肥胖治療新希望
——胃腸電刺激

郭曉娟(綜述)，姚樹坤(審校)

(中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100029)

胃腸電刺激是指在胃腸道埋置電極，與體外或埋置在體內(nèi)的脈沖發(fā)生器連接，通過(guò)發(fā)送電脈沖信號(hào)，調(diào)節(jié)胃腸道功能的一種技術(shù)。胃腸電刺激在胃腸功能紊亂性疾病中的作用研究較為深入，其中胃電起搏治療胃輕癱已經(jīng)通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[1]。近年來(lái)在肥胖的治療中，胃腸電刺激的作用日益突出，應(yīng)用前景十分可觀。該文按不同部位對(duì)胃腸電刺激應(yīng)用于肥胖治療方面的研究成果進(jìn)行綜述。

1 分 類

胃腸電刺激分類方法很多。根據(jù)電極植入位置的不同，可以分為兩類。①漿膜電極：通過(guò)手術(shù)將電極埋置在漿膜面，一般能達(dá)到肌層，但不能穿透黏膜層；②黏膜電極：借助內(nèi)鏡或插管將電極植于黏膜表面，無(wú)需手術(shù)，損傷較小，但電極與黏膜很難長(zhǎng)期接觸。Xu等[2]報(bào)道借助經(jīng)皮內(nèi)鏡下植入技術(shù)，將電極穿透整個(gè)胃壁，固定在胃黏膜表面，這樣可以很好地保證電極與局部組織的長(zhǎng)期緊密接觸，同時(shí)還可以避免剖腹手術(shù)。

根據(jù)電刺激的參數(shù)不同，可以分為三類。①長(zhǎng)脈沖(長(zhǎng)波寬)電刺激：脈沖寬度以ms為單位，一般采用10 ms以上的波寬，大多在10～600 ms，如參數(shù)為波寬200 ms、電流10 mA、頻率50Hz；②短脈沖(短波寬)電刺激：脈沖寬度1 ms以下的刺激，也有學(xué)者把5 ms以下的波寬歸為短脈沖刺激，如參數(shù)為波寬1ms、電流15 mA、頻率120 Hz；③串脈沖電刺激：由重復(fù)的短脈沖串組成，頻率在5～100 Hz之間的高頻短脈沖間斷發(fā)放(數(shù)秒開/數(shù)秒關(guān))，如波寬4 ms、電流10mA、頻率40 Hz、2 s開、3 s關(guān)。

根據(jù)電刺激對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的影響分類，可以分為抑制性電刺激(逆向起搏)和興奮性電刺激(正向起搏)。抑制性電刺激一般將電極置于靠近胃腸道尾端的區(qū)域，迫使胃腸電活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)向口端方向傳播。這種方法在治療肥胖的研究中多見。興奮性電刺激又稱電起搏，一般將電極置于胃腸道近端，即鄰近胃腸起搏點(diǎn)的區(qū)域，如胃電刺激治療胃輕癱。下面重點(diǎn)根據(jù)電極植入胃腸道的不同部位分別進(jìn)行闡述。

2 胃電刺激

2.1胃電刺激概述 20世紀(jì)90年代初Cigaina等[3]第一次提出胃電刺激(gastric electric stimulation，GES)可引起動(dòng)物攝食和體質(zhì)量改變，從此電刺激治療肥胖日益引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。目前歐洲已經(jīng)上市的可植入式刺激器模式有兩種。①植入式胃電刺激：應(yīng)用串脈沖GES，其參數(shù)為波寬0.18～0.4ms、電流3～10 mA、頻率40～100 Hz、2 s開和3 s關(guān)。電極可以植入不同部位，包括低位(沿胃小彎距離幽門6 cm)和高位(胃底、胃體上段)[4-5]。②Tantalus系統(tǒng)：通過(guò)外科手術(shù)植入3對(duì)電極，其中1對(duì)電極位于胃底，用于檢測(cè)食物的攝入；另外2對(duì)電極位于胃竇，用于檢測(cè)胃固有慢波并與胃慢波同步進(jìn)行電刺激。該系統(tǒng)選用長(zhǎng)脈沖刺激參數(shù)：波寬1～2 s，電流0.5～1.0 mA，頻率80 Hz[6-7]。

