷的臨床部分幾乎完全依賴于食管癥狀的存在，而體格檢查、實驗室分析和影像學檢查對EoE的診斷只具有輔助意義。值得注意的是，評估食管功能障礙的癥狀，需要仔細詢問病史，以區(qū)分吞咽困難和蒼白球的感覺障礙，以及EoE相關(guān)和反流引起的胸骨后疼痛。

組織學診斷受礙于炎性反應的程度。為防止誤診，該病的診斷必須有賴于內(nèi)鏡醫(yī)師的精確操作與病理醫(yī)師的準確活檢。此外，嗜酸性粒細胞的絕對數(shù)量是一個剛性參數(shù)，并需以嗜酸性粒細胞的活化程度為補充標志，如嗜酸性粒細胞的脫顆粒。

6 EoE與GERD之間的相互關(guān)系

在食管嗜酸性粒細胞增多相關(guān)性疾病的診斷中，EoE和GERD是首先需要考慮的。這兩種炎性病變的鑒別診斷具有復雜的內(nèi)在聯(lián)系。至少有以下四種可能存在的EoE和GERD之間的聯(lián)系。

6.1GERD引起嗜酸性粒細胞浸潤 GERD的致病特點在于食管上皮暴露在胃酸下，導致趨化因子(如血小板活化因子、白細胞介素4和白細胞介素13)的釋放，從而引起嗜酸性粒細胞增多。因此，在GERD患者中可觀察到食管遠端的組織嗜酸性粒細胞增多。在這種情況下，臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)和pH監(jiān)測均支持診斷GERD，同時在治療中質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)的使用可導致嗜酸性粒細胞浸潤的減少。

6.2EoE導致GERD 嗜酸性粒細胞炎癥可導致食管下括約肌功能受損，引起食管急性炎癥或纖維化，導致繼發(fā)性胃食管反流。在這種情況下，EoE患者可出現(xiàn)GERD的主要癥狀和體征，但內(nèi)鏡檢查沒有典型GERD的跡象?；颊呔哂蠫ERD表現(xiàn)，同時pH監(jiān)測具有病理性反流的跡象。在治療中，這一類患者抗嗜酸性粒細胞和抑酸藥應該結(jié)合應用。

6.3GERD和EoE的共存 GERD在西方人口中是最常見的消化道疾病之一，患病率高達20%。由于具備EoE累積每10萬居民患病40左右，可以預計具有至少10%～20%的患者EoE與GERD共存[7]。

6.4PPI敏感的EoE 有研究發(fā)現(xiàn)，存在這樣一個EoE亞群，有典型的EoE癥狀和體征，但在PPI治療下其癥狀和嗜酸性粒細胞浸潤均有改善[11]。值得注意的是，這組患者沒有GERD的癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)及功能改變。因此，“PPI敏感的EoE”恰當?shù)孛枋隽诉@組患者。其機制可能是生理性反流導致屏障破壞，使患者發(fā)展成EoE。另一個潛在的機制是PPI可以不依賴于酸分泌的影響而抑制上皮細胞分泌趨化因子3。

由于這種復雜的相互作用的結(jié)果，一些患者可能需要健全檢查，如pH監(jiān)測，以解析EoE和GERD，并進行適當?shù)闹委煛?/p>

7 EoE的治療適應證

目前對EoE發(fā)病機制的認識仍然有限，尚未對其治療有一個最佳的方案。故對EoE的治療是應著眼于緩解癥狀，還是應該努力實現(xiàn)組織學緩解尚存在爭議。最新對EoE自然史的了解應該可以回答這些問題。

固體食物的吞咽困難和食物嵌塞是成人EoE患者的兩個主要癥狀?；仡櫺苑治霰砻?，超過1/3(87/251)的成人EoE患者經(jīng)歷了長期持久的食物嵌塞，這些癥狀往往需要內(nèi)鏡干預治療；但實際上這些患者幾乎均未受到足夠干預[8]。此外，未經(jīng)足夠干預的嗜酸性粒細胞炎癥導致食管纖維化和新生血管的發(fā)展。在患者和動物模型中均已證明組織重塑導致的食管壁的彈性逐漸喪失，管腔變窄[12-13]。經(jīng)局部皮質(zhì)類固醇布地奈德治療，纖維化相關(guān)的標志物轉(zhuǎn)化生長因子β和結(jié)合蛋白C以及纖維化程度在食管組織的表達均顯著降低[12，14]。最近的研究顯示，外用皮質(zhì)類固醇的抗嗜酸性粒細胞治療，甚至可以逆轉(zhuǎn)組織重塑[12，14]。

