阿爾茨海默病的致病因素和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

盛國紅，孫琳，朱麗萍

（上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108）

阿爾茨海默病的致病因素和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

盛國紅，孫琳，朱麗萍

（上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108）

目前全世界有兩千四百萬人罹患癡呆，其中60%診斷為阿爾茨海默病（AD）。作為一個(gè)危害公共健康的疾病，了解其發(fā)病機(jī)制對(duì)于完善診斷和治療十分重要。AD的兩大核心病理標(biāo)志是淀粉蛋白斑塊沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而AD的確切病因及病理機(jī)制仍未完全明了，亟需進(jìn)一步研究。

1 阿爾茨海默病的致病因素

1.1 β淀粉蛋白 淀粉蛋白瀑布假說始于二十世紀(jì)八十年代中期，認(rèn)為38～42個(gè)氨基酸組成的β淀粉蛋白（Aβ）多肽沉積誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞功能失調(diào)及死亡。淀粉蛋白產(chǎn)生于正常生理?xiàng)l件下，而Aβ形成、沉積和清除的失衡則導(dǎo)致了Aβ異常沉積。

正常生理?xiàng)l件下，淀粉前體蛋白（APP）通過α分泌酶的切割，產(chǎn)生包含Aβ在內(nèi)的序列片段，可阻止Aβ的形成。而β位點(diǎn)APP清除酶（BACE1）在Aβ序列的N末端切割A(yù)PP，產(chǎn)生一段99氨基酸長(zhǎng)度的C終末片段（CTF99）粘附在細(xì)胞外膜上，同時(shí)釋放可溶性APPβ片段到細(xì)胞外間隙中。CTF99在Aβ序列的C末端受到γ分泌酶的切割，產(chǎn)生Aβ片段和淀粉樣細(xì)胞內(nèi)主鏈（AICD），Aβ多肽的長(zhǎng)度依賴于γ分泌酶的切割位點(diǎn)。其中Aβ1-42最易形成纖維狀淀粉蛋白聚集物，被廣泛的認(rèn)為是AD病變的主要病理物質(zhì)；Aβ1-40則更普遍存在，但纖維聚集能力相對(duì)較弱；Aβ小寡聚體較之成熟的纖維毒性更強(qiáng)；Aβ56是一個(gè)特別的多肽，它與APP小鼠的認(rèn)知下降呈負(fù)相關(guān)，但注射到大鼠的腦內(nèi)則誘導(dǎo)記憶缺陷［1］。

近來有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)α分泌酶是整合素和金屬蛋白酶（ADAM10）家族的一員［2］，ADAM10介導(dǎo)了非淀粉樣蛋白通路，使APP釋放一種可溶性、具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的片段-sAPPα及粘附于細(xì)胞膜上的殘基CTF83，該殘基隨后被γ分泌酶切割，釋放p3到細(xì)胞外間隙及AICD。淀粉樣和非淀粉樣通路在細(xì)胞內(nèi)是獨(dú)立分開的，α分泌酶定位于高爾基體膜，而BACE1則局限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體系統(tǒng)［3］。Aβ的清除與蛋白水解酶有關(guān)，例如腦啡肽酶（neprilysin）和胰島素降解酶（IDE）［4］，與監(jiān)護(hù)分子有關(guān)，例如載脂蛋白E（ApoE）［5］，與溶酶體自噬和蛋白酶體有關(guān)［6］。

家族型AD中基因變異導(dǎo)致了Aβ過量生成和沉積，已知的致病基因包括編碼APP、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）的主要變異型基因［7］。這些基因?qū)α私獍柎暮ＤC(jī)制十分重要，盡管只占阿爾茨海默病發(fā)病人群的5%。PSEN1和PSEN2變異體影響Aβ1-42的濃度，因?yàn)樵缋纤氐鞍资铅梅置诿傅牟糠纸Y(jié)構(gòu)，參與到分解APP產(chǎn)生Aβ的過程中。SORL1是導(dǎo)致晚發(fā)型阿爾茨海默病的重要基因［8］，可以降低APP與β分泌酶之間的關(guān)聯(lián)［9］。另外一種公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)基因是ApoE，具有兩種ApoEε4等位基因的個(gè)體較之正常個(gè)體有超過7倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［10］，ApoE可能影響Aβ的清除速率。家族性阿爾茨海默病基因可能定位于第10位染色體［11］。

