ⅠB期非小細胞肺癌不同亞組的預(yù)后研究

梁明強 朱勇 郭朝暉 鄭煒 陳椿

根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)2009年修訂的肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)，T2aN0M0被定義為ⅠB期，而T2a包含著一組不同T狀況的腫瘤，也因此ⅠB期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)存在不同亞組。本研究回顧性分析了接受外科手術(shù)的164例ⅠB期NSCLC患者的臨床和隨訪資料，進一步探討ⅠB期NSCLC不同亞組的預(yù)后和影響因素。

資料與方法

一、 臨床資料

收集2008年3月至2013年12月間在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院接受外科手術(shù)的164例ⅠB期NSCLC患者的臨床和隨訪資料，并按UICC 2009年修訂的肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)進行分期。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他器官的原發(fā)惡性腫瘤的患者；(2)術(shù)前接受輔助放、化療的患者；(3)標(biāo)本殘端陽性的患者。最終共有138例患者進入本研究，患者在就診時有癥狀者表現(xiàn)為咳嗽、血痰、胸悶或胸痛；無癥狀者均為體檢時發(fā)現(xiàn)肺部病灶。術(shù)前特殊檢查包括胸部CT、顱腦磁共振(magnetic resonance，MR)、腹部超聲和纖維支氣管鏡檢查，以及肺功能測定、心臟彩色超聲檢查和全身骨骼發(fā)射型計算機斷層顯像(emission computed tomography, ECT)，部分患者行體部正電子發(fā)射計算機斷層/計算機斷層顯像(positron emission tomography/computer tomography, PET/CT)檢查，排除腫瘤轉(zhuǎn)移及手術(shù)禁忌者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意。

二、 手術(shù)方式

138例患者均在電視胸腔鏡下完成手術(shù)，無中轉(zhuǎn)開放手術(shù)者。肺葉切除后術(shù)中冰凍病理檢查提示NSCLC，并按照Mountain等[1]淋巴結(jié)群分組(第1～9組為N2淋巴結(jié)，第10～14組為N1淋巴結(jié))，進一步行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃。

三、 病理學(xué)診斷

所有患者的病理學(xué)診斷均由有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師對腫瘤切片進行蘇木精-伊紅(HE)染色，腫瘤浸潤至臟層胸膜的彈性層診斷為臟層胸膜受侵，腫瘤大小為病理報告中記錄的腫瘤最大徑。根據(jù)腫瘤大小和臟層胸膜受侵情況，將患者細分為3組。ⅠB-a組：腫瘤最大徑≤3 cm且臟層胸膜受侵；ⅠB-b組：3 cm<腫瘤最大徑≤5 cm且無臟層胸膜受侵；ⅠB-c組：3 cm<腫瘤最大徑≤5 cm且臟層胸膜受侵。

四、 隨訪

通過門診、電話或者書信形式對患者隨訪。全組病例隨訪至2014年3月31日。生存時間從手術(shù)當(dāng)日開始算起至患者死亡或是最后一次隨訪，存活患者或失訪患者以失訪前最后一次隨訪開始統(tǒng)計。

五、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。ⅠB期NSCLC患者各組間3年生存率比較采用卡方檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用log rank檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 一般資料

本組研究共有138例ⅠB期NSCLC患者，其中男性92例，女性46例，男∶女比例為1∶2；年齡38～79歲，中位年齡62歲；病理檢查結(jié)果為腺癌106例，鱗癌22例，其他類型(如大細胞癌，腺鱗癌等)10例；腫瘤高分化99例，中分化27例，低分化12例；手術(shù)行肺葉切除132例(95.6%)，肺段切除6例(4.4%)；術(shù)后有接受輔助化療的47例，未接受輔助化療91例(表1)。

