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    茶黃素藥理作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2014-02-27 06:38:14周降生吳遠(yuǎn)雙呂世懂賀宜龍孟慶雄
    食品工業(yè)科技 2014年18期
    關(guān)鍵詞:黃素癌細(xì)胞活性

    周降生,吳遠(yuǎn)雙,呂世懂,賀宜龍,廉 明,孟慶雄

    (昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,云南昆明650500)

    茶黃素藥理作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

    周降生,吳遠(yuǎn)雙,呂世懂,賀宜龍,廉 明,孟慶雄*

    (昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,云南昆明650500)

    茶黃素最早是于紅茶的發(fā)酵過程中發(fā)現(xiàn)的,一類由多酚類物質(zhì)經(jīng)氧化聚合反應(yīng)而形成的具有苯并卓酚酮結(jié)構(gòu)的色素。它能夠顯著改善茶湯的色澤以及茶湯滋味的強(qiáng)度和鮮爽度,是評價紅茶質(zhì)量的重要指標(biāo)。同時,茶黃素還具有高效的抗氧化、抑菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗心血管疾病等藥理作用。本文綜合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展,對茶黃素的藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

    茶黃素,紅茶,藥理作用,作用機(jī)制

    茶黃素最早是由Roberts于1957年在紅茶發(fā)酵過程中發(fā)現(xiàn)的一種茶色素,它是由茶多酚類物質(zhì)經(jīng)氧化縮合而形成的一類能溶于乙酸乙酯而呈橙黃色的物質(zhì)。其在紅茶所占比例雖然較少,只占到干重的2%左右,但對紅茶的湯色和滋味起著極其重要的作用[1]。茶黃素是促使紅茶湯色明亮色澤金黃的關(guān)鍵成分,同時也是影響茶湯滋味強(qiáng)度和鮮爽味的重要成分[2-3]。相關(guān)研究表明,在紅茶茶湯中茶黃素的含量越高,湯色越明亮,感官品質(zhì)越好,其與茶湯品質(zhì)的相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.873[4]。此外,茶黃素還具有抗氧化、抑菌抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗心血管疾病等藥理學(xué)活性[5]。本文對茶黃素的理化性質(zhì)、形成機(jī)理、生物活性及作用機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,并對茶黃素的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

    1 茶黃素的理化性質(zhì)和形成途徑

    茶黃素是指在茶葉的加工過程中,多酚類物質(zhì)經(jīng)過氧化縮合而形成的一類具有苯并卓酚酮結(jié)構(gòu)、能溶于乙酸乙酯的化合物的總稱。到目前為止,已發(fā)現(xiàn)茶黃素的種類達(dá)25種之多,其中最主要的為茶黃素(TF)、茶黃素-3-沒食子酸酯(TF2a)、茶黃素-3’-沒食子酸酯(TF2b)和茶黃素-3,3’-雙沒食子酸酯(TF3)等4種茶黃素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1和表1所示[1,6]。

    圖1 茶黃素結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structures of theaflavins

    茶黃素的提純物為橙黃色的針狀結(jié)晶,熔點(diǎn)237~240℃,易溶于水、甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯,難溶于乙醚,不溶于氯仿和苯,其水溶液具有鮮明的橙黃色和較強(qiáng)的刺激性[7]。據(jù)紅外光譜研究表明,所有茶黃素在380nm和460nm處具有最大的吸收峰。

    茶黃素主要是茶葉在發(fā)酵過程中,成對的兒茶素經(jīng)多酚氧化酶催化形成鄰醌,而超氧化物酶也可以利用多酚氧化酶催化兒茶素產(chǎn)生的H2O2來氧化鄰二酚生成對應(yīng)的醌。當(dāng)B環(huán)上具有鄰位二羥基(如L-EC,L-ECG)氧化成的鄰醌和B環(huán)上具有鄰位三羥基(如L-EGC,L-EGCG)氧化成的鄰醌同時存在時,它們就可以通過B環(huán)之間的偶聯(lián)作用形成茶黃素,其形成途徑如圖2所示[8-11]。

    表1 四種主要茶黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Table 1 Chemical structures of fourmain theaflavins

