伊伐布雷定的研究進(jìn)展

劉 杰

天津市薊縣人民醫(yī)院ICU 301900

心率的變化在心血管醫(yī)師的眼中至關(guān)重要，心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前控制心率的藥物β－受體阻滯劑及鈣拮抗劑的負(fù)性肌力作用、負(fù)性傳導(dǎo)作用使哮喘、低血壓及外周血管病患者的應(yīng)用出現(xiàn)了禁忌，使心血管醫(yī)師的選擇受到了限制。而伊伐布雷定作為新生力量在減慢心率中起到了重要作用，現(xiàn)筆者就伊伐布雷定的作用機(jī)制、藥理特性、不良反應(yīng)及藥物相互作用，基礎(chǔ)研究及臨床研究方面闡述如下。

1 概論

1.1 作用機(jī)制 在正常情況下，心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)有各自的自主節(jié)律，其中竇房結(jié)自主節(jié)律性最快，是心臟的主導(dǎo)節(jié)律，靜息電位時(shí)細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，竇房結(jié)起搏細(xì)胞產(chǎn)生緩慢的舒張期去極化，這種狀態(tài)由4種離子流協(xié)同完成：鉀離子電流（Ik）、起搏電流（If）、L－鈣通道電流（IcaL）及T－鈣通道電流（IcaT），If電流是在超極化過(guò)程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，抑制與連接動(dòng)作電位的時(shí)間間隔。伊伐布雷定以劑量依賴方式抑制If電流減慢竇房結(jié)節(jié)律，從而減慢心率［1］。

1.2 藥理學(xué)特性 伊伐布雷定從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩方面分析：它具有高度特異性抑制If離子流降低靜息心率和運(yùn)動(dòng)心率，而對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間、心肌收縮力或心室復(fù)極化無(wú)影響，不干擾脂糖代謝。謝爽等［2］研究對(duì)中國(guó)健康受試者單次及連續(xù)服用伊伐布雷定后對(duì)心率及QTc間期的影響證實(shí)可以降低中國(guó)健康受試者的心率，且下降幅度具有劑量及時(shí)間依賴性，不改變PR間期、QRS時(shí)限、心房及房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維及心室的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期，但可以縮短QTc間期。因此具有增加心輸出量，降低心肌耗氧，增加冠狀動(dòng)脈血流灌注，減少缺血性心肌頓抑，降低心室重構(gòu)的作用。在禁食狀態(tài)下，伊伐布雷定口服吸收迅速，1h后達(dá)血藥濃度峰值，在肝腸發(fā)生首過(guò)效應(yīng)，進(jìn)食會(huì)延緩藥物吸收，使血漿暴露量增加20%～30%。本品半衰期為13h，腎清除率為70ml／min，總清除率為400ml／min。該藥大部分在肝臟中經(jīng)CYP3A4氧化代謝，主要活性代謝物為N－去甲基衍生物（S－18982），代謝物隨糞便和尿排出，排出尿液中約占4%原藥［3］。賈艷艷等［4］研究30名健康受試者分別給予伊伐布雷定2.5mg、5mg、7.5mg后進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2.5～7.5mg伊伐布雷定片在中國(guó)人群體內(nèi)代謝呈線性動(dòng)力學(xué)。

1.3 不良反應(yīng)及藥物的相互作用 伊伐布雷定對(duì)心臟電生理參數(shù)的影響研究發(fā)現(xiàn)If通道也存在視網(wǎng)膜上，因此視覺(jué)反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，它是劑量依賴性的可逆的，如視物模糊、幻視及視覺(jué)干擾等而停藥，但不影響正常生活。伊伐布雷定不能通過(guò)血腦屏障，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和其他組織的If通道無(wú)影響［5］，也有個(gè)別報(bào)道伊伐布雷定會(huì)導(dǎo)致夢(mèng)魘［6］。常見(jiàn)的不良反應(yīng)還有竇性心動(dòng)過(guò)緩、室性期前收縮、頭疼、頭昏、心悸、惡心、便秘、腹瀉、眩暈、呼吸困難等。

研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑顯著影響伊伐布雷定的藥動(dòng)學(xué)：CYP3A4抑制劑能增加其血藥濃度，如酮康唑（200mg／d）和交沙霉素（1g／d）使其平均血漿暴露量增加7～8倍，因此與CYP3A4抑制劑如唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用增加伊伐布雷定的血藥濃度，應(yīng)用時(shí)注意調(diào)整劑量［7］。而CYP3A4誘導(dǎo)劑則降低該藥的暴露量和活性［8］。臨床研究還發(fā)現(xiàn)本品與質(zhì)子泵抑制劑、昔多芬、HMG－COA還原酶抑制劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、地戈辛、華法林等藥物無(wú)相互作用。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 在動(dòng)脈硬化早期形成階段，血管壁的炎癥反應(yīng)是有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞共同參與的［9］。有研究表明CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞聚集的減少能阻礙斑塊形成和病變進(jìn)展［10］。Thomas等［11］發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定是通過(guò)早期抑制趨化因子誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇3－激酶活化來(lái)實(shí)現(xiàn)CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的作用。伊伐布雷定抑制了小GTP酶Rac的激活和肌球蛋白氫鏈的磷酸化，減少f－肌動(dòng)蛋白的形成和人細(xì)胞間黏附分子－3的易位，因此伊伐布雷定可能有調(diào)節(jié)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。

