非酒精性脂肪性肝病與新診斷2型糖尿病關(guān)系的病例對(duì)照研究

李衛(wèi)東，夏金榮，連燕舒

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是近年來(lái)被人們廣泛認(rèn)識(shí)的一種慢性肝臟疾病，表現(xiàn)為從非酒精性單純性脂肪肝到非酒精性脂肪肝肝炎，最終形成肝硬化。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，NAFLD的發(fā)病率逐年上升[1-2]，成為繼乙型肝炎后最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病。NAFLD是許多重要疾病發(fā)生和發(fā)展的信號(hào)[3-7]，是人體代謝紊亂的早期指征，與肥胖、糖尿病、高脂血癥等密切相關(guān)[8-10]。文獻(xiàn)報(bào)道NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生有關(guān)，NAFLD可能是T2DM發(fā)病的危險(xiǎn)因素[11]，但關(guān)于NAFLD對(duì)人群T2DM危險(xiǎn)程度及消除NAFLD后人群T2DM發(fā)病率降低程度等定量分析的研究較少。本研究采用病例對(duì)照研究，計(jì)算調(diào)整人群歸因危險(xiǎn)度(PARc%)和綜合人群歸因危險(xiǎn)度(sPAR%)，定量分析NAFLD、高血壓、血脂異常、遺傳等多種因素對(duì)人群患T2DM的作用，為制定T2DM預(yù)防策略提供科學(xué)依據(jù)?？紤]到患者患有T2DM后由于代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致NAFLD、高血壓、血脂異常等，因此本研究選擇首次確診為T2DM的新診斷患者作為病例組，以減少信息偏倚。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1—12月我院內(nèi)分泌科門診首次確診的T2DM患者178例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2012年1—12月確診的新發(fā)T2DM患者，診斷符合中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)[12]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲，南京地區(qū)居住5年以上的常住居民；(3)小學(xué)及以上文化程度，能進(jìn)行語(yǔ)言或文字交流；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診時(shí)間在2012年1月之前的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊類型糖尿病患者。隨機(jī)選取同期本院其他科室的門診患者178例作為對(duì)照組，選取與病例組同性別、年齡差別小于5歲、同民族的非T2DM患者進(jìn)行1∶1配對(duì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，南京地區(qū)居住5年以上的常住居民；(2)小學(xué)及以上文化程度，能進(jìn)行語(yǔ)言或文字交流；(3)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊類型糖尿病患者；(5)與病例組患者有血緣關(guān)系的親屬。

1.2 研究方法

1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 根據(jù)文獻(xiàn)資料并結(jié)合本地區(qū)人群和環(huán)境特點(diǎn)確定調(diào)查內(nèi)容，使用統(tǒng)一表格，對(duì)病例組和對(duì)照組進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括兩組患者及其家庭的一般情況(包括父母和兄弟姐妹情況)、煙酒嗜好、生活起居、既往疾病與手術(shù)史、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) NAFLD、高血壓、冠心病、病毒性肝炎等既往疾病與手術(shù)史采取自述和查閱病歷記錄相結(jié)合的收集方法。B超診斷彌漫性脂肪肝但無(wú)長(zhǎng)期飲酒史，符合非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[13]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者為有NAFLD病史；體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2為超重/肥胖[14]；血脂異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年我國(guó)成人血脂異常防治指南中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[15]，并結(jié)合本院檢驗(yàn)中心的參考值范圍，血清三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L為高TG；血清膽固醇(TC)≥5.7 mmol/L為高TC；血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥40 U/L為高AST或高ALT；糖尿病家族史定義為父母有一方或雙方患有T2DM。

1.2.3 質(zhì)量控制 調(diào)查人員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查表詢問(wèn)方式和獲取信息的方式，調(diào)查結(jié)束由專人對(duì)調(diào)查表進(jìn)行及時(shí)的檢查和復(fù)核。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.02軟件雙軌錄入糾錯(cuò)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先進(jìn)行單因素χ2檢驗(yàn)篩選變量，再進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用Bruzzi等[16]和Steven等[17]定義的公式計(jì)算得出PARc%和sPAR%的值，公式為：

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 病例組和對(duì)照組各178例，均為漢族、南京地區(qū)常住居民，男117人(65.7%)，女61人(34.3%)，平均年齡均為(56±13)歲。組間單因素分析結(jié)果顯示，吸煙、飲酒、超重/肥胖、糖尿病家族史、NAFLD病史、高血壓病史、高TC、高TG、高ALT 9項(xiàng)因素在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以是否患有T2DM為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9項(xiàng)因素以及冠心病病史等已知明確的相關(guān)因素納入模型，采用多因素非條件Logistic回歸分析向后逐步法，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)均為0.05，兩分類變量以0、1賦值(0=否，1=是)。結(jié)果顯示：糖尿病家族史、NAFLD病史、高血壓病史、超重/肥胖4項(xiàng)因素對(duì)T2DM發(fā)生的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)，其中NAFLD病史OR值為11.938。

