多西他賽在肝癌介入化療中的近期療效評(píng)價(jià)

孫衛(wèi)東　馮曉峰　任普海　周春柳　鄭永志

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)多西他賽在肝癌介入化療中的安全性和近期療效。方法 選擇106例肝癌患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組49例（采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈介入化療）、研究組57例（采用多西他賽加奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈介入化療），隨訪1個(gè)月觀察其療效及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 以瘤體改變、腹水及血甲胎蛋白（AFP）改變?cè)u(píng)價(jià)療效，對(duì)照組與研究組治療有效率分別為68.8%與85.7%、72.0%與96.6%、80.0%與87.8%。對(duì)照組與研究組血膽紅素和谷草轉(zhuǎn)氨酶的降低值分別為（62.00±3.60） μmol/L與（69.50±4.10） μmol/L、（43.30±2.10）U/L與（49.50±2.20）U/L；兩組患者術(shù)前生活質(zhì)量評(píng)分分別為（62.00±3.50）分與（61.30±4.00）分，術(shù)后評(píng)分分別為（67.50±6.00）分與（75.00±5.00）分。其中兩組瘤體縮小、腹水消退有效率，血膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶降低值以及生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組AFP陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 加用多西他賽可以增強(qiáng)肝癌介入化療的療效，同時(shí)沒(méi)有加重不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 多西他賽；肝癌；介入化療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）01（a）-0118-04

肝癌是世界范圍內(nèi)比較常見(jiàn)的惡性腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)困難，臨床確診時(shí)往往已經(jīng)無(wú)法手術(shù)切除。因此，經(jīng)股動(dòng)脈插管肝動(dòng)脈介入化療成為肝癌非手術(shù)治療的首要方法。多西他賽是一種半合成的紫杉醇類(lèi)抗腫瘤藥，作用機(jī)制與紫杉醇相同，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1.3～2.0倍。其通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用，抗癌譜較廣，甚至對(duì)多種耐藥性實(shí)體瘤也有效[1]，有多位學(xué)者研究報(bào)道經(jīng)腸系膜動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈及支氣管動(dòng)脈灌注治療相關(guān)腫瘤[2]。本文選擇2008年1月～2012年12月本院收治的106例無(wú)法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，加用多西他賽輔助介入化療，取得了較為理想的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2012年12月在本院行肝癌介入治療的中晚期肝癌患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～70歲，預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上；②無(wú)手術(shù)指征或充分告知患者病情后選擇介入治療，既往未進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化療；③影像學(xué)檢查提示肝臟內(nèi)腫瘤數(shù)小于3個(gè)，且腫瘤體積小于肝臟的1/3。在上述基礎(chǔ)上符合肝動(dòng)脈介入治療的適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的患者。

入組106例患者，男67例，女性39例；年齡（56.2±3.4）歲，其中，血甲胎蛋白（AFP）陽(yáng)性76例。全部患者隨機(jī)分為對(duì)照組49例（采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈介入化療）和研究組57例（采用多西他賽加奧沙利鉑和氟尿嘧啶的方案經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈介入化療）。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間及血總膽紅素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，接受多西他賽輔助治療的患者均已了解多西他賽的藥理作用以及動(dòng)脈介入化療的相關(guān)情況，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 主要藥物及劑量

多西他賽由深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052067，規(guī)格0.5 ml∶20 mg，劑量2支。注射用奧沙利鉑由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/支，劑量為體表面積130 mg/m2。氟尿嘧啶注射液由山西太原藥業(yè)公司生產(chǎn)，規(guī)格250 mg/支，劑量為1000 mg。