二、 生存分析

ⅠB期患者3年總體生存率為88.1%，其中ⅠB-a組75例，ⅠB-b組32例，ⅠB-c組31例，3年生存率分別為92.0%、90.6%和74.1%，3組間生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.784，P=0.034)，生存曲線見圖1。單因素分析顯示，無論患者的性別(χ2=0.103，P=0.567)、年齡(χ2=2.463，P=0.117)、手術(shù)切除方式(χ2=0.809，P=0.368)、是否接受術(shù)后輔助化療(χ2=0.077，P=0.791)，還是腫瘤的位置(χ2=0.091，P=0.674)、臟層胸膜是否受侵犯(χ2=0.085，P=0.771)生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而腫瘤大小(χ2=13.937，P=0.007)、分化程度(χ2=21.198，P=0.000)生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將腫瘤大小、分化程度引入Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤的低分化(RR=0.207,95%CI為0.065～0.666,P=0.003)、中分化(RR=1.627,95%CI為1.020～2.597,P=0.008)與患者的3年生存率有關(guān)。

討 論

TNM分期是評估NSCLC預(yù)后的重要因素。2009年UICC重新修訂了肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)，將T2aN0M0定義為ⅠB期。而T2a至少符合下列條件之一：(1)3 cm<腫瘤最長徑≤5 cm；(2)侵犯臟層胸膜；(3)累及主支氣管，距隆突距離≥2 cm；(4)肺不張、阻塞性肺炎蔓延至肺門，但未累及全肺。據(jù)此，按腫瘤大小和臟層胸膜受侵情況，ⅠB期NSCLC又可細分為不同亞組：ⅠB-a組，腫瘤最大徑≤3 cm且臟層胸膜受侵；ⅠB-b組，3 cm<腫瘤最大徑≤5 cm且無臟層胸膜受侵；ⅠB-c組，3 cm<腫瘤最大徑≤5 cm且臟層胸膜受侵。

臟層胸膜受侵一直以來被認(rèn)為是早期NSCLC不良預(yù)后的一個重要指標(biāo)[2]。Kang等[3]對影響T2期的NSCLC患者的預(yù)后因素進行分析，發(fā)現(xiàn)ⅠB期患者中臟層胸膜受侵的5年生存率明顯低于無臟層胸膜受侵者(44%和66%，P=0.001)。Manac′h等[4]報道，臟層胸膜受侵多見于腫瘤最大徑>3 cm的NSCLC患者，且當(dāng)這兩個因素同時存在時，患者的生存率明顯降低。本研究結(jié)果顯示，ⅠB-a組、ⅠB-b組和ⅠB-c組的3年生存率分別為92.0%、90.6%和74.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034)。

表1 138例ⅠB期NSCLC患者的一般資料及3年生存率

圖1 ⅠB期非小細胞肺癌不同亞組的生存曲線

針對這種差異，三組不同的ⅠB期腫瘤分期是否應(yīng)該重新做調(diào)整，有的學(xué)者[5-6]認(rèn)為應(yīng)該將伴有臟層胸膜侵犯的直徑≤3 cm的腫瘤下調(diào)至T1(即ⅠB-a期腫瘤下調(diào)為ⅠA期)，而有的學(xué)者[7]認(rèn)為應(yīng)該將伴有臟層胸膜侵犯的3 cm<直徑≤5 cm腫瘤上調(diào)至T2b(即ⅠB-c期腫瘤上調(diào)至ⅡA期)。

一、 ⅠB-a期腫瘤下調(diào)為ⅠA期

David等[5]回顧性分析了1998至2009年期間1 166例接受肺葉切除、術(shù)后病理為N0M0的資料，其中214例伴有臟層胸膜受侵，952例不伴有臟層胸膜受侵。在他們的研究中發(fā)現(xiàn)臟層胸膜受侵對腫瘤直徑≤5 cm者，無論在總生存期還是在無瘤生存期均無明顯影響，而對腫瘤直徑>5 cm者，對無瘤生存期有顯著的影響，卻對總生存期影響不大。因此他們認(rèn)為，臟層胸膜受侵對于NSCLC生存期的影響隨著腫瘤大小改變而變化。簡單地根據(jù)臟層胸膜受侵狀態(tài)就將T1腫瘤上調(diào)至更高級的T2a分期需要謹(jǐn)慎，這可能導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)闹委煛o獨有偶，來自臺灣的學(xué)者[6]回顧分析了1980至2000年期間455名Ⅰ期非小細胞肺癌患者的總生存率及無瘤生存率情況。結(jié)果顯示其5年和10年的總生存率分別為61.4%和40.0%，5年和10年的無瘤生存率分別為74.5%和73.4%。多因素分析示腫瘤大小、吸煙指數(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)是影響總生存率和無瘤生存率的重要因素，而臟層胸膜受侵對二者均未產(chǎn)生影響。他們得出對直徑<3 cm伴有臟層胸膜受侵的ⅠB期非小細胞肺癌患者，應(yīng)該按T1處理而非T2。