2.2作用機(jī)制

2.2.1對(duì)胃功能的影響 GES對(duì)胃功能影響的研究主要包括控制胃慢波、抑制胃竇收縮和延緩胃排空等。Chen等[8]在犬胃竇漿膜層植入電極后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用長(zhǎng)脈沖(550～950 ms，6～9 mA)GES能影響胃肌電活動(dòng)的規(guī)律性。GES能夠干擾胃固有電活動(dòng)，引起逆向傳播的胃慢波，抑制胃竇收縮，甚至引起嘔吐[9]。Zhu等[10]用高過(guò)犬生理頻率(4～6 cpm)的頻率(7～14 cpm)對(duì)胃竇進(jìn)行長(zhǎng)脈沖GES時(shí)，發(fā)現(xiàn)可以引起胃動(dòng)過(guò)速。Neshev等[11]在距離犬幽門近端3 cm、7 cm處分別植入電極，通過(guò)沿胃縱軸植入胃前壁的3個(gè)傳感器檢測(cè)胃運(yùn)動(dòng)方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單電極、雙電極刺激均可誘發(fā)胃竇收縮，并以逆行方式傳播。Xu等[12]提出GES不僅可以延緩犬胃排空，而且胃排空的減慢與刺激能量呈負(fù)相關(guān)，與胃肌電活性的失偶聯(lián)呈正相關(guān)。Yao等[13]將黏膜電極放置于12名健康志愿者胃大彎距幽門5 cm處進(jìn)行逆行GES，顯示GES可以降低胃容受性和減慢胃排空。

2.2.2對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 Ouyang等[9]發(fā)現(xiàn)，7只犬植入胃漿膜電極給予長(zhǎng)脈沖及串脈沖GES導(dǎo)致的胃動(dòng)過(guò)速，抑制餐后胃竇收縮是通過(guò)交感-腎上腺素能通路。Peles等[14]提出GES導(dǎo)致胃竇收縮，同時(shí)激活迷走神經(jīng)傳入纖維。Qin等[15]發(fā)現(xiàn)，大鼠延髓孤束核118個(gè)神經(jīng)元中有35個(gè)為胃擴(kuò)張反應(yīng)神經(jīng)元，GES可以激活孤束核胃擴(kuò)張反應(yīng)神經(jīng)元。胃擴(kuò)張通過(guò)迷走神經(jīng)傳入纖維將外周信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Sun等[16]通過(guò)研究不同參數(shù)GES對(duì)大鼠下丘腦的影響，發(fā)現(xiàn)GES可興奮下丘腦“飽感中樞”——腹內(nèi)側(cè)核內(nèi)胃擴(kuò)張反應(yīng)性神經(jīng)元。Zhang等[17]將漿膜電極植入大鼠胃小彎側(cè)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于0.3 ms的串脈沖模式，較寬的串脈沖刺激模式(3 ms、6 mA、40 Hz、2 s開、3 s關(guān))能夠激活更多室旁核的胃擴(kuò)張反應(yīng)神經(jīng)元，使與飽感相關(guān)的室旁核和視上核的催產(chǎn)素免疫反應(yīng)性神經(jīng)元數(shù)目增加得更多。Wang等[18]對(duì)7例肥胖患者進(jìn)行GES治療，分別在GES時(shí)和非GES時(shí)記錄大腦代謝變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予GES時(shí)大腦右側(cè)海馬區(qū)代謝顯著增高，在小腦前部、眶額皮質(zhì)、紋狀體也有升高。

