右美托咪定聯(lián)合曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的臨床研究

李慶忠，楊淑玲，王希娥

瑞芬太尼是一種臨床上常用的麻醉劑，具有起效快、可控性強(qiáng)、作用時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。但瑞芬太尼是新一代超短效μ阿片受體激動(dòng)劑，如果持續(xù)給藥，易使患者麻醉后發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏等臨床不良反應(yīng)[1-2]。因此，臨床上使用瑞芬太尼麻醉劑后，常用曲馬多等藥物減緩術(shù)后的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象[3]。然而，使用曲馬多后，常會(huì)伴隨惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，右美托咪定可有效減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。因此，本研究旨在通過(guò)分析右美托咪定聯(lián)合曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的效果，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月—2013年9月濟(jì)南市第三人民醫(yī)院行婦科腹腔鏡手術(shù)全麻的子宮肌瘤患者92例，年齡20～51歲，平均(33.2±4.8)歲；體質(zhì)量48～67 kg,平均(56.6±7.1) kg。納入無(wú)慢性病史、特殊病史、心臟病等患者，同時(shí)排除合并心、肝、肺、腎功能不全的患者。將患者按照Doll′s臨床病例隨機(jī)表分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中試驗(yàn)組46例，年齡21～49歲，平均(32.8±4.3)歲；體質(zhì)量48～66 kg,平均(56.1±6.8) kg。對(duì)照組46例，年齡20～50歲，平均(33.1±4.5)歲；體質(zhì)量47～67 kg,平均(56.9±7.2) kg。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者及其家屬簽署知情同意書[5]。

1.2 麻醉方法 術(shù)前12 h患者禁食,術(shù)前4 h禁水，且患者術(shù)前均不用藥?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室后，進(jìn)行血壓、心電圖、心率等監(jiān)測(cè)，開放靜脈通路。兩組患者麻醉方法相同：注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、維庫(kù)溴銨0.12 mg/kg和瑞芬太尼1.0 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)[6]。麻醉期間需注意采用機(jī)械控制通氣，監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)，維持PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )。試驗(yàn)組：患者全麻插管后，進(jìn)行靜脈泵注右美托咪定1.0 μg/kg；10 min后，將泵注的水平改為0.4 μg/kg；手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵注，患者縫皮前改為靜脈注射曲馬多1.0 mg/kg。對(duì)照組：患者術(shù)中泵注等量0.9% NaCl2溶液；患者縫皮前改為靜脈注射曲馬多1.0 mg/kg。若手術(shù)期間患者心率<50次/min，應(yīng)靜脈注射阿托品0.3 mg/次[7]；若患者心率<55 次/min 或血壓變化超過(guò)正常值的30%，給予靜脈注射麻黃堿6～10 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別記錄兩組患者術(shù)后10 min、30 min、60 min時(shí)的心率和平均動(dòng)脈壓。(2)記錄患者術(shù)后即刻、術(shù)后20 min、術(shù)后40 min、術(shù)后60 min時(shí)的鎮(zhèn)靜程度評(píng)分(采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分：1～6分)，1分為不安靜，煩躁；2分為合作，安靜；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)可以喚醒；5分為入睡，對(duì)刺激反應(yīng)緩慢；6分為深睡狀態(tài)，不能喚醒。(3)記錄患者術(shù)后即刻、術(shù)后30 min、術(shù)后60 min、術(shù)后90 min時(shí)的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分，0分為無(wú)疼痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；>6分為重度疼痛。當(dāng)患者VAS>4分時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行曲馬多1.5 mg/kg注射。(4)觀察兩組患者術(shù)后惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率和平均動(dòng)脈壓比較 組間比較顯示，術(shù)后10 min時(shí)兩組患者心率和平均動(dòng)脈壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組術(shù)后30 min、術(shù)后60 min時(shí)的心率和平均動(dòng)脈壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，兩組患者術(shù)后30 min時(shí)的心率和平均動(dòng)脈壓高于術(shù)后60 min時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 兩組患者鎮(zhèn)靜程度評(píng)分比較 組間比較顯示，試驗(yàn)組術(shù)后即刻、術(shù)后20 min、術(shù)后40 min、術(shù)后60 min時(shí)鎮(zhèn)靜程度評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，兩組患者術(shù)后即刻、術(shù)后20 min、術(shù)后40 min時(shí)鎮(zhèn)靜程度評(píng)分均高于術(shù)后60 min時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 兩組患者VAS評(píng)分比較 組間比較顯示，試驗(yàn)組術(shù)后即刻、術(shù)后30 min、術(shù)后60 min、術(shù)后90 min時(shí)VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，兩組患者術(shù)后即刻、術(shù)后30 min、術(shù)后60 min時(shí)VAS評(píng)分均高于術(shù)后90 min時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為15.2%(7/46)，低于對(duì)照組的41.3%(19/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.72,P<0.05，見(jiàn)表5)。