二、 ⅠB-c期腫瘤上調(diào)至ⅡA期

Kawase等[7]就臟層胸膜對非小細胞肺癌患者預(yù)后的影響做了回顧性分析。他們研究發(fā)現(xiàn)：(1)伴有臟層胸膜受侵的T1a和不伴有臟層胸膜受侵的T1b，或者伴有臟層胸膜受侵的T1a和不伴有臟層胸膜受侵的T2a；(2)伴有臟層胸膜受侵的T1b和不伴有臟層胸膜受侵的T2a，或伴有臟層胸膜受侵的T1b和不伴有臟層胸膜受侵的T2b；(3)伴有臟層胸膜受侵的T2a和不伴有臟層胸膜受侵的T2b，或伴有臟層胸膜受侵的T2b和不伴有臟層胸膜受侵的T2b，這些患者的生存期均無統(tǒng)計學(xué)差異。但T3患者的預(yù)后比伴有臟層胸膜受侵的T2a和T2b差得多，且達到統(tǒng)計學(xué)差異。為此他們認(rèn)為，如果非要將伴有臟層胸膜受侵的T1腫瘤上調(diào)至T2a，那么就必須把伴有臟層胸膜受侵的T2a腫瘤上調(diào)至T2b。

本研究發(fā)現(xiàn)ⅠB-a組和ⅠB-B組的3年生存率分別為92.0%和90.6%，比較接近；而ⅠB-c組的3年生存率僅為74.1%，明顯低于比ⅠB-a組、ⅠB-b組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們的觀點更傾向于將ⅠB-c期上調(diào)至ⅡA期，術(shù)后加強輔助化療以提高無瘤生存率。

Nitadori等[8]對直徑<3 cm的肺腺癌進行分析，在他們的研究中發(fā)現(xiàn)臟層胸膜受侵對于腫瘤直徑<2 cm的患者，無論腫瘤累積復(fù)發(fā)率和總體生存率均未產(chǎn)生影響，而臟層胸膜受侵對于腫瘤直徑2～3 cm的患者，腫瘤累積復(fù)發(fā)率和總體生存期均產(chǎn)生顯著影響。據(jù)此，他們對直徑<3 cm的腫瘤重新分期，新ⅠA期(腫瘤直徑≤2 cm伴或不伴臟層胸膜受侵，腫瘤直徑2～3 cm伴臟層胸膜受侵)和新ⅠB期(腫瘤直徑2～3 cm伴臟層胸膜受侵)，兩者在腫瘤累積復(fù)發(fā)率和總體生存期均有統(tǒng)計學(xué)差異。因此，他們認(rèn)為臟層胸膜受侵對于腫瘤直徑2～3 cm的肺腺癌產(chǎn)生顯著影響，這類患者的預(yù)后更差，接近于Ⅱ期，可能會從術(shù)后輔助化療中獲益。

