甲狀腺功能減退癥性心臟病的診斷和治療進(jìn)展

陳作強(qiáng)(綜述)，張玉彪(審校)

(1.新疆庫爾勒市解放軍第二七三醫(yī)院內(nèi)一科，新疆 庫爾勒 841000； 2.新疆庫車縣解放軍69220部隊(duì)醫(yī)院內(nèi)科，新疆 庫車 842000)

甲狀腺功能減退癥(甲減)是指組織的甲狀腺激素作用不足或缺如的一種病理狀態(tài)，即由于甲狀腺激素合成和分泌不足或組織利用不足導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征[1]，其患病率隨年齡增加而逐漸上升，成年女性每年臨床型甲減發(fā)病率為3.5∶1000，男性為0.6∶1000。甲減可以影響多個(gè)器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣化，其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響尤為突出。甲減引起心臟損害最早是由Zondex于1918年報(bào)道的，目前認(rèn)為70%～80%的甲減伴有心血管病變，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚[2]。甲減性心臟病發(fā)病隱襲、緩慢，臨床可出現(xiàn)心悸、胸悶、氣促等癥狀，往往掩蓋了甲減的基本臨床表現(xiàn)，至今漏診、誤診率仍很高。由于患者年齡、甲減類型以及甲減性心臟病本身對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)特性各異，易致過度治療與不及治療。甲狀腺激素替代治療策略的選擇也時(shí)常困擾著廣大醫(yī)師，為了提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，該文對(duì)甲減診斷和治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 甲減性心臟病的診斷

1.1甲減的臨床分型 甲減按起病年齡分為呆小病、幼年型甲減、成年型甲減三型。甲減常常由甲狀腺本身疾病(原發(fā))、垂體疾病(繼發(fā))及下丘腦(三發(fā))引起，其中原發(fā)性甲減占所有病例的90%[3]。除此之外，其他原因的心臟病，經(jīng)甲狀腺激素治療后，存在的心臟體征于不同時(shí)期內(nèi)好轉(zhuǎn)或臨床上完全恢復(fù)正常[4]。

1.2亞臨床甲減 亞臨床甲減可以是疾病過程的一個(gè)階段，也可以持續(xù)存在，或進(jìn)展為臨床甲減[5]，是動(dòng)脈粥樣硬化的元兇[6]。最近的研究表明，65歲以下亞臨床甲減患者缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。但另有數(shù)據(jù)表明，中老年人持續(xù)的亞臨床甲減與冠心病事件 (HR1.12；95%CI0.93～1.36 )，心力衰竭(HR1.05；95%CI0.97～1.27)或心血管死亡(HR1.07；95%CI0.87～1.31)之間沒有任何關(guān)聯(lián)，不支持持續(xù)的亞臨床甲減會(huì)增加冠心病、心力衰竭或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2 甲減性心臟病的發(fā)病機(jī)制

2.1甲減損害心臟的機(jī)制 心臟是甲狀腺激素(主要是T3)的主要靶器官，甲減對(duì)心臟的代謝、結(jié)構(gòu)和生理功能均產(chǎn)生影響。甲狀腺激素不足可直接影響竇房結(jié)起搏，心肌收縮力和傳導(dǎo)速度；也可以通過兒茶酚胺對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮間接作用，導(dǎo)致心率減慢、心電穩(wěn)定性減低等心臟電活動(dòng)改變。甲減可加速心肌重構(gòu)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞間質(zhì)變性，并降低心肌內(nèi)血管床密度，減少心肌的血液供應(yīng)，促進(jìn)心肌損害的發(fā)展[9]。標(biāo)準(zhǔn)的超聲心動(dòng)圖表明，甲減患者等容收縮時(shí)間、減速時(shí)間和等容舒張時(shí)間明顯延長(zhǎng)，甲減與左心室縱向心肌功能的早期損害相關(guān)[10]。

甲減增加冠心病的危險(xiǎn)因素包括血脂異常、高血壓和同型半胱氨酸，并增加冠心病發(fā)病率和全因病死率[11]。甲減性心臟病患者心包積液的產(chǎn)生是由于心包毛細(xì)血管黏多糖沉積導(dǎo)致通透性增加所致。國(guó)內(nèi)不同文獻(xiàn)報(bào)道，由于心肌纖維化、心肌肥厚、心包積液致心肌舒張功能不全、心肌收縮力降低而產(chǎn)生心力衰竭[12]。與國(guó)外研究相似，甲減可導(dǎo)致嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)的變化，有利于慢性心力衰竭的發(fā)病以及其進(jìn)展[13]。