1.3 治療方法

對(duì)照組單純采用肝動(dòng)脈介入化療，采用Seldinger法：常規(guī)股動(dòng)脈穿刺，將5F導(dǎo)管置于腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈，進(jìn)行腸系膜上動(dòng)脈或膈動(dòng)脈造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}，然后采用超選擇性插管技術(shù)將導(dǎo)管插至腫瘤供血?jiǎng)用}注入奧沙利鉑和氯尿嘧啶，最后壓迫包扎穿刺部位。研究組采用加用多西他賽的方案，治療程序同上，在肝動(dòng)脈灌注藥物時(shí)加用多西他賽。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 瘤體改變 介入治療前后均行增強(qiáng)CT或MRI檢查，與治療后第4周復(fù)查的CT或MRI結(jié)果對(duì)比。瘤體大小變化采用2009年WHO實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解（CR）：全部病灶消失并維持4周；部分緩解（PR）：病灶長(zhǎng)徑總和變化縮小≥30%并維持4周；穩(wěn)定（SD）：病灶長(zhǎng)徑縮小未達(dá)到PR或增加未到疾病進(jìn)展；進(jìn)展（PD）：病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。

1.4.2 腹水改變 參照WHO不可測(cè)量病灶療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：腹腔積液完全消失，癥狀消失持續(xù)1個(gè)月以上；有效：腹腔積液減少1/2以上，癥狀改善持續(xù)1個(gè)月以上；無(wú)效：治療后腹腔積液增多或減少不到1/2，癥狀無(wú)改善[4]。以顯效和有效計(jì)算總有效率。

1.4.3 臨床化驗(yàn)指標(biāo) AFP、血膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶采用術(shù)前1 d及術(shù)后第10天的復(fù)查結(jié)果。

1.4.4 生活質(zhì)量 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)[4]。正常，無(wú)癥狀和體征（100分）；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征（90分）；勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征（80分）；生活可自理，但不能維持正常生活工作（70分）；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助（60分）；常需人照料（50分）；生活不能自理，需要特別照顧和幫助（40）；生活嚴(yán)重不能自理（30）；病重，需要住院和積極支持治療（20分）；危重，臨近死亡（10分）；死亡（0分）。在此標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，再以腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥輔助評(píng)分，如癌痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、精神、睡眠、飲食以及大小便情況，每項(xiàng)1分在Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分基礎(chǔ)上增減。

1.4.5 不良反應(yīng) 主要評(píng)估血白細(xì)胞變化、惡心嘔吐、腹瀉及肝腎功能異常等。endprint

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所有106位患者均順利完成介入化療，其中57例接受多西他賽輔助治療，術(shù)后1個(gè)月來(lái)院復(fù)查每組各有1例患者失訪。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 兩組介入治療前后瘤體變化情況 對(duì)照組有效率為85.7%，研究組有效率為68.8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.31，P<0.05）（表1）。

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2.2 兩組介入治療前后腹水變化情況 研究組總有效率為96.6%；對(duì)照組總有效率為72.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.61，P<0.05）（表2）。

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2.3 兩組血膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶及血AFP陽(yáng)性比例變化情況 治療后研究組血膽紅素降低值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.93，P<0.05）；研究組谷草轉(zhuǎn)氨酶降低值與對(duì)照組比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.8，P<0.05）。研究組36例AFP下降，有效率為87.8%；對(duì)照組28例AFP下降，有效率是80.0%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.13，P>0.05）（表1）。

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2.4 兩組生活質(zhì)量評(píng)分變化 術(shù)前對(duì)照組與研究組生活質(zhì)量評(píng)分分別為（62.00±3.50）分和（61.30±4.00）分；術(shù)后評(píng)分評(píng)分分別為（75.00±5.00）分和（67.50±6.00）分，兩組術(shù)后生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.5兩組不良反應(yīng)情況 兩組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉及肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3 討論

肝動(dòng)脈介入化療采用插管至腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行用藥，增加了腫瘤細(xì)胞區(qū)域化療藥物的有效治療濃度和時(shí)間，進(jìn)而有效提高治療效果，減少各種不良反應(yīng)[5]。多西他賽的主要作用是增強(qiáng)化療的敏感性，從而提高療效[1-2]。本研究治療前后肝癌瘤體大小改變兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多西他賽輔助治療的有效性較高。

