代謝綜合征與缺血性腦血管病臨床研究

申艷茹，呂曉紅

代謝綜合征是由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的伴有胰島素抵抗(insulin resistance metabolic，IR)的一組疾病的總稱,包括肥胖、高血壓、糖尿病、血脂紊亂等代謝方面的異常。由于代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)發(fā)病率的逐年提高，與腦血管病發(fā)病率密切相關(guān)，使其成為近年來的研究熱點(diǎn)。本章就MS與缺血性腦血管病的相關(guān)性進(jìn)行研究。

1 臨床資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年5月-2011年1月吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的腦梗死患者共169例。

1.2 病例分組 根據(jù)IDF[1]頒布了MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，采用2002年“中國(guó)肥胖問題工作組”的建議；分為MS組和非MS組。

1.3 研究對(duì)象 一般臨床資料：回顧性詳細(xì)記錄所有患者的年齡、性別、既往史、個(gè)人史、入院時(shí)血壓、腰圍、空腹血糖值、甘油三脂、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesteri,LDL)、纖維蛋白原值，所有血液指標(biāo)均于患者入院后24 h內(nèi)，晨起空腹抽取靜脈血3 ml,分離血清，送吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。腰圍按臍水平線測(cè)量(單位為cm)所有患者均行頸部血管超聲和彩色多普勒(transcranial doppler,TCD)。其他有行核磁共振血管成像(magnetic resonance angiograpgy,MRA)、電子計(jì)算機(jī)掃描(computerized tomography,CT)血管成像、數(shù)字血管造影檢查可作為以上兩種檢查的輔助參考資料。

1.3.1 血漿脂聯(lián)素測(cè)定 (1)標(biāo)本的采集及保存：患者住院后第2天晨起空腹抽肘靜脈血3 ml，肝素抗凝，立即置于冰水中，30 min內(nèi)用低溫離心機(jī)以4 ℃ 2500 rpm離心15 min，分離上層血漿，置于Ep管。統(tǒng)一保存將標(biāo)本放于-80 ℃冰箱冰凍保存。為減少批間誤差和測(cè)量誤差，全部標(biāo)本采集完成后一次性成批檢測(cè)。(2)檢測(cè)原理：本試劑盒應(yīng)用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫法(ELISA)。將酶標(biāo)板預(yù)先包被人血脂聯(lián)素單克隆抗體，標(biāo)準(zhǔn)品、待測(cè)樣本與其發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。再加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的人血脂聯(lián)素單克隆抗體，再次發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。然后依次加入顯色劑A液、B液,兩者在辣根過氧化物酶催化下轉(zhuǎn)化為藍(lán)色產(chǎn)物，在酸的作用下變成黃色，顏色的深淺和樣品中的脂聯(lián)素濃度正呈相關(guān)，用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度(OD值)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品中的OD值，計(jì)算樣品濃度。(3)檢測(cè)方法：由美國(guó)RD公司提供人脂聯(lián)素定量檢測(cè)試劑盒試劑盒(ELISA)，操作流程嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。各試劑在使用前平衡至室溫。實(shí)驗(yàn)開始前，配置好所有試劑，試劑或樣品稀釋時(shí)，均需混勻，混勻時(shí)盡量避免起泡。步驟簡(jiǎn)述如下：(1)取出酶標(biāo)板，分別設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品孔、待測(cè)樣本孔和空白對(duì)照孔，在標(biāo)準(zhǔn)孔中加入50 μl的標(biāo)準(zhǔn)品；待測(cè)樣本孔中先加入待測(cè)樣本10 μl，再加入樣本稀釋液40 μl(即樣本稀釋5倍)；空白對(duì)照孔不加;(2)37 ℃恒溫箱溫育30 min;(3)洗板4次，每次靜置1 min;(4)在標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣品孔中加入50 μl的酶標(biāo)工作液，空白對(duì)照組不加;(5)37 ℃恒溫箱溫育30 min;(6)洗板4次，每次靜置1 min;(7)每孔加入底物A、B液各50 μl，37 ℃避光顯色15 min;(8)每孔加入50 μl終止液，終止反應(yīng);(9)于波長(zhǎng)450 nm的酶標(biāo)儀上讀取各孔OD值;(10)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及對(duì)應(yīng)的OD值，應(yīng)用curveexpert軟件計(jì)算出各樣本的濃度，再乘以稀釋倍數(shù)5得到實(shí)際測(cè)定濃度。

1.4 全部數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，兩組樣本均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;P<0.01差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MS組與非MS組年齡，性別比較 MS組89例，占總數(shù)52.7%。非MS組80例，占總數(shù)47.3%。MS組患者平均年齡(62.94±11.68)周歲，非MS組患者平均年齡(64.88±11.65)周歲。兩組患者平均年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))無差異(P>0.05)。MS組男性57例，女性32例；非MS組男性57例，女性23例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(χ2檢驗(yàn))無差異(P>0.05)。兩組患者的年齡、性別具有可比性(見表1)。

表1 兩組在年齡、性別比較

2.2 危險(xiǎn)因素分析 MS占總數(shù)52.7%，所占比例最高，依次遞減是單純高血壓病48例，占總數(shù)28.4%、多種危險(xiǎn)因素的非MS 13例，占總數(shù)7.6%、單純糖尿病12例，占總數(shù)7.1%、單純高血脂4例，占總2.3%、單純吸煙和或者飲酒3例，占總數(shù)1.7%(見圖1)。

