兒童肺炎支原體感染耐藥現(xiàn)狀及抗生素治療進展

劉曉靜(綜述)，王亞亭(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，合肥 230022)

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)是小兒呼吸道感染，特別是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體,其可通過血行到達肺外器官或免疫機制累及全身多個系統(tǒng)。近年來，兒童MP感染病例逐漸增加,而且難治性 MP肺炎病例也有逐年增加的趨勢，其重要原因之一可能是耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP的出現(xiàn)，亞洲部分國家耐藥形勢嚴峻。該文就兒童肺炎支原體感染耐藥現(xiàn)狀及抗生素治療的進展予以綜述。

1 兒童MP感染耐藥現(xiàn)狀

1.1耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率 近年來，世界多個國家均報道檢出耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP株。在歐洲，耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率有增加趨勢，但仍較低，德國為1.2%～3%[1]，法國1999首次報道檢出兩株耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP[2]，2011年波爾多和卡昂兩個城市耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的發(fā)生率達到了8.3%[3]，意大利2010年MP感染暴發(fā)，住院43例患兒中11例(26%)感染的是耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP[4]。在美國，圣路易斯2007～2008年耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率為3.3%，2009～2010升至了15.8%[5]。亞洲的耐藥情況更為嚴重，特別是在中國和日本。韓國2011年9月到12月發(fā)生短期MP感染流行，其兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率達到61.3%[6]，日本2009年和2011年均報道了MP所導(dǎo)致的兒童呼吸道感染的暴發(fā)，耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率超過了80%[7-8]。在國內(nèi)，大陸[9]、香港[10]和臺灣[11]陸續(xù)報道了耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出，2011年夏天北京一所幼兒園發(fā)生了急性呼吸道疾病的暴發(fā)，經(jīng)調(diào)查病原系耐大環(huán)內(nèi)酯類的MP[12]。Liu等[13]的一項研究發(fā)現(xiàn)，耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率達到90%。2008～2012年北京耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的檢出率由68.9%升至90%以上，最高達98.4%[14]。

1.2耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的耐藥機制及其與藥物敏感性、臨床療效的關(guān)系 MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥機制目前尚不完全清楚。目前研究熱點為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合的rRNA位點的基因突變。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可結(jié)合到50S亞基23S rRNA的特殊靶位上，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A”位移向“P”位，使氨酰基tRNA不能結(jié)合到“A”位，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。因此，23S rRNA位點的突變會導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥。引起MP耐藥的主要機制是2063、2064、2617位點突變,其中2063位點是最常見的突變位點，而A2063G是最常見突變，其次為A2064G，其他C2617A、A2063T等少見[13-17]。

體外藥敏試驗發(fā)現(xiàn)，A2063G和A2064G突變導(dǎo)致了MP對大環(huán)內(nèi)酯類的高度耐藥(紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素)[14,18]；1例A2063T突變對紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素的最低抑菌濃度(minimum inhibitor concertration，MIC)分別為32，16，0.064 μg/mL，提示一種突變可能對不同大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥程度不同[14]。目前仍未發(fā)現(xiàn)對喹諾酮類和四環(huán)素類抗生素耐藥的MP株[14,18]。

國內(nèi)外多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，感染耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的患者相對于對大環(huán)內(nèi)酯類敏感患者來說，癥狀持續(xù)時間長，抗生素治療療程長，換藥率高，咽部MP DNA拷貝數(shù)下降慢[6,17,19-21]，但耐大環(huán)內(nèi)酯類的MP感染并不一定引起更嚴重的病情，也很少引起呼吸衰竭[22]。這些研究并非多中心、大樣本、設(shè)計良好的隨機對照試驗，所以論證強度不夠，結(jié)論還需進一步去證實。還有多數(shù)耐大環(huán)內(nèi)酯類的MP感染患兒未接受有效抗生素治療，亦痊愈[20-21]，考慮原因可能與下列因素有關(guān)：大環(huán)內(nèi)酯類的抗炎作用；MP感染的自限性；不同大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥程度不同。