3 討論

由于瑞芬太尼麻醉效果較好，其在臨床已廣泛應(yīng)用，尤其用于婦科、神經(jīng)外科、老年人、門診手術(shù)麻醉[8]。但使用瑞芬太尼麻醉后患者可出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏等現(xiàn)象。痛覺(jué)過(guò)敏指中樞性的敏感化，即皮膚對(duì)于疼痛的敏感性增強(qiáng)，痛覺(jué)閾值較低。痛覺(jué)過(guò)敏常見(jiàn)于術(shù)后輕觸患者皮膚時(shí)就會(huì)使患者感覺(jué)到劇烈的疼痛，嚴(yán)重影響患者的身心健康，不利于患者的術(shù)后恢復(fù)。同時(shí)，據(jù)調(diào)查顯示，痛覺(jué)過(guò)敏一般發(fā)生于術(shù)后24 h內(nèi)，且術(shù)后2 h內(nèi)最為顯著[9]。痛覺(jué)過(guò)敏一般出現(xiàn)較快，但目前對(duì)于痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制還不明確。有研究顯示，患者在術(shù)后的過(guò)度疼痛會(huì)加劇痛覺(jué)過(guò)敏程度[10]。因此，醫(yī)護(hù)人員在決定給予患者瑞芬太尼進(jìn)行手術(shù)麻醉的同時(shí)，應(yīng)提前做好預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的準(zhǔn)備工作。

針對(duì)瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，手術(shù)結(jié)束前使用曲馬多可以減輕瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏。曲馬多是一種中樞性的鎮(zhèn)痛劑，通過(guò)激活阿片μ受體，或抑制突觸前膜去甲腎上腺素和5-羥色胺，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，減少了瑞芬太尼的痛覺(jué)過(guò)敏；且曲馬多能夠在不同時(shí)間內(nèi)進(jìn)行相同劑量的靜脈給藥[11]，起到緩解痛覺(jué)過(guò)敏的作用。但患者單獨(dú)使用曲馬多易引起較多不良反應(yīng)，因此筆者認(rèn)為臨床上應(yīng)該在使用曲馬多的同時(shí)添加一種可對(duì)患者術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行控制和防御的藥物。右美托咪定能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，阻斷疼痛信號(hào)的傳遞，抑制炎性因子腫瘤壞死因子(TNF)α，白介素(IL)-1，IL-6的表達(dá)[12]，從而產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使電位的興奮性降低。同時(shí)，右美托咪定能夠提高交感神經(jīng)的活性，使患者在術(shù)后鎮(zhèn)靜程度升高，減少痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，從而起到抗焦慮、抗交感作用[13]，抑制交感神經(jīng)興奮[14]。Liu等[15]認(rèn)為，右美托咪定能有效抑制突觸傳入終末釋放的谷氨酸、P物質(zhì)、鈣基因等物質(zhì)，發(fā)揮較強(qiáng)的抗傷害性效應(yīng)，抑制外周初級(jí)感覺(jué)傳入神經(jīng)中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路的激活，從而起到緩解病理性疼痛的作用。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心率和平均動(dòng)脈壓比較

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05；與術(shù)后30 min比較，▲P<0.05

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)靜程度評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05；與術(shù)后60 min比較，▲P<0.05