    圖2 茶黃素形成的機(jī)制Fig.2 Possiblemechanism of formation of theaflavins

    2 茶黃素的生物學(xué)活性

    2.1 抗氧化

    Yang等[12]對茶黃素在H2O2誘導(dǎo)的HPF-1氧化損傷細(xì)胞體系中清除自由基、抗氧化能力進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)茶黃素濃度為3.2μmol/L,具有明顯的對H2O2誘導(dǎo)的HPF-1氧化損傷細(xì)胞體系的保護(hù)作用。且清除羥基和DPPH基自由基的能力均為TF3>TF2>TF1,這與茶黃素結(jié)構(gòu)中所含酚羥基數(shù)量順序是一致的,說明結(jié)構(gòu)中酚羥基數(shù)量的增多,為清除自由基團(tuán)提供了更多的結(jié)合位點(diǎn)。在對人白血病HL-60細(xì)胞研究表明,TF3能夠明顯抑制黃嘌呤氧化酶活性,降低了其催化黃嘌呤和次黃嘌呤形成尿酸時所伴隨的氧化還原反應(yīng),減少了超氧陰離子自由基和過氧化氫的生成。研究還發(fā)現(xiàn),茶黃素能夠抑制在人體結(jié)腸粘膜和結(jié)腸腫瘤組織參與脂質(zhì)氧化反應(yīng)的環(huán)氧化酶COX-2和脂氧合酶的活性[6]。Lunder等[13]通過體外研究發(fā)現(xiàn),茶黃素能夠通過與鐵離子的螯合作用,從而抑制脂質(zhì)的過氧化,如圖3所示[14]。

    圖3 Fe3+與茶黃素反應(yīng)的機(jī)制Fig.3 Mechanism of reaction of iron(III)with theaflavin and the subsequent products

    茶黃素具有較高的抗氧化能力,主要通過以下3條途經(jīng):一是由前體物質(zhì)兒茶素在形成茶黃素的過程中除了保持A環(huán)上原有的兩個酚羥基外,由兩個B環(huán)之間通過偶聯(lián)作用形成的苯并卓酚酮結(jié)構(gòu)中也提供了3個新的酚羥基。此外,沒食子酸酯也含有酚羥基,這些酚羥基的增多,保證了抗氧化過程中清除自由基的能力[15]。二是茶黃素能夠調(diào)節(jié)或抑制生物體內(nèi)一些與氧化作用相關(guān)酶的活性,從而降低生物氧化過程的進(jìn)行。三是茶黃素通過螯合作用與過渡金屬離子形成含銅或鐵的絡(luò)合物,阻止了自由基的形成并抑制其他反應(yīng)的進(jìn)行,從而降低脂質(zhì)的過氧化進(jìn)程[8,16]。

    2.2 抑菌

    金恩惠等[17]研究了茶黃素對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)茶黃素具有良好的抑菌效果。當(dāng)濃度為2mg/m L時,茶黃素對大腸桿菌就達(dá)到了高敏水平的抑菌效果,且呈現(xiàn)出劑量依賴性;當(dāng)濃度達(dá)到10mg/m L,茶黃素表現(xiàn)出極敏水平的抑菌效果;質(zhì)量濃度高于4mg/m L時,茶黃素對金黃色葡萄球菌的抑菌效果才表現(xiàn)出高敏水平,也呈現(xiàn)出劑量依賴性;當(dāng)茶黃素濃度高于6mg/m L,表現(xiàn)出對金黃色葡萄球菌更加明顯的抑菌作用。茶黃素對革蘭氏陽性菌(大腸桿菌)和革蘭氏陰性菌(金黃色葡萄球菌)都具有明顯的抑制效果,說明茶黃素具有廣譜的抑菌作用。Betts等[18]研究了茶黃素對臨床分離的Acinetobacter baumannii和Stenotrophomonasmaltophilia的抑菌效果,當(dāng)濃度大于2mg/m L時,對Stenotrophomonasmaltophilia抑制效果較為明顯。而作用于Acinetobacter baumannii時,達(dá)到濃度4mg/m L時才收到良好效果,因此Acinetobacter baumannii耐受的茶黃素最低濃度要稍高一些,但同樣說明茶黃素在臨床抑菌作用方面的潛力。黃詩言等[19]研究發(fā)現(xiàn),飲用黑茶能明顯改善飼喂致齲膳食對Sprague-Daw ley鼠牙齒造成的損傷,體外進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),茶黃素對致齲變異鏈球菌具有明顯的抑菌作用。

