轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad信號(hào)通路在胸主動(dòng)脈瘤中的研究進(jìn)展*

李金綜述，項(xiàng)海燕、唐燕華審校

轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad信號(hào)通路在胸主動(dòng)脈瘤中的研究進(jìn)展*

李金綜述，項(xiàng)海燕、唐燕華審校

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/Smad 信號(hào)通路主要作用包括：機(jī)體細(xì)胞增殖抑制、調(diào)節(jié)免疫功能和維持細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)等。近年來，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道該通路上的基因突變可能與胸主動(dòng)脈瘤（TAA）發(fā)病相關(guān)。本文簡(jiǎn)要地回顧了通路的組成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并重點(diǎn)介紹信號(hào)通路上的基因突變與胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)系及其相關(guān)的發(fā)病機(jī)理，為后繼臨床研究提供參考。

胸主動(dòng)脈瘤;基因突變;發(fā)病機(jī)制;轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）;Smad

胸主動(dòng)脈瘤（thoracic aortic aneurysm，TAA）是指胸主動(dòng)脈病理性的擴(kuò)張，超過正常血管直徑50%的一類臨床上較常見的主動(dòng)脈疾病，其診斷若不及時(shí)或延誤治療，可最終導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)而危及生命。然而，95%的TAA在急性事件如主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）或動(dòng)脈瘤破裂等并發(fā)癥發(fā)生以前，患者通常在臨床上不表現(xiàn)出明顯的陽性癥狀[1]，因而其病程進(jìn)展容易被忽視。TAA每年平均擴(kuò)張 0.1～0.29 cm，一旦其達(dá)到或超過一定大小時(shí)（升主動(dòng)脈 5.5 cm，降主動(dòng)脈6.5cm），則出現(xiàn)夾層、破裂及死亡等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加[2]，因此對(duì)TAA 易感人群的判定、疾病發(fā)展的監(jiān)控和及時(shí)治療干預(yù)則顯得尤為重要。TAA病因多且復(fù)雜，目前對(duì)于其具體的發(fā)病機(jī)理仍不清楚。已有大量證據(jù)表明 TAA 存在遺傳易感性，相關(guān)基因突變可能是 TAA 發(fā)病的高危因素[3]。尤其對(duì)于轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad信號(hào)通路在TAA 中的研究，更是成為近年來國內(nèi)外學(xué)者競(jìng)相探討的熱點(diǎn)。本文就 TAA 相關(guān)疾病篩查 TGF-β/Smad 信號(hào)通路的基因突變及其可能的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行闡述。

1 轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad 信號(hào)通路簡(jiǎn)介

TGF-β/Smad 信號(hào)通路是受體耦聯(lián)絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要組成部分，其特點(diǎn)是具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性。通路由 TGF-β 家族，TGF-β受體（transforming growth factor-β receptor,TβR）及受體底物 Smad 蛋白家族組成[4]。

TGF-β 家族是一類分泌性的多肽信號(hào)分子，它們?cè)诎被嵝蛄猩细叨韧矗渲蠺GF-β1 在細(xì)胞中含量最豐富，可介導(dǎo)增殖抑制，誘導(dǎo)凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)等作用，TGF-β2 則參與調(diào)節(jié)免疫功能[4]。TβR 根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)可分為3類：Ⅰ型受體（TβRⅠ）、Ⅱ型受體（TβRⅡ）和Ⅲ型受體（TβRⅢ），三者均為跨膜蛋白。起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的是 TβRⅠ和 TβRⅡ，胞內(nèi)含絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，TβRⅢ主要調(diào)節(jié) TGF-β 與其他受體結(jié)合[4-6]。受體下游信號(hào)分子Smad 家族，目前至少發(fā)現(xiàn)有9種，可分為受體調(diào)節(jié)型 Smad(R-Smad )、共同介質(zhì)型 Smad(Co-Smad )和抑制型 Smad（I-Smad）。其中與 TGF-β/Smad 信號(hào)通路相關(guān)的R-Smad 主要是指 Smad2 和 Smad3,Co-Smad 在哺乳動(dòng)物中僅有Smad4，I-Smad主要參與 TGF-β/Smad 信號(hào)通路自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)[4,5]。

經(jīng)典的 TGF-β/Smad 通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程主要分以下步驟進(jìn)行：①TGF-β 作為配體，先與 TβRⅡ結(jié)合，將其磷酸化激活后再激活 TβRⅠ,完成信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。②TβRⅠ的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化后，可使下游R-Smad(Smad2/3)磷酸化并激活，其進(jìn)一步與 Co-Smad（Smad4）結(jié)合，形成R-Smad/Co-Smad 復(fù)合物并核內(nèi)轉(zhuǎn)移。③R-Smad/Co-Smad復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因翻譯，最終實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4,6]。