2.2.3對(duì)腦腸肽的影響 腦腸肽是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的信號(hào)分子。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)末梢釋放發(fā)揮作用，同時(shí)在胃腸道作為胃腸激素對(duì)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)和腺體分泌發(fā)揮作用。Liu等[19]通過(guò)觀察GES對(duì)大鼠神經(jīng)組織中腦腸肽的影響，顯示急性刺激顯著降低下丘腦室旁核、視上核中刺激食欲性激素食欲刺激激素(ghrelin)免疫反應(yīng)神經(jīng)元，慢性刺激導(dǎo)致海馬中抑制食欲性激素縮膽囊肽(cholecystokinin,CCK)免疫反應(yīng)神經(jīng)元明顯升高。Xu等[20]發(fā)現(xiàn)急性GES可以顯著降低大鼠胃組織ghrelin表達(dá)水平。Cigaina等[21]觀察發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期慢性GES可以增加外周血ghrelin水平。Tang等[22]發(fā)現(xiàn)，GES增加大鼠下丘腦室旁核、視上核中抑制食欲性神經(jīng)肽催產(chǎn)素免疫反應(yīng)神經(jīng)元的表達(dá)。可見，GES可能是通過(guò)調(diào)節(jié)中樞攝食相關(guān)激素表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮治療肥胖的作用。

3 小腸電刺激

3.1小腸電刺激概述 小腸電刺激多在十二指腸或空腸埋置黏膜或漿膜電極，通過(guò)電刺激影響腸道電活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)。相對(duì)于GES，小腸電刺激不僅可以加速小腸傳輸、減少脂質(zhì)吸收，還可以抑制食物攝入等[23]。目前應(yīng)用于小腸電刺激的參數(shù)有長(zhǎng)脈沖(如200 ms,6 mA，20 cpm)、連續(xù)短脈沖(如5 ms,6 mA,40 Hz)和串脈沖(如5 ms,6 mA,40 Hz,2 s開、3 s關(guān))。Sun等[24]證實(shí)，促進(jìn)小腸產(chǎn)生慢波的腸電刺激的最佳參數(shù)包括脈沖寬度為10～20 ms，頻率為小腸固有頻率的1.1倍。最近一項(xiàng)研究應(yīng)用三種不同的參數(shù)，分別觀察十二指腸電刺激對(duì)豬胃排空、小腸傳輸、食物攝入的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)短脈沖在加速小腸的傳輸方面優(yōu)于串脈沖，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)連續(xù)短脈沖可以顯著限制體重的增加[25]。

3.2作用機(jī)制 小腸電刺激通過(guò)不同的作用方式介導(dǎo)不同的腸動(dòng)力作用，對(duì)腸慢波、腸收縮運(yùn)動(dòng)、腸傳輸、腸吸收等均有影響。以高于腸固有慢波頻率的參數(shù)對(duì)犬進(jìn)行腸電刺激可以產(chǎn)生腸慢波[26]。長(zhǎng)脈沖腸電刺激可以控制腸慢波,使紊亂的腸節(jié)律正?；痆27]。在大鼠和犬實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小腸電刺激不但加速腸傳輸，減少脂肪吸收，同時(shí)還能抑制胃排空和減輕體質(zhì)量。對(duì)犬小腸動(dòng)力模型的研究顯示，腸電刺激能引起胃擴(kuò)張，這種擴(kuò)張可引起攝食減少[28-30]。研究表明應(yīng)用波寬300 ms、振幅5 mA、頻率為13 cpm的刺激參數(shù)，對(duì)12名健康志愿者內(nèi)鏡下于十二指腸放置黏膜電極，十二指腸電刺激能降低健康志愿者脂類和糖的吸收，并顯著加快腸傳輸時(shí)間[31]。Sun等[28]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，正向腸電刺激能加快大鼠腸道傳輸并減少脂肪吸收，其中串脈沖腸電刺激較長(zhǎng)脈沖更有效。研究還表明腸電刺激的作用是通過(guò)迷走神經(jīng)和氮能通路介導(dǎo)的。最近有研究應(yīng)用高頻短脈沖和低頻長(zhǎng)脈沖對(duì)離體大鼠小腸進(jìn)行腸電刺激，能夠?qū)е乱雀哐撬貥与?水平升高，而其釋放增加反過(guò)來(lái)又能提高腸電刺激的作用[32]。