ⅠB期NSCLC患者術(shù)后5年總體生存率約為40%，而輔助化療也僅能使4%～15%的患者獲益，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的指南推薦Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者接受輔助化療，而對于ⅠB期NSCLC患者是否進行輔助化療仍存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為：由于淋巴道內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的存在，術(shù)中擠壓、出血和抵抗力降低，這為殘存癌細胞提供了條件，從而需要術(shù)后輔助化療來消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[9-10]。2008年，Pignon等[11]對ALPI、BLT、IALT、JBR.10及ANITA幾項有關(guān)肺癌順鉑輔助化療的臨床研究進行了薈萃分析(LACE)，共有4 584例患者入選，化療組總生存期(overall survival，OS)顯著改善(HR=0.89，P=0.005)，死亡風(fēng)險降低了11.0%，患者5年生存率提高了(5.3±1.6)%，但分析認(rèn)為輔助化療并不能使ⅠB期NSCLC獲益。盡管如此，在新版NCCN指南中，推薦ⅠB期高?；颊呓邮?個周期輔助化療(2B類推薦)。ⅠB期高危患者是指具有分化差(包括神經(jīng)內(nèi)分泌癌)、血管受侵、楔形切除、腫瘤直徑>4 cm、臟層胸膜受累及Nx這些高危因素者。本研究單因素分析顯示腫瘤大小、分化程度是ⅠB期NSCLC的預(yù)后影響因素，多因素分析顯示腫瘤低分化和中分化是影響患者預(yù)后的獨立因素，與文獻報道相符。另外，本研究中共有47例患者接受了術(shù)后輔助化療，占所有術(shù)后患者的34.0%，化療方案以含鉑類兩藥化療方案為主，結(jié)果顯示化療組與未化療組3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，從而表明ⅠB期NSCLC患者術(shù)后輔助化療對于提高患者的遠期生存率無明顯意義，但可能對提高ⅠB期NSCLC術(shù)后無瘤生存有意義。

總之，ⅠB期NSCLC不同亞組的3年生存率存在統(tǒng)計學(xué)差異，這種差異可能是TNM分期對ⅠB期不同亞組的不恰當(dāng)上調(diào)或者下調(diào)所致，期待下一版TNM分期中更準(zhǔn)確地劃分。腫瘤大小及分化程度是影響患者3年生存率的重要因素，腫瘤中、低分化是影響患者3年生存率的獨立因素，而術(shù)后輔助化療對中長期生存無影響，該結(jié)論尚有待大樣本隨機對照研究進一步證實。

1Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging[J]. Chest, 1997,111(6):1718-1723.

2Shimizu K,Yoshida J,Nagai K, et al. Visceral pleural invasion is an invasive and aggressive indicator of non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130(1):160-165.

3Kang JH, Kim KD, Chung KY. Prognostic value of visceral pleura invasion in non-small cell lung cancer[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2003,23(6):865-869.

4Manac′h D, Riquet M, Medioni J, et al. Visceral pleura invasion by non-small cell lung cancer: an underrated bad prognostic factor[J]. Ann Thorac Surg, 2001,71(4):1088-1093.

5David E, Thall PF, Kalhor N, et al. Visceral pleural invasion is not predictive of survival in patients with lung cancer and smaller tumor size[J].Ann Thorac Surg, 2013,95(6):1872-1877.

6Hung JJ, Wang CY, Huang MH, et al. Prognostic factors in resected stage I non-small cell lung cancer with a diameter of 3 cm or less: visceral pleural invasion did not influence overall and disease-free survival[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007,134(3):638-643.

7Kawase A, Yoshida J, Miyaoka E, et al. Visceral pleural invasion classification in non-small-cell lung cancer in the 7th edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer: validation analysis based on a largescale nationwide database[J]. J Thorac Oncol, 2013,8(5):606-611.

8Nitadori J, Colovos C, Kadota K, et al. Visceral pleural invasion does not affect recurrence or overall survival among patients with lung adenocarcinoma≤2 cm: a proposal to reclassify T1lung adenocarcinoma[J]. Chest, 2013,144(5):1622-1631.

9代學(xué)利,申屠陽.Ⅰb期非小細胞肺癌患者手術(shù)預(yù)后因素分析[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2009,16(5):353-356.

10 毛鋒,潘雁,李子明,等.Ⅰb期肺癌術(shù)后輔助化療高風(fēng)險因素分析[J].中國肺癌雜志,2014,(5):411-416.

11 Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008 26(21):3552-3559.