1.2 Tau蛋白 Tau蛋白的發(fā)現(xiàn)始于1975年，是一種微管相關(guān)蛋白（MAPs），負(fù)責(zé)穩(wěn)定細(xì)胞形態(tài)和軸索運(yùn)輸，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)的核心部分。目前對(duì)于tau是AD的病因或只是其副產(chǎn)物仍存爭(zhēng)議，但已經(jīng)確認(rèn)tau基因變異是額顳癡呆的病因性因素［12］，同時(shí)tau也是核上性麻痹及帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)因素［13］。在AD動(dòng)物模型中，tau在Aβ毒性的誘導(dǎo)中具有重要作用［14］。

淀粉蛋白假說認(rèn)為tau蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)由Aβ毒性激發(fā)，但Aβ與tau之間的關(guān)聯(lián)通路仍不明。Tau核心假說認(rèn)為Aβ在突觸后的毒性作用呈tau依賴。Tau與絲氨酸激酶Fyn蛋白相互作用，激活NMDA受體及游信號(hào)通路，Tau可以提高NMDA對(duì)Aβ毒性的敏感性。同時(shí)Aβ可以提高tau蛋白的磷酸化，與神經(jīng)元內(nèi)微管結(jié)合并聚集［15］。

Tau蛋白是一種可溶性蛋白，在形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)的過程中則形成不可溶的聚集物，進(jìn)而破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能。Tau單聚體首先形成寡聚體，然后聚集成β折疊結(jié)構(gòu)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)中tau蛋白過度磷酸化，但tau蛋白磷酸化是否與沉積有關(guān)仍不清楚［16］。當(dāng)纖維絲狀tau蛋白形成，將移動(dòng)至其他腦區(qū)。一些磷酸激酶，包括糖原合成激酶3β（GSK3β）、細(xì)胞周期依賴激酶5（CDK5）和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶2（ERK2），均是減少tau磷酸化的潛在治療靶點(diǎn)［17］。雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A（DYRK1A）指導(dǎo)tau分子通過GSK3β進(jìn)行磷酸化進(jìn)程，可能在Aβ和tau的關(guān)聯(lián)中扮演重要作用［18］。Tau基因變異可以導(dǎo)致tau疾病，例如皮質(zhì)基底節(jié)變性和額顳葉癡呆，但與阿爾茨海默病無關(guān)［19］。然而，tau纏結(jié)較之Aβ斑塊與癡呆的嚴(yán)重性更具有相關(guān)性［20］。磷酸激酶的多態(tài)性，例如DYRK1A，可能與阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也可能解釋Aβ與tau疾病的關(guān)聯(lián)，因?yàn)锳β可以上調(diào)DYRK1A。近來，阿爾茨海默患者的基因研究確認(rèn)了CLU和PICALM變異型的致病作用，但是其風(fēng)險(xiǎn)比率較小，仍需要大樣本進(jìn)一步研究（大于10 000人），這些基因并不能明顯的預(yù)測(cè)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)，但是可能在研究疾病和潛在藥物治療靶點(diǎn)上扮演重要作用。1.3 谷氨酸系統(tǒng) 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與到突觸傳遞、神經(jīng)生長(zhǎng)分化、突觸可塑及學(xué)習(xí)記憶等多種過程［21］。谷氨酸能神經(jīng)元位于AD病變的易受累區(qū)，最早的損傷區(qū)開始于新皮層的Ⅲ層和Ⅳ層錐體神經(jīng)元及谷氨酸能支配的皮層和海馬神經(jīng)元［22］。

短時(shí)激活NMDA受體和代謝性谷氨酸受體1（mGluR1）可以提高可溶性APPα釋放及細(xì)胞內(nèi)α-CTF片段聚集，減少Aβ形成。這可能是NMDA受體和mGluR1受到激活后，提高了APP的非淀粉樣蛋白通路活力。NMDA受體與突觸相關(guān)蛋白97相互作用，可以提高ADAM10運(yùn)輸?shù)酵挥|質(zhì)膜處，mGluR1受到激活，可以提高α分泌酶活力［23］。大多數(shù)APP位于細(xì)胞質(zhì)膜，NMDA受體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和mGluR1受到的ADAM10激活均位于細(xì)胞質(zhì)膜處，有利于可溶性APPα釋放，并降低淀粉樣蛋白通路的活力［24］。相反的，長(zhǎng)時(shí)激活NMDA受體將提高淀粉蛋白通路活力。當(dāng)神經(jīng)元受到高濃度谷氨酸的長(zhǎng)期作用，突觸上的NMDA受體通過鈣／鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅳ（CaMKⅣ）誘導(dǎo)APP695向APP751和APP770轉(zhuǎn)變［25］。更長(zhǎng)的APP異構(gòu)體更趨向于淀粉蛋白通路，提高Aβ含量。突觸前端過量釋放谷氨酸并通過NMDA受體介導(dǎo)鈣內(nèi)流被認(rèn)為是Aβ增多的機(jī)制之一，鈣濃度增多促使突觸囊泡運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)膜處，從而提高囊泡內(nèi)吞循環(huán)的比率。內(nèi)吞作用可以將APP從細(xì)胞質(zhì)膜處（即非淀粉蛋白通路中α分泌酶所在點(diǎn)）轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)包涵體（即淀粉蛋白通路中BACE1所在點(diǎn)）［26］。近來的研究顯示，mGluR也參與到提高淀粉樣蛋白通路的活力，尤其是mGluR5可以提高Aβ1-40的產(chǎn)生，而mGluR2可以提高Aβ1-42的產(chǎn)生［27］。