    研究表明,茶黃素抑菌作用途徑主要為以下幾個方面:茶黃素作用于細(xì)菌,通過抑制其葡酰轉(zhuǎn)移酶的活性,使不溶性葡聚糖的生物合成受阻,從而降低細(xì)菌微生物的黏附[20];茶黃素能夠阻斷細(xì)胞表面糖蛋白樣葡聚糖結(jié)合位點(diǎn),降低葡聚糖誘導(dǎo)的集聚和粘附作用[17];茶黃素還能通過直接破壞細(xì)胞膜,降低AKP酶和ATP酶的活性,而達(dá)到破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)菌生長的作用[21]。

    2.3 抗炎

    慢性炎癥是導(dǎo)致很多慢性疾病的關(guān)鍵因素,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、骨質(zhì)疏松癥和過敏反應(yīng)。炎癥細(xì)胞的激活和侵染以及過量促炎性細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生是慢性炎癥疾病的主要特征和病因。采用天然膳食化合物來抑制炎癥細(xì)胞和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生,一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療慢性炎癥疾病的重要舉措。

    Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn),茶黃素TF3、TF2能夠有效抑制鼠的巨噬細(xì)胞系RAW 264.7的iNOS活性,且抑制水平TF3>TF2>TF1。在這幾種主要茶黃素中,通過抑制iNOS的活性判斷含有兩個沒食子酸基的TF3具有最強(qiáng)的抗炎活性,而不含沒食子酸基的TF1表現(xiàn)出最弱的抗炎活性。通過該實(shí)驗(yàn)我們能夠得出結(jié)論,茶黃素中的沒食子酸基對抗炎效果具有重要的影響。Pan等[6]通過不同的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),茶黃素通過抑制巨噬細(xì)胞LPS介導(dǎo)的iNOS活性的表達(dá)進(jìn)而抑制NF-kB,從而消除炎癥。Ukil等[23]發(fā)現(xiàn),使用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)患結(jié)腸炎的動物口服茶黃素后,能有效降低TNF-α、IL-12、IFN-γ、iNOS在基因和蛋白水平的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

    研究表明茶黃素具有明顯的抗炎效果,主要是通過對一種能夠介導(dǎo)促炎因子基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的抑制作用。NF-kB在疾病部位能夠表現(xiàn)出高度的活性,并介導(dǎo)細(xì)胞促炎因子、趨化因子、MMPs、COX-2和iNOS的轉(zhuǎn)錄,能夠抑制NF-kB就能有效減少各種促炎因子遞質(zhì)的產(chǎn)生、COX-2和iNOS酶的活性并最終消除炎癥[24]。因此,抑制NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的活性被認(rèn)為是抗炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    2.4 防癌、抗腫瘤

    腫瘤是世界上致死率較高的疾病之一。由于腫瘤細(xì)胞能夠自給生長信號并對宿主防御的抑制生長信號具有一定的抗性,因此腫瘤細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞的程序性死亡,從而具有無限增殖的潛能。此外,腫瘤細(xì)胞還能夠促進(jìn)血管生成從而導(dǎo)致其易于侵染和擴(kuò)散[25-26]。采用天然化合物來改變腫瘤發(fā)生途徑中的關(guān)鍵分子活性或是細(xì)胞信號通路就能有效阻止或降低癌癥的發(fā)生。

    很多研究報道了茶黃素防癌和抗腫瘤的功效。Babich等[27]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),茶黃素能夠顯著的抑制惡性腫瘤細(xì)胞CAL27、HSC-2、HSG1和無限增值細(xì)胞S-G、GT1的生長。Tu等[28]通過體外研究了茶黃素對癌細(xì)胞的抑制作用,分別用TFs、TF3、TF2b作用于人肝癌細(xì)胞BEL-7402、胃癌細(xì)胞MKN-28和急性早幼粒白血病細(xì)胞LH-60。結(jié)果顯示:TF2b對三種癌細(xì)胞起到了顯著性的抑制作用,TFs和TF3對BEL-7402、MKN-28也具有抑制效果,但對LH-60抑制作用不明顯。TF2b的濃度與腫瘤細(xì)胞MKN-28、BEL-7402的生長抑制率相關(guān)系數(shù)分別為0.87和0.98,TFs、TF2B和TFDG對BEL-7402的IC50分別為0.18、0.11、0.16mmol/L,對MKN-28的IC50分別為1.11、0.22、0.25mmol/L。Kalra等[29]進(jìn)行了茶黃素促使人前列腺癌細(xì)胞程序性死亡的研究,研究發(fā)現(xiàn)茶黃素主要通過兩條相關(guān)途徑對前列腺癌細(xì)胞LNCaP進(jìn)行調(diào)控:上調(diào)p53和下調(diào)NF-kB活性,從而改變親和抗凋亡蛋白的速率促使癌細(xì)胞程序性死亡。茶黃素能夠作用于白血病細(xì)胞U937、K562的Akt信號,進(jìn)而抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號和細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)水平,從而提高能夠阻止細(xì)胞周期停留在G0/G1時期的FOXO1和p27的表達(dá)水平。在HeLa宮頸癌細(xì)胞中,茶黃素通過作用于ROS,能夠抑制Akt和NF-kB活性并促使p53表達(dá)水平的提高、降低COX-2和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)水平,從而導(dǎo)致癌細(xì)胞程序性死亡[30]。江河源等[31]對茶黃素的抗癌機(jī)理進(jìn)行了研究,當(dāng)茶黃素濃度超過20μmol/L時能顯著的抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的活性,并呈現(xiàn)出劑量依賴性。當(dāng)分別以50μmol/L和75μmol/L濃度的茶黃素作用于HCT-116細(xì)胞時,細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著性提高,且濃度高的效果更佳,說明茶黃素具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。其同時也對蛋白因子的表達(dá)進(jìn)行了研究,茶黃素能夠降低具有抑制凋亡作用的Bcl-XL蛋白的表達(dá)量,并提高具有促進(jìn)凋亡作用的Bax蛋白的表達(dá)量,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

