激素在脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離中的應(yīng)用

何英瓊(綜述)，陳子林(審校)

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515000； 2.惠州市中心人民醫(yī)院眼科中心，廣東 惠州 516001)

脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離是特殊類型的孔源性視網(wǎng)膜脫離，其起病急，治療困難、預(yù)后不佳，涉及眼內(nèi)組織廣泛，國(guó)外報(bào)道此病的發(fā)病率占孔源性視網(wǎng)膜脫離的2.0%～4.5%[1]，而國(guó)內(nèi)報(bào)道的為18.79%[2]。脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離多見于老年人、高度近視者及無晶狀體眼患者[3]，嚴(yán)重眼外傷及內(nèi)眼手術(shù)也可引發(fā)此病。近年來，隨著老齡化人口的增多及近視眼群體的激增，脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離逐漸成為臨床的常見疾病，其臨床癥狀主要有眼紅、眼痛、視力差，易并發(fā)葡萄膜炎、低眼壓等，且復(fù)發(fā)率高[4]?，F(xiàn)將激素治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病機(jī)制及增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變

1.1脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病機(jī)制 脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病機(jī)制與孔源性視網(wǎng)膜脫離本身相關(guān)，其確切機(jī)制尚不明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：①視網(wǎng)膜脫離眼的本身即存在潛在的脈絡(luò)膜循環(huán)障礙；②睫狀體水腫后引起房水生成減少導(dǎo)致早期出現(xiàn)低眼壓癥狀；③脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，滲出液增多，液體積聚在脈絡(luò)膜上腔；④睫狀體水腫再次加重以上病理過程；⑤增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及迅速發(fā)展與低眼壓及葡萄膜炎有關(guān)[5]。因此，盡早尋找及封閉視網(wǎng)膜裂孔是治療的關(guān)鍵，若治療不及時(shí)，失明率極高。目前主要采取的手術(shù)方式是鞏膜外加壓術(shù)和玻璃體切除術(shù)。

1.2增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變 增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離病變的主要并發(fā)癥，也是影響手術(shù)成功及預(yù)后的重要因素。目前，PVR的形成機(jī)制尚未完全明確，其可能是細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子等多因素聯(lián)合作用所導(dǎo)致的疾病，這些物質(zhì)引起視網(wǎng)膜色素上皮及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)化和收縮，表現(xiàn)為廣泛的膜性增殖，其主要發(fā)生在視網(wǎng)膜內(nèi)外側(cè)及玻璃體后表面[6]。Roldán-Pallarés等[7]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素1與視網(wǎng)膜脫離眼的眼壓及PVR密切相關(guān)。手術(shù)不能有效阻止PVR中細(xì)胞的移行與增殖，因此尋求安全有效的藥物輔助治療非常有必要。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素因具有強(qiáng)大的抗炎、降低血管通透性、抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖等作用在眼科廣泛使用，其常用于黃斑水腫、視網(wǎng)膜血管阻塞以及各種內(nèi)眼手術(shù)、眼部免疫性疾病等。糖皮質(zhì)激素按其發(fā)揮藥效的時(shí)間分為短效、中效及長(zhǎng)效3型。臨床上，需根據(jù)疾病的治療需求以及患者本身耐受能力選取激素的種類及用藥方式。糖皮質(zhì)激素的主要給藥方式有：①局部滴眼藥水或藥膏，這是臨床上最重要的給藥方式；②球結(jié)膜下、玻璃體腔內(nèi)注射或球后注射；③靜脈全身用藥；④眼內(nèi)植入。緩慢可控釋藥物可用于需長(zhǎng)效激素治療的疾病，有利于藥效的發(fā)揮，降低藥物的不良反應(yīng)。Haller等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞患者中，玻璃體腔內(nèi)植入地塞米松能延緩視力喪失，并促進(jìn)視力恢復(fù)。