圖1 危險(xiǎn)因素分布圖

2.3 缺血性腦血管病危險(xiǎn)因素與MS相關(guān)性 本研究將所有患者腦血管病危險(xiǎn)因素高血壓、高血糖、高甘油三脂、中心型肥胖(腰圍)、低HDL、吸煙、飲酒作為自變量，以腦梗死是否合并MS作為應(yīng)變量，導(dǎo)入多因素Logistic回歸分析模型。結(jié)果高血壓、高血糖、高甘油三酯、腰圍與MS發(fā)生缺血性腦血管病呈正相關(guān)，高血壓相關(guān)性最高，其次是高血糖、高甘油三脂、中心型肥胖(見表2)。

表2 MS與缺血性腦血管病多因素相關(guān)性分析

2.4 MS組和非MS組腦動(dòng)脈粥樣硬化程度的比較 MS組和非MS組在頸部動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成率，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(χ2檢驗(yàn))有差異(P<0.05)。MS組在頸部?jī)?nèi)膜增厚伴有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成發(fā)生率高于非MS組。MS組和非MS組在腦血管狹窄發(fā)生比率，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(χ2檢驗(yàn))有差異(P<0.05)。MS組患者腦血管狹窄發(fā)生率高于非MS組(見表3)。

表3 兩組在腦動(dòng)脈粥樣硬化程度比較

2.5 MS組和非MS組在腦梗死臨床TOAST分型比較 MS組和非MS組的腦梗死臨床TOAST分型，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(χ2檢驗(yàn))有差異(P<0.05)。MS組患者以LAA型腦梗死為主，非MS組患者以SAO型腦梗死為主(見表4)。

表4 兩組的腦梗死臨床TOAST分型比較

2.6 MS組和非MS組患者血漿中脂聯(lián)素含量的比較 MS組患者血漿中脂聯(lián)素平均含量值低于非MS組患者血漿中脂聯(lián)素平均含量值。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))有顯著差異(P<0.01)(見表5)。

表5 兩組患者血漿中脂聯(lián)素平均含量比較

4 討 論

4.1 代謝綜合征和缺血性腦血管病發(fā)病的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示:在缺血性腦血管病危險(xiǎn)因素中，MS所占比例最高，其中高血壓主要通過以下幾種途徑增加缺血性腦血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：(1)MS中心環(huán)節(jié)是IR[2]，指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)外源或內(nèi)源性胰島素作用的敏感性降低，機(jī)體為了克服IR，代償性分泌過多胰島素，引起高胰島素血癥，它是IR的重要標(biāo)志[3,4]。當(dāng)胰島細(xì)胞功能缺陷即對(duì)IR無法進(jìn)行代償時(shí)，則發(fā)生2型糖尿病。研究證實(shí)IR是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生重要的環(huán)節(jié)[5,6]。(2)高胰島素血癥刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加心輸出量、使血管收縮及平滑肌增殖，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮減少、血管收縮，腎臟重吸收鈉增加，使得血壓進(jìn)一步升高，加重對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。(3)機(jī)體在IR狀態(tài)下，胰島素抑制游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)釋放作用減弱，導(dǎo)致FFA增多及極低密度脂蛋白合成增加，脂蛋白酶活性降低后，抑制載脂蛋白分解，使得富含甘油三脂的脂蛋白增加，引起脂蛋白代謝異常。近年來，越來越多的證據(jù)表明，血脂異常，特別是低HDL和高LDL在動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展起著重要作用[6～8]。(4)中心型肥胖其特征是產(chǎn)生異常的細(xì)胞因子如白介素6(interleukin,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)，這些細(xì)胞因子的分泌不但影響以脂肪形式進(jìn)行的能量貯存及釋放，尚涉及組織對(duì)胰島素的敏感性導(dǎo)致IR，還直接參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的全過程[9～11]。(5)最后一個(gè)很重要的原因：當(dāng)MS患者相關(guān)診斷指標(biāo)處于臨界狀態(tài)時(shí)，因其均不夠高血壓病、糖尿病、高血脂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因而很少能引起患者、甚至醫(yī)生的重視。即隨著血壓升高、血漿中甘油三脂含量的升高、血糖升高、腰圍增加、發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)亦增高。(6)研究中脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞能分泌產(chǎn)生一種生物活性因子，其在機(jī)體的體脂變化、糖脂代謝、抗炎以及抗動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮有益作用。血漿中低濃度的脂聯(lián)素被證明和高血壓病、2型糖尿病、IR、高甘油三脂血癥、MS、高密度脂蛋白降低有關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)MS組患者血漿中脂聯(lián)素水平顯著低于非MS組。國(guó)外對(duì)于脂聯(lián)素和腦梗死的分型研究顯示，MS組患者血液中的脂聯(lián)素水平較其他危險(xiǎn)組低[11]。其中動(dòng)脈粥樣硬化組最低。說明脂聯(lián)素和MS、動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。以往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明，脂聯(lián)素可以預(yù)防血管硬化及修復(fù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞[12]。針對(duì)MS脂聯(lián)素可以抑制脂肪組織分泌的內(nèi)皮粘附分子及E-選擇素的表達(dá)，減少了TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞的粘附。同時(shí)抑制成熟細(xì)胞的吞噬活性和產(chǎn)生的能力，抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂肪的堆積，抑制清道夫的受體表達(dá)和其活性[13,14]。脂聯(lián)素通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的活性，增加一氧化氮合成保護(hù)缺血腦組織[15]。同時(shí)其他研究還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素有穩(wěn)定動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞作用、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 。此外，脂聯(lián)素還有促進(jìn)缺血區(qū)血管形成，抑制神經(jīng)元凋亡的作用[15]。通過測(cè)定其在血漿中可發(fā)應(yīng)出MS患者腦動(dòng)脈粥樣硬化程度，血漿中脂聯(lián)素含量水平可預(yù)測(cè)發(fā)生缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，從而為MS患者預(yù)防缺血性腦血管病提供依據(jù)。有研究建議可缺血性腦血管病發(fā)生后可將補(bǔ)充脂聯(lián)素作為治療手段，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。