    茶黃素作用于癌細(xì)胞主要通過以下幾條途徑:茶黃素能夠激活p53/ROS/p38MAPK的循環(huán),從而導(dǎo)致抑制NF-kB的信號被加強(qiáng),進(jìn)而抑制了MMP-2和MMP-9的活性,阻止了癌細(xì)胞的擴(kuò)散并促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[30,32];茶黃素能夠消耗GSH并抑制GPX酶的活性,破壞谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng),使ROS含量明顯增高。進(jìn)而造成了線粒體膜的氧化性損傷,改變了線粒體膜的通透性,使細(xì)胞色素C得以釋放,半胱氨酸酶的活性增強(qiáng),從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[33-35];茶黃素能通過ROS/p38MAPK通路,降低具有抑制細(xì)胞凋亡作用的Bcl-XL蛋白表達(dá)量,并提高具有促進(jìn)細(xì)胞作用的Bax蛋白的表達(dá)量,從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[36],其作用機(jī)理如圖4所示。

    圖4 茶黃素通過p53/ROS/p38MAPK循環(huán)抑制癌細(xì)胞生長和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制Fig.4 Themechanism of theaflavins-induced inhibition of cancer cellmigration and apoptosis via p53/ROS/p38MAPK loop of amplification

    2.5 防治心血管疾病

    心血管疾病逐漸成為危害人類健康的頭號殺手,而動脈粥樣硬化被認(rèn)為是心血管疾病的主要病因。在血管內(nèi)皮細(xì)胞,低密度脂蛋白能夠被自由基氧化形成氧化型低密度脂蛋白,后者能夠激活并改變單核細(xì)胞的粘附性,使其粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。附著的單核細(xì)胞進(jìn)一步分化成巨噬細(xì)胞,表達(dá)清道夫受體并能夠攝取氧化型低密度脂蛋白,最終形成泡沫細(xì)胞,導(dǎo)致脂肪條紋和動脈粥樣硬化斑塊的形成。巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的侵染能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞的損傷,進(jìn)而造成心血管疾病的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管舒張能力的降低[37-38]。

    流行病學(xué)研究證明,茶黃素能夠有效地防治心血管疾病。長期飲用紅茶能有效地降低人體血液中尿酸和C反應(yīng)蛋白的含量,同時也減少了血清中葡萄糖、甘油三酯、LDL/HDL和血漿膽固醇的比率,從而降低了患心血管疾病的風(fēng)險。呂虎等[39]研究了茶黃素對氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)促進(jìn)單核細(xì)胞粘附作用的影響,當(dāng)茶黃素濃度≥30mg/L時,能有效抑制單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞,且隨著茶黃素濃度的升高,粘附率逐漸降低。同時還發(fā)現(xiàn),茶黃素的作用能明顯降低細(xì)胞粘附因子VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)量。Francisco等[40]研究發(fā)現(xiàn)茶黃素具有促進(jìn)內(nèi)皮依耐性血管舒張的作用,在氧化條件下具有對NO和血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。從而抑制血小板聚集、降低LDL的氧化、減少粘附因子和其他炎癥標(biāo)記物并預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞的氧化和炎癥的損傷。茶黃素的代謝就表現(xiàn)出了對血管內(nèi)皮功能和LDL的保護(hù)作用,它能夠防止血管內(nèi)皮功能障礙并保護(hù)心肌的缺血性損傷。Loke等[41]研究發(fā)現(xiàn)茶黃素能載脂蛋白E缺陷小鼠動脈粥樣硬化的形成,Hodgson等[42]對患高血壓動物模型長期飼喂含茶黃素飼料,發(fā)現(xiàn)茶黃素對降低血壓具有顯著的效果。