4 結(jié)腸電刺激

4.1結(jié)腸電刺激概述 過(guò)去對(duì)結(jié)腸電刺激的研究主要集中在對(duì)結(jié)腸局部運(yùn)動(dòng)功能的影響。如應(yīng)用于結(jié)腸傳輸障礙性疾病(慢傳輸型便秘、結(jié)腸無(wú)力等)的治療[33-34]。近年來(lái)學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到，不同部位的電刺激不僅影響相應(yīng)部位胃腸道的功能，同時(shí)也可以影響胃腸道其他部位的功能活動(dòng)。之后開始關(guān)注結(jié)腸電刺激對(duì)胃的運(yùn)動(dòng)功能及食物攝入的影響。結(jié)果表明，結(jié)腸電刺激可以減慢胃排空，而且效果比空腸電刺激對(duì)胃的影響更顯著[35-36]。

4.2作用機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，不僅GES對(duì)胃順應(yīng)性有一定影響，其他部位的刺激如十二指腸電刺激、回腸電刺激和結(jié)腸電刺激均可以導(dǎo)致胃順應(yīng)性下降、胃擴(kuò)張，其中結(jié)腸電刺激在增加胃容積方面的影響最為顯著[36]。Liu等[37]應(yīng)用參數(shù)為200ms、10 mA、20 cpm的長(zhǎng)脈沖電刺激，在12只犬距盲腸10cm的升結(jié)腸各放置1對(duì)漿膜電極，觀察結(jié)腸電刺激對(duì)胃的容受性及順應(yīng)性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸電刺激可以顯著抑制胃容受性及順應(yīng)性。提示胃腸電刺激對(duì)胃順應(yīng)性的作用并沒(méi)有器官特異性，與刺激部位和效應(yīng)器官之間的距離沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。最新研究顯示，在6只犬距盲腸15 cm的升結(jié)腸埋置漿膜電極，觀察結(jié)腸電刺激對(duì)犬固體胃排空、食后小腸吸收、食物攝入的影響，結(jié)果顯示相對(duì)于假刺激組，結(jié)腸電刺激組可以使固體胃排空延緩77%，同時(shí)顯著減弱小腸收縮運(yùn)動(dòng)，使小腸吸收減少50%，使攝食減少61%[35]。攝食的減少不僅與胃排空的延緩有關(guān)，而且與抑制小腸收縮運(yùn)動(dòng)也有關(guān)系。

胃腸道的運(yùn)動(dòng)功能主要受膽堿能神經(jīng)和氮能神經(jīng)調(diào)節(jié)。研究認(rèn)為，利用阿托品和一氧化氮合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸對(duì)電刺激進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸電刺激可能通過(guò)膽堿能通路和氮能通路共同發(fā)揮作用[38]。

5 結(jié) 語(yǔ)

肥胖在全球的急劇蔓延使得減重問(wèn)題廣受關(guān)注。近年來(lái)開展的胃腸電刺激因其有效和相對(duì)安全的優(yōu)點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景，有望成為肥胖治療的新方法。相對(duì)而言，GES研究較為深入，目前在歐洲已經(jīng)上市應(yīng)用；小腸電刺激也在由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)逐步走向臨床研究；結(jié)腸電刺激應(yīng)用于肥胖的治療目前還僅見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究鮮見報(bào)道。這些結(jié)果令人鼓舞，然而目前商品化的胃電刺激器仍然存在不少缺憾，如刺激參數(shù)模式單一、波寬較窄、參數(shù)調(diào)節(jié)范圍較小等。而研究表明，患者對(duì)胃腸電刺激的敏感性不同，并不是所有患者應(yīng)用某一固定參數(shù)刺激后均可以取得理想療效[13]。因此,還有待進(jìn)一步深入研究和改進(jìn)。

[1] Mintchev MP.Gastric electrical stimulation for the treatment of obesity:from entrainment to bezoars-a functional review[J].ISRN Gastroenterol,2013,434706.