2 抗生素治療進展

治療MP感染的敏感抗生素應(yīng)選擇能干擾和抑制微生物蛋白合成的藥物，如作用于核糖體50 s的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，核糖30s的四環(huán)素類抗生素和抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶、阻斷DNA復(fù)制的氟喹諾酮類抗生素。

2.1大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍為目前用于兒童MP感染治療的一線藥物，是我國2007年《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(試行)》中推薦為治療MP感染首選的抗菌藥物[23]。一項多中心的臨床試驗，對象為6～18歲的MP肺炎的住院患兒690例，58.7%(405/690)治療開始時經(jīng)驗性使用了大環(huán)內(nèi)酯類，研究發(fā)現(xiàn)初始采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療使住院時間縮短了32%，這種效應(yīng)即使是在消除了糖皮質(zhì)激素的影響后依然存在[24]。但這無法區(qū)分是大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌作用還是抗炎作用占了主導(dǎo)，而且大環(huán)內(nèi)酯類中各種藥物的療效孰優(yōu)孰劣并無定論。有學(xué)者認為持續(xù)高熱患兒可能存在支原體血癥，考慮到紅霉素血藥濃度較高的優(yōu)點，推薦首選紅霉素；但目前缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，有報道認為阿奇霉素與紅霉素對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MP療效無明顯差異[25]。目前常用的序貫療法(先靜脈滴注紅霉素10 d左右，然后再口服阿奇霉素)就是兼顧得到足夠的血藥濃度和細胞內(nèi)藥物水平。到目前為止，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療MP感染在用藥劑量和療程等方面尚未統(tǒng)一。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，感染對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MP患兒在10 d內(nèi)開始使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，治療持續(xù)大于2周相對于治療較晚、療程短的患兒，其遠期肺彌散功能障礙發(fā)生率升高[26]。在動物模型中已證實了MP可以引起呼吸道感染的慢性化[27]，所以如果治療療程過短，就有可能因為病原的清除不徹底而引起疾病的慢性化，指南中指出MP肺炎的療程平均為14～21 d，個別需更長[23]。

有研究發(fā)現(xiàn),耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的出現(xiàn)與早期給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)[8]。Cardinale等[28]報道了1例MP感染的6歲患兒在克拉霉素治療過程中，第0,4天MP分離株仍為敏感株，而第10,15,25日均檢出A2063G突變株。Itagaki等[29]也報道了2例患兒均在阿奇霉素治療過程中發(fā)生耐藥，檢出耐藥株發(fā)生在大環(huán)內(nèi)酯類使用1周內(nèi)。因此，在使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的過程中,有體內(nèi)誘導(dǎo)出耐藥株的可能。2005年版《中華人民共和國藥典》：年齡<6個月社區(qū)獲得性肺炎的患兒，阿奇霉素療效和安全性尚未確立，應(yīng)慎用。阿奇霉素針劑藥品說明書：16歲以下兒童靜脈應(yīng)用阿奇霉素的療效和安全性尚未證實。而我國目前阿奇霉素靜脈使用有過度現(xiàn)象，應(yīng)引起所有臨床醫(yī)師的高度重視，因此臨床上應(yīng)嚴格掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用的適應(yīng)證，選擇合適的藥物，合理的用藥途徑，予以足夠的療程，最大限度地減少藥物的不良反應(yīng)及耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。

2.2非大環(huán)內(nèi)脂類抗生素 近年來研究較多的是四環(huán)素類或喹諾酮類。體外藥敏試驗發(fā)現(xiàn)，北京2008～2012年分離的180例耐大環(huán)內(nèi)酯類的MP株全部對喹諾酮類和四環(huán)素類敏感[14]。日本一個多中心的調(diào)查檢測11種抗生素對耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的體外活性，發(fā)現(xiàn)紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素均高度耐藥，MIC≥16 μg/mL，而喹諾酮類(加雷沙星、莫西沙星、妥舒沙星、左氧氟沙星)均表現(xiàn)出有力的抗菌活性(加雷沙星MIC 0.0313 μg/mL；莫西沙星MIC 0.0625 μg/mL；妥舒沙星MIC 0.25 μg/mL)[18]。