3 脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的治療與激素的應(yīng)用

3.1脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的治療

3.1.1手術(shù)治療 Schepens等[9]首次提出手術(shù)治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離，此后不少學(xué)者對(duì)脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)和完善。目前鞏膜環(huán)扎術(shù)、玻璃體切除術(shù)及玻璃體切除聯(lián)合植入惰性氣體或硅油等是合并脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的主要治療手段，但由于對(duì)該病早期認(rèn)識(shí)不足、相關(guān)檢查欠缺、術(shù)前藥物治療忽視或手術(shù)方式選取不一等，導(dǎo)致患者的誤診率和術(shù)后再脫率較高。有文獻(xiàn)報(bào)道，鞏膜外加壓術(shù)治療的復(fù)位率不足53%[1]，而平坦部玻璃體切除術(shù)可達(dá)91.67%[10]。兩種手術(shù)方式的復(fù)位率差異極大，采用常規(guī)的鞏膜外加壓術(shù)可能會(huì)面臨以下困難：①若存在嚴(yán)重葡萄膜炎、瞳孔難以散大、高度隆起的脈絡(luò)膜等將影響視網(wǎng)膜裂孔的觀察；②眼壓低、脈絡(luò)膜水腫充血可致視網(wǎng)膜下液排出困難；③脈絡(luò)膜上腔液增多使術(shù)中冷凝反應(yīng)受限，影響視網(wǎng)膜裂孔封閉。以上因素均可導(dǎo)致手術(shù)失敗。玻璃體切割術(shù)可以切除病變部位及炎性介質(zhì)內(nèi)容物，打斷PVR循環(huán)，提高視網(wǎng)膜裂孔的檢出率，并且術(shù)中可以直接封閉裂孔。但玻璃體切除亦有其不足之處：①已濃縮的玻璃體和視網(wǎng)膜緊密粘連，難以完全切除，易導(dǎo)致醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔；②可能需二次手術(shù)；③可能需要特殊體位，也易引發(fā)或加重白內(nèi)障等疾病。周宇等[11]和孟倩麗等[12]采用玻璃體切除聯(lián)合硅油填充術(shù)治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離發(fā)現(xiàn)，硅油可抑制玻璃體和視網(wǎng)膜纖維增生，輕硅油的密度小，其在眼內(nèi)的上浮容易使細(xì)胞增殖大部分局限于下方象限，而重硅油使細(xì)胞增殖主要發(fā)生在上方。有學(xué)者提出,應(yīng)該根據(jù)患者眼底和全身情況選擇最佳手術(shù)方式，若術(shù)前PVR為A～B級(jí)，選擇鞏膜扣帶術(shù)較PVRC1～C3級(jí)患者復(fù)位率高，而PVRD1～D3級(jí)應(yīng)首選玻璃體切除術(shù)[2]。

3.1.2綜合治療 多年來，盡管對(duì)于脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離患者采用了各種手術(shù)方法促使視網(wǎng)膜復(fù)位，但仍有不少病例術(shù)后復(fù)位效果欠佳、視力預(yù)后不良，其主要原因與PVR視網(wǎng)膜表面細(xì)胞增殖有關(guān)[13]。因此，采用以手術(shù)治療為主、藥物療法為輔的綜合治療是非常必要的。PVR是細(xì)胞增生引起的病變，故抑制細(xì)胞增生是治療的關(guān)鍵。某些藥物,如抗代謝的細(xì)胞毒性藥物秋水仙堿、柔紅霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶等[14]曾在實(shí)驗(yàn)或臨床中使用，但上述藥物對(duì)眼及全身有明顯的毒性作用。近年來，藥物的研究主要集中在相關(guān)的細(xì)胞因子上。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑——蘇拉明能有效抑制外傷性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變[15]。細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡信號(hào)通路復(fù)雜，且參與的細(xì)胞因子眾多，因而無法采用有效針對(duì)性的治療。大劑量糖皮質(zhì)激素類能抑制有絲分裂，對(duì)眼部組織無明顯毒性，其有望成為治療PVR的藥物。

3.2糖皮質(zhì)激素在脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離中的應(yīng)用

3.2.1糖皮質(zhì)激素 激素治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的機(jī)制主要有：①穩(wěn)定血-房水屏障，促進(jìn)脈絡(luò)膜上腔液體吸收，并減少滲出；②抑制新生血管和成纖維細(xì)胞增生，延緩PVR進(jìn)程；③盡早控制炎癥，便于尋找裂孔；④改善術(shù)后視網(wǎng)膜功能。在脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離患者中，關(guān)于激素的術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的作用有限、但并發(fā)癥多、可延誤手術(shù)最佳時(shí)機(jī)而導(dǎo)致PVR迅速發(fā)展,影響手術(shù)成功率[16]。劉凱等[17]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素有助于減輕炎癥，為手術(shù)創(chuàng)造條件，提高手術(shù)成功率；但吳淑鳳等[18]認(rèn)為，術(shù)前應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素?zé)o意義；徐晶等[16]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素助于提高手術(shù)成功率，但應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間。如果術(shù)前長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，可延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，術(shù)中出現(xiàn)PVR，導(dǎo)致手術(shù)成功率下降，因此建議藥物治療3～5 d后再手術(shù)[19]。