腹水是肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，形成的機(jī)制主要是腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至腹膜后腫瘤新生血管生成、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高以及血管通透性增高[6]。所以肝癌患者腹水處理也是一個(gè)重要的課題，本研究以就診時(shí)伴腹水的患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)介入治療后部分患者腹水明顯消退，達(dá)到理想的治療結(jié)果，并且兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多西他賽的療效更好。該研究結(jié)果為臨床應(yīng)用多西他賽治療消化道腫瘤導(dǎo)致的癌性腹水提供了新的思路，當(dāng)然，該研究只是初步的，所納入的病例數(shù)較少，還需要進(jìn)一步研究評(píng)估其療效。

血清AFP在大約70%的肝癌患者中呈陽(yáng)性，含量測(cè)定不僅可以輔助診斷，而且是監(jiān)測(cè)治療效果的重要指標(biāo)[7-8]。本研究納入的病例中AFP陽(yáng)性比例也在70%左右（106例患者中血AFP陽(yáng)性76例），通過(guò)介入治療干預(yù)，研究組AFP下降36例，在對(duì)照組AFP下降28例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明作為肝癌非手術(shù)治療的首選方法，肝動(dòng)脈介入化療的療效是肯定的。

臨床化驗(yàn)指標(biāo)中血膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶是反映肝臟功能的重要指標(biāo)，在介入治療術(shù)后短時(shí)間內(nèi)可能部分病例會(huì)因?yàn)楦狈磻?yīng)而變化不明顯甚至輕度增高，術(shù)后第10天的復(fù)查會(huì)發(fā)現(xiàn)絕大部分患者的膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶有好轉(zhuǎn)。在本研究中，研究組的膽紅素的降低值與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明介入治療可以改善患者的肝功能，并且加用多西他賽治療的效果更加明顯。谷草轉(zhuǎn)氨酶也有一致的變化趨勢(shì)。這一研究結(jié)果與之前課題設(shè)計(jì)時(shí)的期望是一致的，為多西他賽的臨床應(yīng)用提供了新的依據(jù)。

對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，生活質(zhì)量是非常重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。作為一種不可治愈的慢性疾病，對(duì)于肝癌的介入治療也必須評(píng)估其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。并且，患者的主觀感受，包括癌痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、精神、睡眠、飲食以及大小便情況，都會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。本研究可以看到，研究組和對(duì)照組患者介入治療后生活質(zhì)量評(píng)分增加，這說(shuō)明介入治療對(duì)改善患者的生活質(zhì)量是有利的；進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，兩組生活質(zhì)量評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加用多西他賽的研究組患者生活質(zhì)量改善情況要優(yōu)于對(duì)照組。

多西他賽雖然也有不良反應(yīng)的報(bào)道，但其耐受性好[1]。本研究結(jié)果也表明，患者的不良反應(yīng)也主要與化療藥物相關(guān)，如惡心、嘔吐、食欲減退及血細(xì)胞下降等，多西他賽的使用并不增加化療藥物的毒性。

然而，作為初步近期療效評(píng)估，本研究?jī)H是術(shù)后1個(gè)月短期療效評(píng)估，長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)行術(shù)后長(zhǎng)期隨訪考察。肝動(dòng)脈介入治療作為肝癌的重要手段，新型灌注藥物的種類(lèi)較多，除了多西他賽之外，許多藥物也在探索中，如樹(shù)突狀細(xì)胞[9-10]、干擾素[11]、樹(shù)突狀細(xì)胞刺激因子OK432[12]以及西妥昔單抗[13]等。

綜上所述，肝癌介入化療中加用多西他賽輔助能夠增強(qiáng)療效，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，未加重化療副反應(yīng)，該方法安全有效，為臨床肝癌的介入化療提供了新的方法和思路。當(dāng)然，還需更進(jìn)一步評(píng)估遠(yuǎn)期療效及安全性等。

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（收稿日期：2013-08-27 本文編輯：魏玉坡）endprint

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