總之，對于臨床和組織活躍的EoE的治療至少有三個目的：改善患者生活質(zhì)量；防止持久的食品嵌塞導致嚴重的食管損傷；預防進行性組織重塑造成器官損害。

8 EoE的治療

在過去的20年里，EoE研究的主要目標之一是建立一個有效的治療策略。該文將提出一個不同治療方式的概述。目前治療策略包括藥物、飲食和擴張治療。

8.1藥物治療

8.1.1抑酸藥物的應用 目前已證實PPI抑制胃酸的作用在緩解EoE癥狀上是明確的，也有研究對比了PPI與局部皮質(zhì)類固醇治療的效果[15]。此外，對EoE伴隨GERD癥狀的患者，以及PPI敏感的EoE患者PPI同樣是可以使用的。但PPI治療不應該被視為首選的治療方法，而應作為對EoE和(或)GERD緩解癥狀的共同治療方法。

8.1.2皮質(zhì)類固醇的應用 很多臨床試驗和病例已經(jīng)證明，在兒童和成年人中，全身和局部使用糖皮質(zhì)激素是非常有效的治療EoE急性癥狀和體征的方法[15-18]。比較局部和全身糖皮質(zhì)激素應用發(fā)現(xiàn)在療效上沒有顯著性差異。但是，局部應用類固醇治療不良反應要少得多[16]。但當局部或全身使用皮質(zhì)類固醇停藥后數(shù)周EoE可能復發(fā)[14，16]。

基于這些考慮，建議局部使用皮質(zhì)類固醇作為第一線EoE用藥。原因是它具有很好的耐受性，除口咽念珠菌病外，幾乎無不良反應。全身性皮質(zhì)類固醇藥物的使用在緊急情況下可以限制癥狀發(fā)展，如吞咽困難需要住院治療，或因吞咽困難造成的脫水，推薦的治療時間為2～12周。而低劑量局部皮質(zhì)類固醇維持治療往往長達1年。目前尚待有評估局部使用皮質(zhì)類固醇治療方案和藥效學的研究。

8.1.3生物制劑和免疫抑制劑的應用 白三烯受體抑制劑在高劑量下可以緩解癥狀[17]。然而，白三烯抑制劑并沒有被證明對食管嗜酸性粒細胞增多有任何治療作用[18]。最近的一項前瞻性研究并未證實白三烯抑制劑可以緩解癥狀[19]。白三烯受體抑制劑在成人或兒童EoE治療中均不建議使用。

由于EoE的免疫學發(fā)病機制，一些生物制劑和免疫抑制劑被廣泛考慮。美泊利單抗(一種人源性抗白細胞介素5抗體)在成人和兒童EoE患者均能使食管嗜酸性粒細胞明顯減少[20-21]。這種藥物的耐受性良好，但臨床癥狀的改善是微乎其微的?？鼓[瘤壞死因子抗體英夫利昔單抗??尚未被證明能有效降低嗜酸性粒細胞的組織浸潤和改善癥狀[22]。試點研究表明[23]，硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤可以誘導和維持緩解糖皮質(zhì)激素難治性EoE。然而，這些治療方案尚需被更多的患者證實。

8.2EoE的低過敏飲食治療 特別是在兒童人群中，很多試驗在探討如何通過飲食治療來緩解EoE癥狀。無蛋白元素飲食，單獨調(diào)整的回避飲食和6種食物的排除飲食(去除6個最常見的引起過敏的食物：奶制品、小麥、雞蛋、大豆、花生/堅果、魚類/貝殼類)對兒童和成人EoE的診斷和治療均有一定意義。但只要飲食限制去除，癥狀與炎性反應仍可復發(fā)。當決定使用一個特定的飲食治療時，患者的生活方式和家庭資源也需要加以考慮。到目前為止，飲食治療在兒童比成人更有效?？傊?，在成人使用飲食療法需要進一步評估。

8.3EoE的擴張治療 對于藥物治療效果不佳，食管功能性狹窄明顯的患者，食管擴張(探條擴張或球囊技術(shù))可持久地改善癥狀。此前有研究報道在擴張治療中存在相當大的食管穿孔的風險，如果去除阻塞的食品需使用剛性內(nèi)窺鏡檢查[8]。然而，更有說服力的研究已經(jīng)證明，食管擴張被認為是安全的，需注意使用靈活的可曲式內(nèi)窺鏡[24-25]。由于擴張不解決潛在的嗜酸性粒細胞炎癥，因此被認為在正確的醫(yī)學治療難治性的情況下作為第二線治療[24]。

9 結(jié) 語

EoE是一種以嗜酸性粒細胞浸潤為主要特征的慢性食管炎癥。其臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，診斷除依賴內(nèi)鏡及病理外，同時需與GERD等疾病相鑒別。目前研究一致認為EoE的治療應以局部應用皮質(zhì)類固醇激素為主，而其治療終點尚存在爭議，即以癥狀完全緩解、食管嗜酸性粒細胞浸潤消除、內(nèi)鏡正常哪個作為終點尚無定論。希望通過臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師等多方面努力，使EoE的治療及管理更加完善，提高患者的生活質(zhì)量。

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