局部激素用藥因其操作方便、快捷、無創(chuàng)等，在臨床上更易為患者所接受。Samudre等[20]研究證實(shí)，眼局部滴用激素對(duì)眼前段葡萄膜炎有良好的抗炎作用。盡管局部滴用激素后玻璃體腔的藥物濃度較低，但加強(qiáng)點(diǎn)眼頻率仍可提高眼內(nèi)藥物濃度。對(duì)全身應(yīng)用激素有禁忌證者，術(shù)前、術(shù)后可局部強(qiáng)化滴眼治療。雖然強(qiáng)化滴眼的效果可靠，但患者的依從性差。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前局部強(qiáng)化激素滴眼治療者的手術(shù)復(fù)位率低于術(shù)前全身用藥者，故在可能的情況下，還是建議患者選擇全身給藥，以達(dá)最佳治療效果[21]。但全身用藥存在以下弊端：①到達(dá)眼部的藥量有限，治療效果不明顯，且需要的時(shí)間較長(zhǎng)；②長(zhǎng)期全身用藥易導(dǎo)致高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松及向心性肥胖等不良反應(yīng)；③部分患者因存在禁忌證而限制了激素的應(yīng)用。

3.2.2曲安奈德 近年來，鑒于全身應(yīng)用激素的弊端，玻璃體腔內(nèi)注射激素治療各種眼后段疾病已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。曲安奈德是人工合成的非水溶性的長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用強(qiáng)大。玻璃體腔內(nèi)直接注射曲安奈德所需藥量小，起效快，且全身不良反應(yīng)小。因曲安奈德直接作用于靶器官，可極大改善血管滲透性及炎性反應(yīng)，尤其適用于有全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素禁忌證以及局部強(qiáng)化激素滴眼治療依從性差的患者。李斌等[22]研究顯示，玻璃體腔注射曲安奈德能夠迅速、安全、有效的治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離，減輕葡萄膜炎癥狀，提高手術(shù)成功率。夏澤梅等[23]的研究也表明，術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德可以有效消除眼前段炎性反應(yīng)，促進(jìn)眼壓回升及脈絡(luò)膜復(fù)位，對(duì)脈絡(luò)膜型視網(wǎng)膜脫離的治療有積極作用。在視網(wǎng)膜復(fù)位手術(shù)前行玻璃體腔注射曲安奈德發(fā)現(xiàn)，患者眼壓逐漸升高、葡萄膜炎明顯減輕，脈絡(luò)膜下液吸收1～10 d后再行鞏膜扣帶術(shù)和(或)玻璃體切除術(shù)，其手術(shù)成功率為83%～100%[24]。對(duì)于玻璃體腔注射曲安奈德的劑量一直存在爭(zhēng)議。Audren等[25]認(rèn)為，玻璃體腔注射4 mg曲安奈德的療效并不優(yōu)于使用1、2 mg者。但Lam等[26]認(rèn)為，玻璃體腔注射8 mg的曲安奈德較4 mg的療效更好，但并發(fā)癥發(fā)生率隨之增高。Kiddee等[27]建議，玻璃體腔內(nèi)注射類固醇激素前需在30 min內(nèi)檢查眼壓，在隨后的1～2周內(nèi)仍需繼續(xù)監(jiān)測(cè)眼壓。臨床上曾觀察到注入曲安奈德后實(shí)施鞏膜扣帶術(shù)，患眼視網(wǎng)膜裂孔浮起并再次脫離，其原因可能與曲安奈德抑制了裂孔周邊的冷凍反應(yīng)，影響裂孔封閉有關(guān)[24]。故有學(xué)者提出，對(duì)無玻璃體后脫離者，采用玻璃體切割術(shù)可徹底清除混濁的玻璃體，并可將殘余藥物及藥物中的防腐劑一并清除，防止因刺激而發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜增生改變，同時(shí)避免激素引起的高眼壓及白內(nèi)障加重等并發(fā)癥[28]。

4 小 結(jié)

對(duì)于伴發(fā)脈絡(luò)膜脫離的原發(fā)性孔源性視網(wǎng)膜脫離患者，因存在明顯的葡萄膜炎甚至嚴(yán)重的虹膜后粘連、低眼壓、玻璃體混濁等癥狀，故應(yīng)用激素治療是合理的，而研究亦表明，術(shù)前術(shù)后應(yīng)用激素治療的初次手術(shù)成功率及預(yù)后均優(yōu)于未使用激素者[29]。若激素的應(yīng)用能為最佳手術(shù)方式的開展?fàn)I造好條件和時(shí)機(jī)，并提高手術(shù)成功率、改善患者生活質(zhì)量，則激素的應(yīng)用價(jià)值應(yīng)得到肯定。運(yùn)用何種激素、劑量大小以及給藥方式則需根據(jù)疾病本身以及患者耐受能力決定。激素僅是一種輔助治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的手段，根據(jù)病情本身去選擇最佳手術(shù)方式才是治療的關(guān)鍵。影響脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后的主要因素是術(shù)后PVR，故能否尋求減輕甚至終止PVR進(jìn)展的藥物是今后研究的重點(diǎn)。

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