2 胸主動(dòng)脈瘤相關(guān)疾病概述

TAA 相關(guān)的疾病大多為常染色體顯性遺傳疾病,根據(jù)臨床表征有無其他組織器官受累可分為綜合征型和非綜合征型。綜合征型常伴有多組織器官受累，主要包括馬凡綜合征（marfan syndrome，MFS）,洛伊迪茨綜合征（loey-dietz syndrome,LDS）,動(dòng)脈瘤骨關(guān)節(jié)炎綜合征（aneurysms-osteoarthritis syndrome,AOS）和幼年性息肉病綜合征(juvenile polyposis syndrome,JPS)等。非綜合征類是主要指單純型或孤立型 TAA，一般可分為散發(fā)性 TAA（sporadic thoracic aortic aneurysm，STAA）和家族性 TAA(family thoracic aortic aneurysm，F(xiàn)TAA)等。

MFS 是最早發(fā)現(xiàn)的，也是最常見的 TAA 相關(guān)結(jié)締組織疾病,其典型臨床表現(xiàn)包括：高大身材、漏斗胸、蜘蛛指、細(xì)長四肢、晶狀體異位、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張及TAA 等多器官受累[3,6]，其中大部分 MFS 病例被確立與纖維連接蛋白-1基因突變的發(fā)生相關(guān)[3,7]。LDS 由Loeys 等[8]于2005年首次發(fā)現(xiàn)并描述，其臨床特征除動(dòng)脈迂曲、TAA 外還可伴有眼距增寬，懸雍垂/腭裂，顱縫早閉，半透明皮膚和皮膚萎縮性疤痕等異常，其中以顱面部畸形為主的稱 LDSⅠ 型，以皮膚表現(xiàn)為主的稱 LDSⅡ型[7,8]。AOS 及 TAA 相關(guān)的 JPS 則發(fā)現(xiàn)的更晚，于近期才被研究者們報(bào)道并關(guān)注[9-13]。AOS 除動(dòng)脈迂曲、皮膚和輕度顱面部異常等與 LDS 表型重疊外，還可有早期（特別是嬰幼兒期）即出現(xiàn)的 TAA 及骨關(guān)節(jié)炎等特征[9,11，12]。而JPS 的主要特點(diǎn)是胃腸道具有形成錯(cuò)構(gòu)瘤性的息肉傾向，常伴有心臟二尖瓣功能異常、輕度胸主動(dòng)脈擴(kuò)張及遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張[10，13]。一個(gè)家族中有多個(gè)成員受累稱 FTAA，其中 20% 以上的直系親屬可患有動(dòng)脈瘤（包括顱內(nèi)和腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤等）[14]。STAA 則一般無家族史，可能與先天遺傳[15]或后天性因素有關(guān)。

3 轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad 信號(hào)通路上的基因突變與胸主動(dòng)脈瘤

經(jīng)典 TGF-β/Smad 信號(hào)通路的完整性是保證該通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的前提，通路中任一環(huán)節(jié)蛋白質(zhì)的表達(dá)異?；蛳嚓P(guān)基因的突變，都可能成為 TAA 發(fā)病的契機(jī)（ 表1）。

表1 TGF-β/Smad 信號(hào)通路上的基因突變與胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)系

3.1轉(zhuǎn)化生長因子-β基因(TGFB)突變

TGF-β 由 TGFB 編碼，其可作為配體啟動(dòng)整個(gè)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TGFB2 定位于人類染色體 1q41,用于編碼翻譯TGF-β2。自2012年 ，Boileau 等[16]首次在 FTAA 伴有輕度MFS表型的家族中檢測(cè)出 TGFB2 突變以來，在 TAA 人群中開展 TGFB2 突變的研究已取得了較多突破。Renard 和他的同事利用直接測(cè)序法在146個(gè) STAA 患者中發(fā)現(xiàn)了4種雜合突變[15]。Lindsay 等[17]在8個(gè) LDS 家庭中也同樣檢測(cè)出了6種雜合突變，并在轉(zhuǎn)染的小鼠模型中證實(shí)了 TGFB2 突變能引起小鼠主動(dòng)脈根部瘤。這些突變被認(rèn)為導(dǎo)致 TGFB2 功能喪失[15，16]或 mRNA 的衰變?cè)鰪?qiáng)[17]。而對(duì)于其他 TGF-β 家族基因突變，國內(nèi)外尚未報(bào)道。因此 TGFB2 突變可使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在起始端受阻，并可能為 STAA，F(xiàn)TAA 及 LDS 發(fā)病的遺傳易感因素之一。