甲狀腺激素水平過低會(huì)引起心肌酶的異常改變。吳在榮[14]研究發(fā)現(xiàn)，引起甲減患者心肌酶升高，尤其是肌酸激酶、肌酸激酶異型升高的主要原因是游離型三碘甲腺原氨酸的下降，與游離型甲狀腺素?zé)o關(guān)。甲減時(shí)，由于游離型三碘甲腺原氨酸的降低，細(xì)胞膜Na+泵、Ca2+泵和肌漿網(wǎng)鈣泵活性降低，致細(xì)胞內(nèi)高鈉、鈣超載，造成心肌細(xì)胞水腫，蛋白水解酶釋放和自由基產(chǎn)生增加，導(dǎo)致組織間有黏液物積聚，心肌收縮力下降，心搏出量減少，使心肌供血不足導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)障礙從而引起心肌細(xì)胞變性、壞死。

2.2亞臨床甲減的心臟損害 亞臨床甲減的主要潛在危害是發(fā)展為臨床型甲減和引起缺血性心臟病。15篇英文文獻(xiàn)薈萃分析顯示，65歲以下亞甲減患者缺血性心臟病發(fā)病率及患病率均高于對(duì)照組，其心血管及全因病死率也增高，但65歲以上人群未顯示差異[15]。促甲狀腺激素水平較高，特別是促甲狀腺激素≥ 10 mIU/L的亞臨床甲減患者，冠心病事件和冠心病病死率的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[16]。近年來研究表明，亞臨床甲減可引起心臟自主神經(jīng)功能損害，并減弱心率對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)[17]。

3 甲減性心臟病誤診原因分析

甲減起病多隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床實(shí)踐中甲減性心臟病極易誤診為“冠心病”，延誤正確治療。文獻(xiàn)報(bào)道，甲減性心臟病誤診原因有：①基層醫(yī)院診治水平有限，中心醫(yī)院則分科過細(xì)，診斷疾病時(shí)只注意本系統(tǒng)局部病變；臨床醫(yī)師對(duì)甲減多樣性非特異性臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足，過分主觀，未行全面系統(tǒng)的檢查分析，僅憑患者某些臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷及幾項(xiàng)陽性指標(biāo)即作出心臟病的診斷[18]。②對(duì)本疾病的特殊表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足，詢問病史不全面，思路狹窄，忽略了可能有意義的其他癥狀和體征，造成誤診；原發(fā)疾病掩蓋了甲減癥狀，甲減的發(fā)生易加重原有疾病癥狀，而掩蓋了甲減本身的癥狀[19]。吳歆華等[20]報(bào)道，甲減在50歲以上人群中發(fā)病率最高，此時(shí)又是冠心病的好發(fā)年齡，往往因?yàn)樾貝?、氣短、水腫、乏力及心電圖改變誤診為冠心病。③疾病之間存在交叉，如長(zhǎng)期甲減治療易致代謝紊亂、血脂升高，長(zhǎng)期高脂血癥導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、甚至心肌梗死[21]。④引起甲減患者心肌酶異常的可能機(jī)制有黏蛋白及酸性黏多糖在心肌組織沉積，造成心肌假性肥大，心肌纖維間質(zhì)黏液性腫脹，以致變性、壞死；還與免疫損傷有關(guān)。近年來，有關(guān)甲減患者因心肌酶及血脂水平升高而引起誤診的報(bào)道亦較多，易誤診為心肌梗死，尤其是伴有胸悶、氣短等非特異性心血管癥狀者[22]。

4 甲減性心臟病的治療

及時(shí)認(rèn)識(shí)并有效治療甲狀腺功能障礙患者的心臟癥狀可以改善預(yù)后[23]。甲減性心臟病患者除進(jìn)行調(diào)脂、抗凝、擴(kuò)冠等綜合治療改善心功能外，必須行甲狀腺素替代治療。

4.1替代治療藥物 目前，合成的左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium,L-T4)是進(jìn)行激素替代治療的主要藥物。其他的替代藥，如甲狀腺片、碘塞羅寧、替拉曲考等應(yīng)用較少。