2 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制

2.1 鈣內(nèi)流 鈣離子在眾多細(xì)胞活動(dòng)中具有重要作用，在神經(jīng)元內(nèi)，鈣是多種生理活動(dòng)的重要介質(zhì)，如遞質(zhì)傳遞和突觸可塑，也是病理活動(dòng)的重要介質(zhì)，如興奮性毒性［28］。寡聚體Aβ可以打破神經(jīng)元內(nèi)鈣平衡，提高細(xì)胞內(nèi)靜息態(tài)鈣濃度，使細(xì)胞對(duì)于鈣依賴的生理病理活動(dòng)更加敏感［29］。Aβ如何打破鈣穩(wěn)態(tài)仍存爭(zhēng)議，有的假說認(rèn)為Aβ在細(xì)胞質(zhì)膜上形成孔洞，導(dǎo)致細(xì)胞膜滲透性增高［30］。還有假說認(rèn)為Aβ通過受體或離子通道，例如L型電壓門控鈣通道來激活鈣內(nèi)流［31］，進(jìn)而激活相關(guān)分子蛋白，例如鈣依賴磷酸激酶，使神經(jīng)元對(duì)興奮性毒性和線粒體功能失調(diào)更加敏感［32］。興奮性毒性可以導(dǎo)致樹突棘突處突觸喪失和結(jié)構(gòu)可塑性損害，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性［33］。淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)可以通過鈣依賴機(jī)制導(dǎo)致附近區(qū)域神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)不良［34］。廣泛的神經(jīng)纖維受損可以導(dǎo)致晚期AD，但是這主要是由于樹突結(jié)構(gòu)減少，而非神經(jīng)元死亡。

2.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是AD病理生理過程中的重要因素。AD與血腦屏障滲透性增高有關(guān)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）穿過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ出腦，同時(shí)晚期糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）穿過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ入腦［35］。氧化應(yīng)激可下調(diào)LRP1又上調(diào)RAGE，從而導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ沉積［36］。

凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡，可發(fā)生于AD的病理過程中，由內(nèi)源性和外源性兩種通路激發(fā)［37］。外源性通路是通過刺激跨膜死亡受體，如Fas受體，而內(nèi)源性通路是通過線粒體釋放信號(hào)因子。眾所周知，氧化應(yīng)激可通過激活內(nèi)源性和外源性通路誘導(dǎo)凋亡［38］。在外源性通路中，氧化物與靶細(xì)胞上跨膜死亡受體結(jié)合而誘導(dǎo)凋亡。在內(nèi)源性通路中，氧化應(yīng)激尤其是線粒體應(yīng)激可激活凋亡［39］。

2.3 神經(jīng)炎癥 炎性反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)對(duì)打擊（包括應(yīng)激、損傷和感染）時(shí)的細(xì)胞分子反應(yīng)，以試圖防御損害，其與多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生包括AD密切相關(guān)。神經(jīng)元的炎性反應(yīng)包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，從而促使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞穿越血腦屏障，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并釋放更多炎癥介質(zhì)［40］。小膠質(zhì)細(xì)胞在細(xì)胞病變中，如Aβ沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，扮演重要的角色。小膠質(zhì)細(xì)胞受到Aβ的招募和激活，在Aβ沉積區(qū)域聚集，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞膜表面上主要組織相容復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）表達(dá)增多，使促炎癥細(xì)胞因子（白介素1β，白介素6，腫瘤壞死因子α）、趨化因子白介素8、巨嗜細(xì)胞促炎癥蛋白1α和單核細(xì)胞趨化蛋白1釋放增多，這些因子可以提高周圍單核細(xì)胞穿越血腦屏障的能力［40］。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其神經(jīng)毒性機(jī)制包括持續(xù)的激活小膠質(zhì)細(xì)胞和釋放毒性因子，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)，繼而加速了AD病變的進(jìn)展。