[2] Xu X,Pasricha PJ,Chen JD.Feasibility of gastric electrical stimulation by use of endoscopically placed electrodes[J].Gastrointest Endosc,2007,66(5):981-986.

[3] Cigaina V,Saggioro A,Rigo V,etal.Long-term effects of gastric pacing to reduce feed intake in swine[J].Obesity Surg,1996,6(3):250-253.

[4] D′Argent J.Gastric electrical stimulation as therapy of morbid obesity:preliminary results from the French study[J].Obes Surg,2002,12(Suppl 1):21S-25S.

[5] Cigaina V.Gastric pacing as therapy for morbid obesity:preliminary results[J].Obes Surg,2002,12(Suppl 1):12S-16S.

[6] Bohdjalian A,Prager G,Aviv R,etal.One-year experience with Tantalus:a new surgical approach to treat morbid obesity[J].Obes Surg,2006,16(5):627-634.

[7] Sanmiguel CP,Conklin JL,Cunneen SA,etal.Gastric electrical sStimulation with the TANTALUS System in obese type 2 diabetes patients:effect on weight and glycemic control[J].J Diabetes Sci Technol,2009,3(4):964-970.

[8] Chen JZ,Ueno T,Xu X,etal,Reverse gastric pacing reduces food intake without inducing symptoms in dogs[J].Scand J Gastroenterol,2006,41(1):30-36.

[9] Ouyang H,Xing J,Chen JD.Tachygastria induced by gastric electrical stimulation is mediated via alpha-and beta-adrenergic pathway and inhibits antral motility in dogs[J].Neurogastroenterol Motil,2005,17(6):846-853.

[10] Zhu H,Ouyang H,Chen JD.Pathophysiological roles of ectopic tachygastria induced with antral electrical stimulation[J].Digestion,2005,71(3):192-198.

[11] Neshev E,Onen D,Jalilian E,etal.Pre-pyloric neural electrical stimulation produces cholinergically-mediated reverse peristalsis in the acute canine model of microprocessor-invoked gastric motility for the treatment of obesity[J].Obes Surg,2006,16(4):510-520.

[12] Xu X,Zhu H,Chen JD.Pyloric electrical stimulation reduces food intake by inhibiting gastric motility in dogs[J].Gastroenterology,2005,128(1):43-50.

[13] Yao S,Ke M,Wang Z,etal.Visceral sensitivity to gastric stimulation and its correlation with alterations in gastric emptying and accommodation in human[J].Obes Surg,2005,15(2)：247-253.

[14] Peles S,Petersen J,Aviv R,etal.Enhancement of antral contractions and vagal afferent signaling with synchronized electrical stimulation[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2003,285(3):G577-G585.

[15] Qin C,Sun Y,Chen JD,etal.Gastric electrical stimulation modulates neuronal activity in nucleus tractus solitarii in rats[J].Auton Neurosci,2005,119(1):1-8.

[16] Sun X,Tang M,Zhang J,etal.Excitatory effects of gastric electrical stimulation on gastric distension responsive neurons in ventromedial hypothalamus (VMH) in rats[J].Neurosci Res,2006,55(4):451-457.

[17] Zhang J,Tang M,Chen JD.Gastric electrical stimulation for obesity:the need for a new device using wider pulses[J].Obesity(Silver Spring),2009,17(3):474-480.

[18] Wang GJ,Yang J,Volkow ND,etal.Gastric stimulation in obese subjects activates the hippocampus and other regions involved in brain reward circuitry[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(42):15641-15645.

[19] Liu S,Tang M,Tao S,etal.Central expressions of ghrelin and cholecystokinin in rats with gastric electrical stimulation[J].Obes Surg,2008,18(1):109-114.

