遼寧省阜新市阜礦集團(tuán)中醫(yī)院(123003)栗 杰
我科從2009年開始了臨床標(biāo)本收集及患者隨訪追蹤工作,對急性髓系白血病(AML)患者進(jìn)行了回顧性研究。截止到2013年12月,共收集了18例AML患者,除了常規(guī)的骨髓形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、染色體及融合基因檢測外,我們還開展并建立了穩(wěn)定的基因突變篩查體系。常規(guī)篩查的突變包括NPM1、FLT3-ITD、C-KIT、CEBPa、MLL等。
NPM1突變是AML中常見的突變類型,其突變多位于12號外顯子,其中4個堿基的插入突變最為常見。NPM1突變的患者具有年齡較大、初發(fā)時白細(xì)胞數(shù)較高,CD34表達(dá)低等特點(diǎn)。除FLT3-ITD外,NPM1與其他遺傳學(xué)異常同時出現(xiàn)的情況較少見。多個臨床研究都已證明,在正常核型的AML中,不伴有FLT3-ITD的單一NPM1突變患者與其他患者相比具有較高的CR率和較長的生存期,是獨(dú)立的良好預(yù)后因素。我科收治的18例AML患者中NPM1突變檢出3例(檢出率為17%),低于國內(nèi)外報(bào)道的比例,主要集中于M1~M5。
FLT3-ITD在AML中的發(fā)生率大約在20%~25%,為插入突變,插入位點(diǎn)位于編碼蛋白膜旁區(qū)域的14、15號外顯子。多個大樣本的臨床研究均發(fā)現(xiàn)攜帶FLT3-ITD突變的CN-AML患者對化療反應(yīng)不佳,即使緩解后其復(fù)發(fā)率也較高,生存期短,是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。我科的18例AML患者中FLT3-ITD的檢出3例(檢出率為17%),同樣也集中于M1~M5。
C-KIT基因突變主要集中于CBF-AML患者,在其他類型AML中較少見。C-KIT基因突變在CBFAML中主要累及8號和17號外顯子,分別編碼CKIT蛋白的胞外段和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,其中17號外顯子的D816V突變是最常見的類型。C-KIT基因突變造成酪氨酸激酶的持續(xù)活化,并引起下游通路激活,對于CBF-AML的預(yù)后具有不良影響。我科的18例AML患者中有2例C-KIT(檢出率為11%)。
CEBPa基因突變可見于約10%左右的CNAML。CEBPa基因突變的類型有兩種,一種是位于N-端的截短突變;另一種是位于C-端亮氨酸拉鏈區(qū)的框內(nèi)突變。而根據(jù)突變的數(shù)量,又可以分為單突變和雙突變。早期的研究認(rèn)為單CEBPa基因突變的AML患者其CR率與野生型無明顯區(qū)別,但具有較長的生存期和較低的復(fù)發(fā)率。最近的研究則認(rèn)為,只有在不合并FLT3-ITD的正常核型患者中,且CEBPa基因突變?yōu)殡p突變的患者,才會獲得較好的預(yù)后。我科的18例AML患者中CEBPa基因突變2例(檢出率為11%),主要集中在M2型白血病。
MLL基因位于11q23,MLL白血病即指存在于MLL基因相關(guān)的染色體重排的特殊白血病類型。MLL白血病可見于任何類型,包括AML、ALL、CML、甚至繼發(fā)性白血病。其發(fā)生率在所有類型的白血病中約為10%左右。MLL重排涉及的伙伴基因超過100種,其中MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLLAF10和MLL-ENL 5種主要的重排方式約占所有MLL白血病的80%左右。MLL白血病往往提示預(yù)后不良。MLL基因陽性AML患者采用常規(guī)化療療效多不佳,3年生存率不到10%,是預(yù)后不良指標(biāo)。本文18例AML患者中有2例MLL白血病,分別為5個月及9個月死亡。MLL白血病是亟待攻克的白血病亞型。
白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,因白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻,而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不停階段。在骨髓和其他造血組織中,白血病細(xì)胞大量增生累積,使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織[1]。急性白血病起病急,進(jìn)展快,一般自然病程僅數(shù)周或數(shù)月。不同病種的急性白血病在病因、臨床特點(diǎn)、致病機(jī)制、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征及治療方法和預(yù)后等方面存在較大差異[2]。
近年來在白血病的研究中,對白血病進(jìn)行分層以指導(dǎo)治療并判斷預(yù)后的思想已經(jīng)逐漸為大家所接受。尤其在AML中白血病分層顯得尤為重要。隨著技術(shù)的進(jìn)步,越來越多的與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。其中一些標(biāo)志被大家公認(rèn)的具有預(yù)后意義后,也會造成對原有的分層做出調(diào)整。如比較具代表性的NCCN指南,每個版本都有一些新的內(nèi)容加入。這些新觀念更多的是集中于分子水平,而受限于實(shí)驗(yàn)條件的不足及患者經(jīng)濟(jì)方面的限制,這方面我院起步較晚,還待于今后不斷提高。
[1]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民出版社,2009:600
[2]張之南,郝玉書,趙永強(qiáng),等.血液病學(xué)[J].2011,9(2):719