表1 T2DM危險(xiǎn)因素的單因素分析〔n(%)〕

注：藍(lán)領(lǐng)指從事體力勞動(dòng)換取報(bào)酬的員工，白領(lǐng)指辦公室工作以腦力勞動(dòng)換取報(bào)酬的員工；T2DM=2型糖尿病，NAFLD=非酒精性脂肪性肝病，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

表2 T2DM危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 人群歸因危險(xiǎn)度估計(jì) NAFLD病史的PARc%為72.58%，4項(xiàng)危險(xiǎn)因素的sPAR%為60.54%(見(jiàn)表3)。

表3 T2DM危險(xiǎn)因素的PARc%和sPAR%

注：PARc%=調(diào)整人群歸因危險(xiǎn)度，sPAR%=綜合人群歸因危險(xiǎn)度

3 討論

T2DM的發(fā)生是遺傳與環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果，病因十分復(fù)雜。在國(guó)內(nèi)外有關(guān)T2DM危險(xiǎn)因素的研究中，關(guān)于年齡、糖尿病家族史、高血壓、NAFLD、肥胖、血脂異常、冠心病、腦卒中、不良飲食習(xí)慣、長(zhǎng)期體力活動(dòng)減少等是糖尿病的主要危險(xiǎn)因素均屢有報(bào)道[18-22]。NAFLD與T2DM密切相關(guān)，Shibata等[11]進(jìn)行7年隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NAFLD是日本中年人患T2DM的危險(xiǎn)因素。

NAFLD患者中有較高的T2DM發(fā)生率[23]，NAFLD是前期糖尿病的預(yù)測(cè)因子[24]，用NAFLD的纖維化評(píng)分可預(yù)測(cè)T2DM[25]。但是，有關(guān)多因素條件下各種危險(xiǎn)因素對(duì)人群T2DM發(fā)生危險(xiǎn)程度的定量分析研究目前國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道。人群歸因危險(xiǎn)度是定量描述危險(xiǎn)因素對(duì)人群致病大小的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，說(shuō)明某危險(xiǎn)因素對(duì)一人群的危險(xiǎn)程度或消除該危險(xiǎn)因素后可能使發(fā)病率或死亡率降低的程度，其僅適用于單個(gè)變量的分析。PARc%和sPAR%可以調(diào)整和估計(jì)在多因素條件下某危險(xiǎn)因素的單獨(dú)效應(yīng)或幾種危險(xiǎn)因素的共同效應(yīng)。在慢性病的研究和衛(wèi)生決策中，多因素條件下危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)度是采取各種預(yù)防措施或防治策略的主要參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病家族史(OR=3.036)、NAFLD病史(OR=11.938)、高血壓病史(OR=1.970)及超重/肥胖(OR=2.534)是T2DM發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)調(diào)查結(jié)果[16-18]基本一致。本研究還計(jì)算了這4項(xiàng)危險(xiǎn)因素人群歸因危險(xiǎn)度，其PARc%分別為18.41%、72.58%、23.79%、41.15%，sPAR%為60.54%，說(shuō)明60%的T2DM歸因于上述4項(xiàng)危險(xiǎn)因素，定量估算了這4項(xiàng)危險(xiǎn)因素在T2DM發(fā)生中的重要作用。尤其是NAFLD病史的OR值為11.938、PARc%為72.58%，是這4項(xiàng)危險(xiǎn)因素中與T2DM關(guān)系最密切的。

NAFLD是肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪堆積導(dǎo)致的肝細(xì)胞彌漫性的損害。NAFLD降低了肝細(xì)胞對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力，影響胰島素[26-27]、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、腎上腺激素、性激素等[28-29]的代謝，干擾了脂肪代謝，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[30-31]，引起肝細(xì)胞在物質(zhì)、能量和激素的代謝異常，造成惡性循環(huán)，進(jìn)而會(huì)出現(xiàn)全身組織和器官的胰島素抵抗、糖耐量異常[32]，導(dǎo)致T2DM。高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者葡萄糖處置能力下降45%～50%，胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生的能力下降，表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗[33]，NAFLD患者發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)顯著增加，肝臟脂肪變性可作為T2DM的預(yù)測(cè)因子[34]。NAFLD是可以治愈的疾病，但是發(fā)展為T2DM后，則會(huì)不斷進(jìn)展并伴隨一系列并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降甚至死亡，目前尚沒(méi)有成熟的技術(shù)和方法治愈T2DM。因此，早期控制體質(zhì)量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，并使肝內(nèi)存儲(chǔ)的脂肪降到正常范圍內(nèi)[35-37]，恢復(fù)正常肝臟對(duì)血糖、血脂的調(diào)節(jié)以及胰島素等多種激素的代謝能力，早期發(fā)現(xiàn)和治療NAFLD也許是預(yù)防和治療T2DM的關(guān)鍵，可作為T2DM的一級(jí)預(yù)防措施。

本研究初步揭示了NAFLD是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與人群T2DM的發(fā)生密切相關(guān)。但本研究存在病例選自一家醫(yī)院的門診患者、樣本量較小、對(duì)既往病史的收集存在信息偏倚等不足之處，NAFLD與T2DM的因果關(guān)系以及干預(yù)NAFLD對(duì)T2DM的預(yù)防效果等均還有待于進(jìn)一步研究。

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