AD的發(fā)病因素和機(jī)制仍未完全明了，淀粉蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD發(fā)病因素的經(jīng)典假說，而其支持性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)正逐漸揭示AD病變的全貌。伴隨AD病變的發(fā)生發(fā)展，其分子機(jī)制十分復(fù)雜，而對(duì)于分子機(jī)制的研究正是臨床改善和治愈AD病變的基石。

［1］ Ballard C，Gauthier S，Corbett A，et al.Alzheimer’s disease［J］.Lancet，2011，377（9770）：1019-1031.

［2］ Jorissen E，Prox J，Bernreuther C，et al.The disintegrin／metalloproteinase ADAM10 is essential for the estabilishment of the brain cortex［J］.J Neuroscience，2010，30（14）：4833-4844.

［3］ Kinoshita A，F(xiàn)ukumoto H，Shah T，et al.Demonstration by FRET of BACE interaction with the amyloid precursor protein at the cell surface and in early endosomes［J］.J Cell Science，2003，116（Pt16）：3339-3346.

［4］ Qiu WQ，Walsh DM，Ye Z，et al.Insulin-defrading enzyme regulates extracellular levels of amyloid veta-protein by degradation［J］.J Biol Chem，1998，273（49）：32730-32738.

［5］ Kim J，Basak JM，Holtzman DM.The role of apoliproprotein E in Alzheimer’s disease［J］.Neuron，2009，63（3）：287-303.

［6］ Marambaud P，Zaho H，Davies P.Resveratrol promotes clearance of Alzheimer’s disease amyloid beta peptides［J］.JBiol Chem，2005，280（45）：37377-37382.

［7］ Levy-Lahad E，Wasco W，Poorkaj P，et al.Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s disease locus［J］.Science，1995，269（5226）：973-977.

［8］ Rogaeva E，Meng Y，Lee JH，et al.The neuronal sortilinrelated receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease［J］.NatGenet，2007，39（2）：168-177.

［9］ Spoelgen R，von Arnim CA，Thomas AV，et al.Interaction of the cytosolic domains of sorLA／LR11 with the amyloid precursor protein（APP）and beta-secretase beta-site APP-cleaving enzyme［J］.JNeurosci，2006，26（2）：418-428.

［10］Gcorder EH，Saunders AM，Strittmatter WJ，et al.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families［J］.Science，1993，261（5123）：921-923.

［11］Bertram L，Blacker D，Mullin K，et al.Evidence for genetic linkage of Alzheimer’s disease to chromosome 10q［J］.Science，2000，290（5500）：2302-2303.

［12］Hutton M，Lendon CL，Rizzu P，et al.Association ofmissense and 5’-splice-sitemutations in tau with the inherited dementia FTDP-17［J］.Nature，1998，393（6686）：702-705.

［13］Hardy J，Singleton A.The hapmap：charting a course for genetic discovery in neurological disease［J］.Arch Neurol，2008，65（3）：319-321.

［14］Roberson ED，Scearce-Levie K，Palop JJ，et al.Reducing endogenous tau ameliorates amyloid beta induced deficits in an Alzheimer’s disease mouse model［J］.Science，2007，316（5825）：750-754.

［15］Bhaskar K，Yen SH，Lee G.Disease-related modifications in tau affect the interaction between Fyn and Tau［J］.J Biol Chem，2005，280（42）：35119-35125.

［16］Meraz-Rios MA，Lira-De Leon KI，Campos-Pena V，et al.Tau oligomers and aggregation in Alzheimer’s disease［J］.JNeurochem，2010，112（6）：1353-1367.

［17］Takashima A.Amyloid-beta，tau，and dementia［J］.J Alzheimers Dis，2009，17（4）：729-736.

［18］Liu F，Liang Z，Wegiel J，et al.Overexpression of Dyrk1A contributes to neurofibrillary degeneration in Down syndrome［J］.FASEB J，2008，22（9）：3224-3233.

［19］Morris HR，Lee AJ，Wood NW.Neurofibrillary tangle parkinsonian disorders-tau pathology and tau genetics［J］.Mov Disord，1999，14（5）：731-736.