    2.6 其他功效

    Annadurai等[43]研究了茶黃素對MPTP/p誘導(dǎo)后患神經(jīng)退行性疾病的C57BL/6小鼠的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)絡(luò)氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)量明顯提高,而具有細(xì)胞凋亡標(biāo)志的半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)量則明顯下降,說明茶黃素減輕了MPTP/p對C57BL/6小鼠造成的凋亡和神經(jīng)性退行疾病的影響,這也為茶黃素在治療帕金森等神經(jīng)退行性疾病提供了新的思路。Liu等[44]研究發(fā)現(xiàn)茶黃素濃度在1μmol/L時能有效地抑制HIV-1的復(fù)制,且選擇性指數(shù)>200,同時發(fā)現(xiàn)茶黃素中含有沒食子酸基的單體抑制H IV-1的效率明顯高于不含沒食子酸酸基的茶黃素單體。同時,茶黃素能通過干擾gp41形成六螺旋束而阻止HIV-1侵染宿主細(xì)胞。Jin等[45-46]研究發(fā)現(xiàn)茶黃素能有效抑制小鼠體重的增加和脂肪細(xì)胞的形成,降低血清中TC、TG和LDL-C的含量,減輕對肝組織的損傷。

    3 結(jié)論與展望

    隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高,人們的飲食觀念也逐漸向天然化、無公害化方向轉(zhuǎn)變。茶黃素作為茶葉發(fā)酵過程中形成的一類天然茶色素,因其具有高效的抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎癥、抗腫瘤、抗心血管疾病等藥理活性而備受人們的青睞。特別是其具有的高效廣譜的抑菌活性并且無毒副作用的特點(diǎn),在某些方面已經(jīng)優(yōu)于一些抗生素,并有望取代抗生素在臨床上得以應(yīng)用。

    茶黃素作為一種功能性較強(qiáng)而結(jié)構(gòu)較簡單的茶色素,已經(jīng)有大量的研究報道了其藥理活性及其作用機(jī)制,但由于茶黃素在紅茶中含量較低、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、分離提純難度較大、部分茶黃素單體作用機(jī)制尚不明確等原因,直接制約了茶黃素的應(yīng)用。但隨著固定化酶技術(shù)和微生物發(fā)酵技術(shù)的發(fā)展和生理活性研究的進(jìn)一步深入,筆者相信在不久的將來茶黃素一定能廣泛的應(yīng)用于保健飲料、功能性食品、化妝品等行業(yè),同時也期待著茶黃素能夠早日應(yīng)用于臨床中,發(fā)揮更大的作用。

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    Research progress in the bioactivities and the mechanism of theaflavins

    ZHOU Jiang-sheng,WU Yuan-shuang,LV Shi-dong,HE Yi-long,LIAN M ing,M ENG Qing-xiong*
    (Faculty of Life Science and Technology,Kunming University of Science and Technology,Kunming 650500,China)

    Theaflavins were p igments which were originally found in the b lack tea,they possess a benzotropolone skeleton formed during b lack tea fermentation from co-oxidation of selected pairs of catechins.The content of theaflavins was an im portant indicator ofb lack tea’s quality,due to the function that they are ab le to significantly imp rove the color and taste of infusion.Besides,theaflavins possesses multip le beneficialbioactivities,such as the anti-oxidation,anti-bacteria,anti-inflammatory,cancer chemop reventive ac tion and card iovascular p rotec tion activities.In this paper,the bioactivities and the mechanism of theaflavins were summarized.

    theaflavins;b lack tea;bioactivitie;mechanism

    TS272.5

    A

    1002-0306(2014)18-0373-05

    10.13386/j.issn1002-0306.2014.18.076

    2014-01-02 *通訊聯(lián)系人

    周降生(1985-),男,在讀碩士研究生,研究方向:生物技術(shù)制藥。

    國家自然科學(xué)基金(31000960);云南省自然科學(xué)基金(2010ZC054)。

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