[20] Xu J,McNearney TA,Chen JD.Gastric/intestinal electrical stimulation modulates appetite regulatory peptide hormones in the stomach and duodenum in rats[J].Obes Surg,2007,17(3):406-413.

[21] Cigaina V,Hirschberg AL.Plasma ghrelin and gastric pacing in morbidly obese patients[J].Metabolism,2007,56(8):1017-1021.

[22] Tang M,Zhang J,Xu L,etal.Implantable gastric stimulation alters expression of oxytocin-and orexin-containing neurons in the hypothalamus of rats[J].Obes Surg,2006,16(6):762-769.

[23] Sun Y,Chen JD.Intestinal electric stimulation accelerates whole gut transit and promotes fat excrement in conscious rats[J].Int J Obes(Lond),2009,33(8):817-23.

[24] Sun Y，Song GQ，Yin J，etal.Effects and mechanisms of gastrointestinal electrical stimulation on slow waves：a systematic canine study[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2009,297(5)：R1392-R1399.

[25] Xu X,Lei Y,Chen JD.Duodenum electrical stimulation delays gastric emptying,reduces food intake and accelerates small bowel transit in pigs[J].Obesity(Silver Spring),2011,19(2):442-448.

[26] Lin X，Peters LJ，Hayes J，etal.Entrainment of segmental small intestinal slow waves with electrical stimulation in dogs[J].Dig Dis Sci,2000,45(4)：652-656.

[27] Yin J，Chen JD.Mechanisms and potential applications of intestinal electrical stimulation[J].Dig Dis SCi,2010,55(5):1208-1220.

[28] Sun Y,Chen J.Intestinal electric stimulation decreases fat absorption in rats:therapeutic potential for obesity[J].Obes Res,2004,12(8):1235-1242.

[29] Yin J,Ouyang H,Chen JD.Potential of intestinal electrical stimulation for obesity:a preliminary canine study[J].Obesity(Silver Spring),2007,15(5):1133-1138.

[30] Yin J,Zhang J,Chen JD.Inhibitory effects of intestinal electrical stimulation on food intake,weight loss and gastric emptying in rats[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2007,293(1):R78-R82.

[31] Liu J，Qiao X，Hou X，etal.Effect of intestinal pacing on small bowel transit and nutrient absorption in healthy volunteers[J].Obes Surg,2009,19(2)：196-201.

[32] Schwartz A，Ort T，Kajekar R，etal.Electrical stimulation of the isolated rat intestine in the presence of nutrient stimulus enhances glucagon-like peptide-1 release[J].Physiol Meas,2010,31(9)：1147-1159.

[33] Shafik A,Shafik AA,el-Sibai O,etal.Colonic pacing in patients with constipation due to colonic inertia[J].Med Sci Monit,2003,9(5):CR191-CR196.

[34] Sanmiguel CP,Casillas S,Senagore A,etal.Neural gastrointestinal electrical stimulation enhances colonic motility in a chronic canine model of delayed colonic transit[J].Neurogastroenterol Motil,2006,18(18):647-653.

[35] Sallam HS,Chen JD.Colon electrical stimulation:potential use for treatment of obesity[J].Obesity(Silver Spring),2011,19(9):1761-1767.

[36] Xu X,Lei Y,Chen JD.Effects and mechanisms of electrical stimulation of the stomach,duodenum,ileum,and colon on gastric tone in dogs[J].Dig Dis Sci,2010,55(4):895-901.

[37] Liu S,Lei Y,Chen JD.Inhibitory effects and mechanisms of colonic electric stimulation on gastric and rectal tone in conscious dogs[J].Dis Colon Rectum,2006,49(11):1749-1754.

[38] 李文波,劉詩(shī),侯曉華，等.串脈沖結(jié)腸電刺激對(duì)大鼠結(jié)腸傳輸?shù)挠绊懠捌錂C(jī)制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(44):3155-3157.