表4 兩組患者VAS評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05；與術(shù)后90 min比較，▲P<0.05

表5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

大量國(guó)內(nèi)外研究表明，持續(xù)泵注瑞芬太尼后可引發(fā)延遲痛覺(jué)過(guò)敏和阿片耐受現(xiàn)象，并呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系[16]。痛覺(jué)過(guò)敏會(huì)引發(fā)心腦血管并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)，從而影響患者術(shù)后康復(fù)。用單一藥物對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏進(jìn)行防治所獲得的效果往往有限。聯(lián)合應(yīng)用藥物具有互補(bǔ)與協(xié)同、減少藥物用量同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生的作用，因而可以有效地用于防治痛覺(jué)過(guò)敏。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者鎮(zhèn)靜程度評(píng)分高于對(duì)照組，VAS評(píng)分低于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示右美托咪定聯(lián)合曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏臨床效果較好，右美托咪定不僅能夠較少和減緩患者在手術(shù)麻醉后的不良反應(yīng)，而且在一定程度上能夠有效減緩麻醉后的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。

綜上所述，本研究提示右美托咪定聯(lián)合曲馬多可以有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的癥狀，并且可以減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床應(yīng)用提供了參考依據(jù)。但本研究樣本量較少，右美托咪定聯(lián)合曲馬多劑量的有效性及安全性亦需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 Hansen EG,Duedahl TH,R?msing J,et al.Interoperative remifentanil mighe influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery[J].Acta Anaesthesiol Scand,2005,49(10):1464-1470.

2 王庚,吳新民.瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后急性阿片類藥物耐受的發(fā)生[J].中華麻醉學(xué)雜志,2007,27(5):389-392.

3 Yalcin I,Aksu F.Involvement of potassium channels and nitric oxide in tramadol antinociception[J].Pharmacol Biochem Behav,2005,80(1):69-75.

4 Guler G,Akin A,Tosun Z,et al.Single-dose dexne-detomidine attenuates airway and circulatory reflex during extubation[J].Acta Anaesthesiol Seand,2005,49(8):1088-1091.

5 白潔,王曉娟,熊虹飛,等.右美托咪定聯(lián)合曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的臨床研究[J].西北藥學(xué)雜志,2013,28(6):625-627.

6 陶佳,顧小萍,彭良玉，.右美托咪定預(yù)先給藥對(duì)術(shù)后疼痛及瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2011,27(10):947-949.

7 王浩杰,楊鑫.曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后急性痛覺(jué)過(guò)敏的臨床研究[J].海峽藥學(xué),2012,24(6):163-164.

8 李化民,曹觀海.瑞芬太尼在臨床麻醉的應(yīng)用與進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2009,16(25):65-66.

9 賈樹山,王德明.小劑量右美托咪定對(duì)瑞芬太尼停藥后痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2011,19(5):761-762.

10 Joly V,Richebe P,Guignard B,et al.Remifentanil induced past opertine Hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine[J].Anesthesiology,2005,103(1):147-155.

11 高紅林,龍國(guó)光,李和旗.曲馬多不同用藥方法預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2013,(35):127-128.

12 葉治,夏萍萍,王鍔.不同超前陣痛時(shí)點(diǎn)應(yīng)用帕瑞昔布鈉對(duì)婦科手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2011,27(2)：151-153.

13 Tobias JD.Dexmedetomidine:applications in pediatric critical care and pediatric anesthesiology[J].Rediatr Crit Care Med,2007,8(2):115-131.

14 Wang KC,Wang SJ,Fan LW,et al.Interleukin-I receptor antagonist ameliorates neonatal lipopoly saccharide-induced long-lasting hyperalgesia in the adule rates[J].Toxi cology,2011,279(1/3)：123-129.

15 Liu L,Ji F,Liang J,et al.Inhibition by dexmedetomidine of the actiration of spinal dorsal horn glias and the intracellular EPK signaling pathway induces by nerve injury[J].Brain Research,2012,1427(3):1-9.

16 王強(qiáng),李樹人,崔偉華.阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏的分子生物學(xué)機(jī)制[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2010,16(8):707-710.