對于大環(huán)內(nèi)酯類無效、病情較重的MP感染患兒(部分年齡<8歲)，許多國家都有成功使用四環(huán)素類(如米諾環(huán)素[17,30-31]、多西環(huán)素[10-11])或喹諾酮類(妥舒沙星[29]、環(huán)丙沙星[28,32]、莫西沙星[33]、左氧氟沙星[34])的報道，均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但這些或者是個案報道，或者非隨機對照試驗，不足以論證其有效性及安全性。我國兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(試行)[23]中指出喹諾酮類抗菌藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人。四環(huán)素類抗生素不可用于8歲以下兒童。陳瑩等[35]將40例8～14歲難治性肺炎患兒隨機分為兩組：兩組均予以大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合三代頭孢菌素抗感染及對癥處理，在熱程達到1周時，加用小劑量甲潑尼龍抗炎治療，而治療組同時加用米諾環(huán)素口服，與對照組相比治療組退熱時間、咳嗽緩解時間、總住院時間、胸部X線恢復(fù)時間均較對照組顯著縮短，隨訪半年均未發(fā)生牙齒變色、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、骨骼發(fā)育不良、色素沉著、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，該研究雖然采用了隨機分組，并且均衡了糖皮質(zhì)激素使用的影響，但樣本例數(shù)仍偏少，且將大環(huán)內(nèi)酯類和米諾環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用欠妥當(dāng)。在日本，米諾霉素在2004年被批準用于8歲以上大環(huán)內(nèi)酯類治療無效的MP感染，口服的妥舒沙星于2010年被批準用于兒童社區(qū)獲得性肺炎及急性中耳炎，主要是針對不產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的耐青霉素的肺炎鏈球菌及耐氨芐西林的流感嗜血桿菌，并未批準用于MP的治療。在日本2011年暴發(fā)的耐大環(huán)內(nèi)酯類MP感染的176例患兒中，使用米諾霉素或多西環(huán)素125例，使用妥舒沙星或左氧氟沙星15例，兩組相比較發(fā)現(xiàn)使用米諾環(huán)素或多西環(huán)素組患兒不論是在癥狀的緩解還是MP DNA拷貝數(shù)的下降均更有效。但這也并非隨機對照研究[8]。鑒于兩類藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，目前在兒童中應(yīng)用四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研究還非常有限，MP耐大環(huán)內(nèi)脂類菌株顯著升高，兒童重癥耐大環(huán)內(nèi)酯類MP感染面臨著抗生素選擇的匱乏，什么情況下可以選用，選擇哪一種，用藥途徑、方法、療程如何，都讓臨床醫(yī)師感到困惑，如果沒有合理的用藥指導(dǎo)，只會加速耐藥株的出現(xiàn)。

Mulholland等[36]對MEDLINE(1966～2012年2月)，EMBASE(1980～2012年3月)及Cochrane急性呼吸道感染組數(shù)據(jù)庫進行了搜索，選擇18歲以下MP所致社區(qū)獲得性下呼吸道感染的抗生素(包括大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類等)與安慰劑治療效果比較的隨機對照試驗，結(jié)果有7項研究(1912例患兒)納入Meta分析，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目前仍不能夠下一個明確的結(jié)論說明抗生素對于MP所致下呼吸道感染的有效性，抗生素的使用還要綜合考慮其不良反應(yīng)，未來還需要高質(zhì)量的雙盲隨機對照試驗來評價其有效性和安全性。

3 結(jié) 語

目前對于兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類MP的嚴重病例仍是采用包括抗生素在內(nèi)的綜合治療，抗生素的更改仍無詳盡的治療指南可以遵循。因此，在臨床遇到這種情況時，可在評估治療效益和風(fēng)險的基礎(chǔ)上，在家長知情同意并簽字認可的前提下，換用四環(huán)素類或喹諾酮類抗生素，若沒有或無法應(yīng)用其他替代藥物時,也寧可換用另外一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素而棄用已應(yīng)用多日而實踐證明無效的藥物。但鑒于其可能發(fā)生的不良反應(yīng)及誘導(dǎo)新的耐藥株產(chǎn)生，在選擇使用四環(huán)素或喹諾酮類藥物時一定要非常謹慎。

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