Lambert-Eaton肌無力綜合征的臨床及電生理特征

顏 帥，黃雨青，藺美霖，潘覺宜

Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)是一種罕見的由抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙性疾病，具有獨特的臨床及神經(jīng)電生理特征[1]。LEMS常為惡性腫瘤早期的臨床表現(xiàn)，因此認識并掌握LEMS臨床及神經(jīng)電生理特征，對于早期識別、診斷、治療腫瘤具有非常重要的意義。因此現(xiàn)將我院收治的6例LEMS患者神經(jīng)電生理特征并結(jié)合相關(guān)文獻進行回顧性分析，以提高臨床及神經(jīng)電生理醫(yī)生對LEMS的認識及警惕意識，提高惡性腫瘤患者的早期診斷率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年10月-2019年8月我科收治的6例LEMS患者，其中男性5例，女性1例，年齡55～67歲，平均年齡58.3歲。均為隱匿性起病、逐漸進展的慢性病程，臨床表現(xiàn)為進行性肢體無力，易疲勞，下肢受累早于上肢，近端重于遠端。其中1例伴聲音嘶啞、吞咽困難，2例出現(xiàn)口干，1例伴有體位性低血壓。1例患者隨訪3 m未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，現(xiàn)仍在定期檢查隨訪中，其余5例患者均經(jīng)肺部增強CT、支氣管活檢及病理診斷為小細胞肺癌。5例肺癌患者自出現(xiàn)臨床癥狀至發(fā)現(xiàn)腫瘤的時間為2～10 m。

1.2 神經(jīng)電生理檢測方法 采用Keypoint肌電誘發(fā)電位儀器對6例患者進行神經(jīng)傳導(dǎo)、針極肌電圖、重復(fù)神經(jīng)電刺激檢查。運動神經(jīng)傳導(dǎo)選擇雙上肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及雙下肢脛、腓神經(jīng)，記錄運動傳導(dǎo)速度(MCV)、遠端潛伏時(DML)、復(fù)合肌肉運動電位(CMAP)；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)記錄雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度(SCV)、感覺誘發(fā)波幅(SNAP)；選擇單側(cè)肢體的一骨間肌、三角肌、脛前肌、股內(nèi)肌進行針極肌電圖檢查；重復(fù)神經(jīng)電刺激，測定單側(cè)上肢的尺神經(jīng)、副神經(jīng)，刺激頻率為3 Hz、20 Hz；運動試驗，首先超強刺激尺神經(jīng)記錄小指展肌初始CMAP，然后大力活動20 s，立即超強刺激，觀察CMAP波幅變化情況。

1.3 電生理診斷異常標(biāo)準(zhǔn) 感覺、運動神經(jīng)傳導(dǎo)參考北京協(xié)和醫(yī)院正常值；低頻RNS，比較第1波與第5波波幅，波幅下降15%為陽性；高頻RNS出現(xiàn)波幅增高100%為陽性；運動試驗后波幅較活動前波幅升高100%為陽性。

2 結(jié) 果

6例患者共檢測48條運動神經(jīng)，其MCV、DML均正常，除1例患者的雙下肢脛神經(jīng)CMAP正常外，余運動神經(jīng)CMAP均明顯降低，為0.4 mV～2.7 mV；針極肌電圖均未見異常；6例尺神經(jīng)低頻(3 Hz)RNS降低3%～15%，副神經(jīng)降低5%～21%；高頻RNS(20 Hz)，6例均為陽性改變，升高127%～339%；運動試驗，4例為陽性改變，升高123%～225%。

3 討 論

Lambert-Eaton肌無力綜合征是一種罕見的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙疾病，具有獨特的病理生理、臨床、電生理和實驗室特征。LEMS分為副腫瘤型與自身免疫型，前者主要與早期小細胞肺癌等惡性腫瘤有關(guān)，后者常與其他免疫異常疾病有關(guān)。大約90%的LEMS癌癥患者具有突觸前膜p/q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體，可阻斷鈣離子內(nèi)流，引起神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放減少，從而導(dǎo)致肌肉無力[1]。

LEMS常在40歲以后發(fā)病，男性居多，起病隱匿，進展緩慢，最常見的臨床表現(xiàn)為肌無力、易疲勞、自主神經(jīng)功能障礙，無感覺障礙。肌無力通常首先累及下肢近端肌肉，這也是受影響最嚴(yán)重的肌肉群，之后很快開始出現(xiàn)手臂無力。早期，通常局限于肢體近端肌肉群，隨后向遠端延伸累及手足肌肉，最后累及眼肌[1,2]，副腫瘤型患者的肌無力進展速度比自身免疫型患者更快，但惡性腫瘤常在肌無力癥狀后數(shù)月甚至數(shù)年后發(fā)現(xiàn)[3]。