2.2 Ceconi等應(yīng)用138只新西蘭成年雄性白鼠觀察伊伐布雷定對(duì)離體灌注的白鼠心臟誘導(dǎo)的心率減慢和心肌能量代謝、心臟高能磷酸鹽含量以及線粒體和呼吸功能的影響，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定對(duì)收縮壓和舒張壓無(wú)影響，從而證實(shí)它對(duì)心率的選擇性抑制。通過(guò)觀察在有氧灌注、低血流缺血情況下給予伊伐布雷定進(jìn)行再灌注的心臟能量代謝，伊伐布雷定能改善缺血75min后再灌注后離體線粒體的所有功能參數(shù)，在整個(gè)灌注期間給予伊伐布雷定，并在灌注期間恢復(fù)缺血造成的損傷可以得到最佳保護(hù)。心肌灌注在舒張期，心率減慢時(shí)，舒張期在心動(dòng)周期中比例更大。心率減慢可延長(zhǎng)舒張期灌注時(shí)間增加冠脈血流，因此伊伐布雷定起到抗心肌缺血作用。

2.3 Vaillant等［12］在豬心肌缺血模型誘發(fā)心室顫動(dòng)的研究中發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定降低心率31%，提高心室顫動(dòng)閾值2.9倍，心室顫動(dòng)閾值的獲益是由于心率減慢和低氧區(qū)域明顯縮小，同時(shí)伊伐布雷定對(duì)心肌損傷減慢心率能預(yù)防缺血性心室顫動(dòng)的發(fā)生而不影響心肌收縮力。

2.4 周娜丹等［13］研究伊伐布雷定對(duì)病毒性心肌炎小鼠的炎癥細(xì)胞因子的影響發(fā)現(xiàn)：伊伐布雷定具有和卡維地洛相似的減輕心肌炎小鼠的心肌炎癥損害的作用，其顯著下調(diào)TNF－α和IL－6mRNA及蛋白水平，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定還能下調(diào)MCP－1的mRNA和蛋白水平，因此伊伐布雷定有望在臨床上彌補(bǔ)卡維地洛在病毒性心肌炎方面的一些不足。

3 臨床研究進(jìn)展

3.1 循證醫(yī)學(xué)資料提供：（1）ASSOCIATE［14］研究顯示接受阿替洛爾的穩(wěn)定型心絞痛患者，同時(shí)應(yīng)用伊伐布雷定可明顯改善運(yùn)動(dòng)耐量。證明對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者在心率下降不達(dá)標(biāo)或因不良反應(yīng)不能大量應(yīng)用β－阻滯劑者，二者聯(lián)合應(yīng)用臨床效果顯著，可作為最佳方案治療心絞痛。（2）BEAUTIFUL研究對(duì)5 479名冠心病和左心功能不全的患者應(yīng)用伊伐布雷定發(fā)現(xiàn)可顯著減少冠心病的相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生率，致命或非致命性心肌梗死的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)減少了36%。對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率下降22%。它證明心率作為預(yù)后因子進(jìn)行評(píng)估。且2014年在《Heart》雜志上發(fā)表新研究顯示伊伐布雷定可通過(guò)降低心率改善慢性穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的側(cè)支循環(huán)功能，為臨床用藥提供新的理論。

3.2 SHIFT［15］的研究發(fā)現(xiàn)在利尿劑與ACEI或β－阻滯劑的黃金搭檔的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定其復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院率）顯著降低18%。在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)降低心率可使心力衰竭患者獲益。因此2012年歐洲藥品監(jiān)管局（EMEA）正式批準(zhǔn)單純降低心率的伊伐布雷定用于合并收縮功能異常的慢性心力衰竭治療。且同年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急慢性心衰診斷與治療指南推薦伊伐布雷定用于（1）應(yīng)用循證劑量β－阻滯劑后心率仍偏快的患者。（2）不能耐受β－阻滯劑的患者。2013年在《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》（American Journal of Cardiolgy）發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重心衰患者在應(yīng)用伊伐布雷定中分別使主要終點(diǎn)、心衰住院和心血管死亡分別減少25%、30%和32%。且伊伐布雷定在嚴(yán)重心衰和非嚴(yán)重心衰患者中的安全性無(wú)差異，這使嚴(yán)重心衰患者有了新選擇。

3.3 2010年MODIFY試驗(yàn)首次將伊伐布雷定作為單純降低心率應(yīng)用于多臟器功能衰竭的患者，其試驗(yàn)結(jié)果有待于大樣本多種心機(jī)構(gòu)的觀察。

3.4 Doesh等［16］研究心臟移植術(shù)后心臟收縮功能正常的患者，應(yīng)用伊伐布雷定和美托洛爾治療發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組減慢心率優(yōu)于美托洛爾組，對(duì)免疫抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，且患者耐受性好。雖然長(zhǎng)期作用不清楚，但能改善心臟移植術(shù)后患者的癥狀，對(duì)β－阻滯劑不能耐受者更佳。

3.5 Rakovec在快速竇性心律失常（包括竇速、異常竇速、竇房結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速）患者應(yīng)用伊伐布雷定的研究中發(fā)現(xiàn)其效果顯著［17］能調(diào)節(jié)患者竇房結(jié)自律性，目前應(yīng)用的β－阻滯劑和鈣拮抗劑存在負(fù)性肌力作用和降壓作用可能加重患者癥狀，因此伊伐布雷定在此方面有良好前景。

綜上所述，基礎(chǔ)研究和臨床研究的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了伊伐布雷定在穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心臟移植術(shù)后、快速竇性心律失常治療的價(jià)值。在多臟器功能衰竭、病毒性心肌炎、心室顫動(dòng)方面也有了新的研究進(jìn)展和良好前景。尤其對(duì)適用于β－阻滯劑禁忌，且對(duì)哮喘、嚴(yán)重心衰的患者提供了新的選擇，為心血管疾病的治療開(kāi)辟了新的道路。

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