3.2轉(zhuǎn)化生長因子-β受體基因（TGFBR1/2）突變

TβRⅠ 和 TβRⅡ 均為跨膜蛋白，分別由 TGFBR1 和TGFBR2 編碼表達(dá)。TGFBR1 定位于人類染色體 9q33-34,具有9個(gè)外顯子，而 TGFBR2 定位于人類染色體 3p24-25，具有7個(gè)外顯子，目前在 LDS、FTAA 等 TAA 患者中至少已檢測(cè)出8種 TGFBR1[7,18,19]及27種 TGFBR2[7,19-22]突變。這些突變主要為錯(cuò)義突變，它們大部分都發(fā)生在用于編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)的外顯子區(qū)域[7,19-22]，因而可能導(dǎo)致受體激活功能受損。2014年，Gallo 等[23]成功利用兩個(gè)分別敲除了 TGFBR1 和 TGFBR2 以及一個(gè)轉(zhuǎn)染了突變 TGFBR2 的小鼠重現(xiàn)了LDS 的臨床表型。這些現(xiàn)象表明 LDS 的發(fā)病可能與 TGFBR1/2 突變或功能喪失密切相關(guān)。此外，TGFBR2 突變還可在 MFS 患者中被檢出，這類伴有 TGFBR2 突變的MFS與典型的 MFS 不同，其臨床表現(xiàn)無眼部受累且基因篩查未發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白-1基因突變，因而被定義為 MFSⅡ 型[6,7]。綜上可知，TGFBR1/2 突變及功能喪失將導(dǎo)致經(jīng)典 TGF-β/ Smad 通路信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，從而可能提供致病基礎(chǔ)。其中TGFBR1/2 突變可能與 LDS、FTAA 等發(fā)病密切相關(guān)，并且TGFBR2 突變也可作為MFSⅡ 型的診斷要點(diǎn)。

3.3Smad基因（SMAD）突變

Smad 由 SMAD 編碼翻譯，為受體下游信號(hào)分子，介導(dǎo)信號(hào)由胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TAA 人群中 SMAD 突變檢測(cè)也是近年才逐漸被人們所關(guān)注，現(xiàn)已有不少文獻(xiàn)報(bào)道了SMAD3 及 SMAD4 突變與 TAA 的發(fā)病相關(guān)[9-13,24]。SMAD3定位于 15q21-22,目前已在13個(gè) AOS 家庭中檢測(cè)出13種突變，其中有8個(gè)發(fā)生在介導(dǎo) Smad3 和 Smad4 聚化形成R-Smad/Co-Smad 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)域[9,11,24]。SMAD4 定位于18 q21.1,2011年由 Andrabi 等[10]首次在一名有 TAA 家族史的 JPS 患者中檢測(cè)到一個(gè)無義突變。隨后，Teekakirikul等[13]在兩名 JPS 合并輕度主動(dòng)脈根部擴(kuò)張的患者中也發(fā)現(xiàn)了重復(fù)序列突變和缺失突變。部分突變可誘導(dǎo) mRNA 衰變加速或過早終止翻譯[10,12]。這些信息提示，SMAD3 及SMAD4突變將影響 Smad 的表達(dá)及功能，使信號(hào)向核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，并分別可能是 AOS 和 JPS 發(fā)病的遺傳易感因素之一。

4 基因突變導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤發(fā)病的機(jī)制探討：看似矛盾的結(jié)論

對(duì)于 TGF-β/Smad 信號(hào)通路上的基因突變導(dǎo)致 TAA 形成的機(jī)理，目前國際上還存有很大爭(zhēng)議[17]。一方面研究認(rèn)為突變可使通路上各蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)異常，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻而引發(fā)疾病[7,9-22]。另一方面，在 TAA 小鼠模型及患者的組織蛋白測(cè)定的研究中，學(xué)者們卻意外地發(fā)現(xiàn)了 TGF-β信號(hào)高表達(dá)[17,23,25-29]。該現(xiàn)象進(jìn)一步說明病變組織中 TGF-β信號(hào)高表達(dá)可能是 TAA 發(fā)病的重要因素之一，這與先前的結(jié)果似乎構(gòu)成了悖論。