［20］Raghavan R，Khin-Nu C，Brown A，et al.Gender differ-ences in the phenotypic expression of Alzheimer’s disease in Down’s syndrome（trisomy 21）［J］.Neuroreport，1994，5（11）：1393-1396.

［21］Chen JH，Lin KP，Chen YC.Risk factors for dementia［J］.JFormos Med Assoc，2009，108（10）：754-764.

［22］Francis PT.Glutamatergic systems in Alzheimer’s disease［J］.Int JGeriatr Psychiatry，2003，18（Suppl）：S15-21.

［23］Marcello E，Gardoni F，MauceriD，etal.Synapse-associated protein97 mediates alpha-secretase ADAM10 trafficking and promotes its activity［J］.J Neurosci，2007，27（7）：1682-1691.

［24］Hoey SE，Williams RJ，Perkinton MS.Synaptic NMDA receptor activation stimulatesα-secretase amyloid precursor protein processing and inhibits amyloid-beta production［J］.JNeurosci，2009，29（14）：4442-4460.

［25］Bordji K，Becerril-Ortega J，Nicole O，et al.Activation of extrasynaptic，but not synaptic，NMDA receptorsmodifies amyloid precursor protein expression pattern and increases amyloid beta production［J］.JNeurosci，2010，30（47）：15927-15942.

［26］Cirrito JR，Kang JE，Lee J，et al.Endocytosis is required for synaptic activity-dependent release of amyloid beta in vivo［J］.Neuron，2008，58（1）：42-51.

［27］Kim SH，F(xiàn)raser PE，Westaway D，et al.Group 2 metabotropic glutamate receptor stimulation triggers production and release of Alzheimer’s amyloid beta 42 from isolated intact nerve terminals［J］.J Neurosci，2010，30（11）：3870-3875.

［28］Berridge MJ.Neuronal calcium signaling［J］.Neuron，1998，21（1）：13-26.

［29］Kuchibhotla KV，Goldman ST，Lattarulo CR，et al.Abeta plaques lead to aberrant regulation of calcium homeostasis in vivo resulting in structural and functional disruption of neuronal networks［J］.Neuron，2008，59（2）：214-225.

［30］Demuro A，Mina E，Kayed R，et al.Calcium dysregulation and memebrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers［J］.J Biol Chem，2005，280（17）：17294-17300.

［31］Small DH，Gasperini R，Vincent AJ，et al.The role of abeta-induced calcium dysregulation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease［J］.JAlzheimers Dis，2009，16（2）：225-233.

［32］Mattson MP，Cheng B，Davis D，et al.Beta-amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulverable to excitotoxicity［J］.JNeurosci，1992，12（2）：376-389.

［33］Spires-Jones TL，Mielke ML，Rozkalne A，et al.Passive immunotherapy rapidly increases structural plasticity in a mouse model of Alzheimer disease［J］.Neurobiol Dis，2009，33：213（2）-220.

［34］Wu HY，Hudry E，Hashimoto T，et al.Amyloid beta induces the morphological neurodegenerative triad of spine loss，dendritic simplification，and neuritic dystrophies through calcineurin activation［J］.J Neurosci，2010，30（7）：2636-2649.

［35］Carrano A，Hoozemans JJ，van der Vies SM，etal.Amyloid Beta induces oxidative stress-mediated blood-brain barrier changes in capillary amyloid angiopathy［J］.Anti Red Sig，2011，15（5）：1167-1178.

［36］Donahue JE，F(xiàn)laherty SL，Johanson CE，etal.RAGE，LRP-1，and amyloid-beta protein in Alzheimer＇s disease［J］.Acta Neuropathol.2006，112（4）：405-415.

［37］Elmore S.Apoptosis：a review of programmed cell death［J］.Toxicol Pathol，2007，35（4）：495-516.

［38］Basu A.Crosstalk between extrinsic and intrinsic cell death pathways in pancreatic cancer：synergistic action of estrogen metabolite and ligands of death receptor family［J］.Cancer Res，2006，66（8）：4309-4318.

［39］Onyango IG.Oxidative stress，mitochondrial dysfunction and stress signaling in Alzheimeer disease［J］.Curr Alzheimer Res，2006，3（4）：339-349.

［40］Das Sand Basu A.Inflammation：a new candidate inmodulating adult neurogenesis［J］.JNeurosci Res，2008，86（6）：1199-1208.

R745.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.043

2013-04-06）

盛國紅，主治醫(yī)師，Email：89768703＠qq.com

朱麗萍，主任醫(yī)師，Email：xiaosuan2004＠126.com