4.2L-T4治療劑量及服用方法 L-T4治療的起始劑量和達(dá)到完全替代劑量所需時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道不盡一致，應(yīng)根據(jù)患者年齡、病情、體質(zhì)等差異而給予個(gè)體化治療。按體質(zhì)量計(jì)算，成年患者常用劑量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，老年患者需要較低的劑量，約1.0 μg /(kg·d)。對(duì)符合治療指標(biāo)的較年輕亞臨床甲減個(gè)體進(jìn)行L-T4治療[24]，缺血性心臟病事件較少，但在老年人中不明顯[25]。服用L-T4可能誘發(fā)心臟疾病，年齡>50歲的患者服用L-T4前，應(yīng)常規(guī)檢查心臟狀態(tài)[26]。甲減性心臟病患者甲減的病程一般較長(zhǎng)，年齡偏大，心臟對(duì)甲狀腺素耐受性差，應(yīng)強(qiáng)調(diào)小劑量開始的原則，以后根據(jù)病情可逐漸加大劑量，不宜迅速加大劑量，因?yàn)榧诇p時(shí)心動(dòng)過緩，心臟耗氧量低，基礎(chǔ)代謝率低，心臟盡管發(fā)生缺血性改變，但很少會(huì)發(fā)生心絞痛等癥狀。而在行甲狀腺激素替代治療后，因甲狀腺素可加快心率，增加心肌收縮力，使心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心臟缺血加重，可能會(huì)發(fā)生心絞痛，嚴(yán)重者甚至發(fā)生心肌梗死。因此，尤其是對(duì)老年甲減性心臟病患者，激素替代治療的劑量控制是最重要的。

因?yàn)橐恍┧幬锖褪澄飼?huì)影響L-T4吸收和代謝，L-T4最好飯前服用，且與其他藥物的服用間隔應(yīng)當(dāng)>4 h。L-T4通常從25～50 μg/d開始，每日1次口服，每1～2周增加25 μg，直至達(dá)到治療目的，一般最終替代治療劑量是75～150μg/d，可變范圍為50～250 μg/d[1]。年輕對(duì)象的起始劑量應(yīng)接近所需劑量即 75～100 μg，老年患者和缺血性心臟疾病患者應(yīng)從低劑量(25～50 μg)開始。Biondi等[27]特別提出，老年及心臟病傾向者亞臨床甲減替代治療的起始劑量宜更小。婦女一經(jīng)確診懷孕，L-T4替代劑量應(yīng)增加25%[28]。

4.3治療監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整 在治療期間應(yīng)定期復(fù)查，以便及時(shí)調(diào)整適合個(gè)體需要的有效藥量或者考慮是否可以停藥。在L-T4替代治療初期，應(yīng)每間隔4～6周測(cè)定相關(guān)激素指標(biāo)，因?yàn)橹亟ㄏ虑鹉X-垂體-甲狀腺軸的平衡需4～6周時(shí)間。然后，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整L-T4劑量，直至達(dá)到治療目標(biāo)。治療目標(biāo)達(dá)到后，可維持該治療劑量數(shù)年，但是對(duì)于老年患者，需要每6～12個(gè)月復(fù)查一次有關(guān)甲狀腺素指標(biāo)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果行小劑量調(diào)整，一般每周調(diào)整為50～100 μg[26]。

5 結(jié) 語

心血管系統(tǒng)對(duì)甲狀腺激素的作用非常敏感，甲減時(shí)可通過多種機(jī)制導(dǎo)致心臟損害，因甲減臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，在臨床工作中當(dāng)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀時(shí)，常常由于醫(yī)師對(duì)本病缺乏足夠的認(rèn)識(shí)而誤診、漏診，從而延誤治療。甲減致心臟損害的確切機(jī)制尚不清楚，治療策略仍有爭(zhēng)論。目前，甲減性心臟病患者替代治療必不可少，治療時(shí)尤其要強(qiáng)調(diào)L-T4劑量個(gè)體化原則，邊治療，邊監(jiān)測(cè)，邊調(diào)整，使劑量總是維持在理想的、特異人群適應(yīng)的治療靶目標(biāo)中。相信隨著診斷技術(shù)的不斷提高和研究的不斷深入，新一代藥物的問世，人類會(huì)找出更科學(xué)、合理有效的治療方案，給廣大患者帶來福音。

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