此文中的6例患者臨床癥狀發(fā)展具有以上特征，且均以四肢無力逐漸進展為首發(fā)癥狀就診，5例患者隨診發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌。然而需要注意的是大多數(shù)LEMS患者所指的過度虛弱和疲勞通常重于臨床神經(jīng)查體，本文中的1例患者主訴運動時耐力下降，但神經(jīng)查體四肢近端、遠端肌力均5級，因此臨床醫(yī)生不應(yīng)僅依據(jù)神經(jīng)查體而忽略對可疑LEMS患者的進一步篩查。據(jù)報道，80%～96%的LEMS患者在疾病演變過程中出現(xiàn)自主神經(jīng)障礙，口干是最常見的癥狀，其次是男性陽痿和便秘，也可出現(xiàn)干眼癥、直立性眩暈、視力模糊和出汗減少，此外LEMS患者的腱反射減弱或消失[1,3]。但很少有患者主動地提到這種自主神經(jīng)功能異常，可能是因為它們沒有被認為是最麻煩的癥狀。本文中3例患者出現(xiàn)了自主神經(jīng)功能障礙，但也均為進一步追問病史所得。對此，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)引起重視，綜合分析，并積極尋求病因。

Lambert與Eaton所描述的電生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是診斷LEMS的基礎(chǔ)，而重復(fù)性神經(jīng)電刺激(RNS)是電生理學(xué)的首選測試，其經(jīng)典的電生理三聯(lián)征包括[1,4]：(1)在靜息狀態(tài)下，運動神經(jīng)CMAP顯著而均勻地降低，通常低于正常下限的50%，這是所有神經(jīng)肌肉突觸前膜疾病的常見發(fā)現(xiàn)，在96%的LEMS病例中可以觀察到；(2)低頻(2～5 Hz)RNS，CMAP出現(xiàn)衰減，且從其正?；€連續(xù)下降，超過10%被認為是不正常的，94%～98%的LEMS患者出現(xiàn)這種下降。但低頻衰減現(xiàn)象既可以出現(xiàn)在突觸前也可以出現(xiàn)在突觸后的神經(jīng)肌肉接頭障礙性疾病中，且衰減程度在后者表現(xiàn)更突出，然而兩者的衰減模式卻不同。重癥肌無力患者的低頻RNS反應(yīng)模式具有非對稱U形的特征形態(tài)，即低頻連續(xù)刺激8～10次，在第四或第五次刺激時，CMAP通常衰減最大，在隨后的刺激下，CMAP開始回升。與MG患者不同，LEMS以一種獨特的衰減模式出現(xiàn)，LEMS患者的低頻RNS表現(xiàn)為漸進性的衰減模式；(3)大力肌肉活動10～30 s后，也稱為運動后試驗(PET)，或使用高頻(20～50 Hz)重復(fù)刺激(HFS),CMAP反應(yīng)增加100%以上，此增量反應(yīng)已被用來作為診斷LEMS的電生理金標(biāo)準(zhǔn)。在84%～96%的LEMS病例中，可出現(xiàn)陽性的增量反應(yīng)。與vgcc抗體陰性的LEMS相比，vgcc抗體陽性的LEMS患者具有更低的基礎(chǔ)CMAP和更明顯的增量反應(yīng)，因此使用60%增量標(biāo)準(zhǔn)，對于提高血清陰性LEMS的檢出率尤為重要。此外，Hatanaka和Oh研究表明長時間的運動會導(dǎo)致增量逐漸減少，10 s與30 s的PET相比，前者表現(xiàn)出更高的敏感性。本文中的6例患者電生理檢查均表現(xiàn)出了廣泛性運動CMAP明顯降低，高頻RNS遞增大于100%，但并非所有LEMS患者都具備典型表現(xiàn)，因此當(dāng)高度懷疑LEMS，而CMAP正?；蜉p度降低且增量反應(yīng)不明顯時，為了避免漏診，應(yīng)建議患者重復(fù)行電生理檢查，這種表現(xiàn)可以出現(xiàn)在LEMS早期，此時檢測抗p/q型vgcc抗體有助于進一步診斷。

臨床懷疑是LEMS診斷過程中的第一步也是最重要的一步，任何出現(xiàn)近端肌肉無力的患者都應(yīng)考慮LEMS的可能，尤其是合并口干、便秘等自主神經(jīng)功能障礙的患者，最終通過電生理和血清學(xué)測試來確認診斷。LEMS典型的電生理診斷結(jié)果尤其顯著的遞增反應(yīng)具有診斷性。如果檢測到廣泛的CMAP降低，應(yīng)提高警惕，在這種情況下，應(yīng)進一步進行RNS或PET檢查，以確認是否存在突觸前障礙或惡性腫瘤。此外對于電生理表現(xiàn)不典型的患者，抗p/q型vgcc抗體檢測有助于提高診斷的確定性，它具有互補性，但不能替代電診斷。

值得重視的是應(yīng)該盡早展開對電生理診斷明確的LEMS患者的病因篩查，其中60%以上的患者合并小細胞肺癌，它是LEMS中最常見的腫瘤，此外也見于直腸癌、腎癌、白血病、淋巴瘤患者中；而另一部分LEMS患者可能與免疫系統(tǒng)疾病如結(jié)締組織病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病有關(guān)[5]。因此電生理診斷明確的LEMS患者應(yīng)進一步完善胸腹部影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、免疫相關(guān)抗體等檢查。對于發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者進行病理檢查，盡早手術(shù)或放化療，而未發(fā)現(xiàn)腫瘤或免疫異常的患者應(yīng)定期隨診復(fù)查，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。