4.1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻

TGF-β/Smad 通路信號(hào)的完整轉(zhuǎn)導(dǎo)，將上調(diào)靶基因表達(dá)結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor,CTGF）、纖溶酶原激活物抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)等產(chǎn)物[6,17]。這些產(chǎn)物具有促膠原纖維合成、抗纖溶和抗蛋白水解等功能。另外，Inamoto 等[30]在體外移植培養(yǎng) TGFRBR2 突變的血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）中，發(fā)現(xiàn) VSMC 收縮蛋白的表達(dá)較對(duì)照組明顯減少，且成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞分化發(fā)育受阻。由此可認(rèn)為完整 TGF-β/Smad 通路的作用可能與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix ECM）合成[6]、調(diào)節(jié)主動(dòng)脈壁的穩(wěn)態(tài)[17]及維持 VSMC 的正常功能有關(guān)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻將可能導(dǎo)致血管壁的抗損傷和修復(fù)能力減弱。

4.2信號(hào)高表達(dá)

經(jīng)典 TGF-β/Smad 通路功能喪失如何導(dǎo)致 TGF-β 信號(hào)高表達(dá)，目前尚無定論。近期的研究主要傾向于反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[17,27,31]和 Smad2 自激活[23,32]這兩種解釋。

反饋調(diào)節(jié)的發(fā)生可能與機(jī)體長期缺乏信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，VSMC 通過補(bǔ)償性自分泌或旁分泌的方式促使 TGF-β1 表達(dá)上調(diào)有關(guān)[17]，并且這種反饋調(diào)節(jié)通常呈現(xiàn)過度激活[17,31]。大量證據(jù)表明，過表達(dá)的 TGF-β1 可繞過經(jīng)典途徑的關(guān)鍵介質(zhì)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）來啟動(dòng)替代途徑完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17,27]。該通路的靶基因產(chǎn)物主要為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）,是 ECM 中重要的蛋白水解酶，其表達(dá)增多將協(xié)同激活的纖溶系統(tǒng)加速 ECM 降解[27,28]，從而可能參與血管壁的損傷破壞。

Smad2自激活可能是 TGF-β1 過表達(dá)[27]或過度降解的彈性纖維[25]作用的結(jié)果，自激活的 Smad2 能進(jìn)一步上調(diào)靶基因表達(dá) CTGF[32]以促膠原纖維合成。因而可推測(cè) Smad2自激活可能是機(jī)體為應(yīng)對(duì)血管損傷而產(chǎn)生的自我保護(hù)機(jī)制。然而這種保護(hù)機(jī)制矯枉過正，過表達(dá)的 CTGF 不僅促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生功能缺陷的膠原纖維[27]，而且可能導(dǎo)致血管壁過度纖維化，其具體過程仍待考究。所以，Smad2 自激活可能也參與了加重血管損傷和退行性變。

總之，TGF-β/Smad 通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻與 TGF-β 信號(hào)高表達(dá)的兩種結(jié)論可能并不矛盾，二者在致病過程中有著因果和協(xié)同關(guān)系?；蛲蛔円l(fā)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻是起因，信號(hào)高表達(dá)是反饋調(diào)節(jié)的后果，其介導(dǎo) ERK 替代途徑激活是關(guān)鍵，而血管壁破壞增加和抗損傷能力減弱則是二者協(xié)同作用的結(jié)局，由此而可能引發(fā)TAA。

5 展望

現(xiàn)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道稱血管緊張素Ⅱ型受體抑制劑氯沙坦可通過抑制 TGF-β1 的過表達(dá)及 ERK 替代途徑激活，來減輕小鼠模型 TAA 的進(jìn)展[23,33]，同樣 TGF-β1 中和抗體也能取得良好療效[17]。由此可知，修改 TGF-β1 上游調(diào)控或干預(yù)其下游效應(yīng)可為未來單純運(yùn)用藥物緩解 TAA 提供可能[27]。目前有關(guān)人體的藥物治療還在試驗(yàn)研究中[26]，期待其能有好的結(jié)果呈現(xiàn)。此外，對(duì) TAA 患者 TGF-β/Smad 信號(hào)通路上的基因突變篩查，有助于對(duì)易感人群的判定和 TAA 相關(guān)疾病的鑒別診斷，同時(shí)可為臨床上疾病的監(jiān)控和個(gè)體化管理治療提供一定的參考價(jià)值。

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2014-04-01)

(編輯:汪碧蓉)

國家自然基金（批準(zhǔn)號(hào)81160019）

330006 江西省南昌市，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心胸外科

李金 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心臟各類疾病與基因突變相關(guān)性研究 Email:m15870005858@163.com 通訊作者：唐燕華Email:tyh6565@163.com

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A

1000-3614( 2014 ) 11-0957-04

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