胰島素抵抗在神經退行性疾病中的作用*

薛 超， 宋 哲， 劉萬紅， 尹 君

(武漢大學基礎醫(yī)學院，湖北 武漢 430071)

神經退行性疾病 (neurodegenerative diseases) 是一種大腦和脊髓的神經元數(shù)量減少、功能喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的神經元一般不可再生，因此神經元或其髓鞘的喪失會隨著時間的推移而惡化，最終導致功能障礙。神經退行性疾病包括阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)、亨廷頓病 (Huntington’s disease, HD) 等。

胰島素是體內唯一降血糖的激素，可以調節(jié)機體代謝和細胞生長增殖，并抑制細胞凋亡。自從Margolis發(fā)現(xiàn)胰島素可以通過血腦屏障，它在中樞神經系統(tǒng)中的功能一直受到人們的關注。胰島素通過激活胰島素受體 (insulin receptor, IR) 及其下游通路實現(xiàn)其功能。IR是一類酪氨酸激酶受體家族，胰島素與IR的結合可以讓IR二聚酪氨酸磷酸化，繼而使胰島素受體底物 (insulin receptor substrate, IRS) 磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B, Akt) 和絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 產生下游效應。1978年，Havrankova運用配體放射自顯影技術首次證明了IR存在于中樞神經系統(tǒng)中，之后應用了多種研究方法證明在嗅球、下丘腦、小腦和海馬等區(qū)域存在著高密度的IR。IR下游的作用因子如IRS、PI3K也在中樞系統(tǒng)中被檢測到，說明胰島素在腦中有著完整的作用通路。腦中胰島素通路通常被認為與糖代謝、生殖內分泌、食物攝入等有關。盡管人們對胰島素是否影響學習和記憶形成存在爭論，但定位于海馬的IR提示胰島素與記憶相關；而且功能性核磁共振成像顯示，維持人正常血糖濃度的胰島素水平可激活包括海馬在內的內側顳葉皮層[1]。這些推斷隨后得到了各種臨床和動物實驗研究的支持：如鼻內給予胰島素可使腦脊液胰島素水平升高，而血漿胰島素水平不受影響，這時人會表現(xiàn)出陳述性記憶增強[2]。實驗動物經過學習后，海馬中的IR與IRS水平升高[3]，也為胰島素與記憶相關提供了佐證。二甲雙胍 (metformin) 是一種臨床常用的胰島素增敏劑，能提高IR對胰島素的敏感性。Wang等[4]在最近的研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以作用于共激活因子蛋白激酶C-CREB結合蛋白 (protein kinase C-CREB binding protein, PKC-CBP) 來促進神經再生和空間記憶的形成。二甲雙胍的這一“副作用”也提示著胰島素可能與記憶密切相關。

胰島素抵抗 (insulin resistance) 指細胞對正常濃度的胰島素反應不足的現(xiàn)象，表現(xiàn)為葡萄糖攝取利用效率下降和代償性的高胰島素血癥最常見于糖尿病。臨床上糖尿病與神經退行性疾病聯(lián)系密切，流行病學調查顯示，糖尿病患者有較高的風險患包括癡呆和周圍神經病變在內的各種神經系統(tǒng)疾病[5]。在神經退行性改變和癡呆進展過程中會有明顯的胰島素基因表達水平下降、IR或IRS蛋白的表達減少[6]。上述證據提示胰島素抵抗可能在神經退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。

1 胰島素抵抗與阿爾茨海默病

胰島素抵抗是2型糖尿病 (type 2 diabetes, T2D) 的重要發(fā)病機制，隨著研究的不斷深入，糖尿病、胰島素抵抗與AD之間的密切聯(lián)系受到了人們的關注。流行病學調查顯示，糖尿病患者罹患AD的風險比正常人高65%，另一項大型流行病學研究也顯示胰島素代謝對AD的臨床發(fā)生有影響[7]。人們發(fā)現(xiàn)T2D模型鼠大腦出現(xiàn)胰島素水平下降及胰島素信號通路下調，大腦海馬區(qū)tau蛋白出現(xiàn)AD樣過度磷酸化改變，而通過鼻腔滴入胰島素可減輕T2D腦組織的AD樣病變[8]。認知功能障礙是AD的重要表現(xiàn)，認知障礙與胰島素抵抗之間的聯(lián)系在病人與實驗動物身上得到了證實[9]，因此AD也被認為是“3型糖尿病”。研究發(fā)現(xiàn)AD模型Tg2576小鼠在13月齡時表現(xiàn)出胰島素抵抗和高胰島素血癥，如果事先鼻腔給予胰島素增敏劑羅格列酮 (rosiglitazone) 預防，可以避免這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，并能改善小鼠認知[10]。另一個小規(guī)模的臨床研究中，羅格列酮也被證實在治療輕度AD患者過程中有保持記憶的作用[11]。腦中最主要的微管相關蛋白tau過度磷酸化形成的神經原纖維纏結 (neurofibrillary tangles, NFTs) 是AD的重要病理學特征，胰島素在NFTs形成過程中起著重要作用。正常情況下胰島素可以通過作用于MAPK和細胞周期蛋白依賴性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5, CDK5) 使tau蛋白處于正常磷酸化狀態(tài)從而維持神經元骨架的穩(wěn)定。AD中胰島素作用減弱，PI3K/Akt或Wnt信號通路被抑制, 糖原合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β) 活性增強，會導致tau蛋白的過度磷酸化[12]，過度磷酸化的tau蛋白在神經元內聚集引起氧化應激及其它損傷，導致神經退行性改變。老年斑 (senile plaque, SP) 是AD另一個重要病理學特征，由β淀粉樣蛋白 (β-amyloid, Aβ) 等細胞外沉積物及殘存神經元突起組成。胰島素能加快Aβ由反面高爾基網狀系統(tǒng) (trans-Golgi network, TGN) 向細胞膜轉運，刺激Aβ向胞外分泌并抑制Aβ胞內聚集。胰島素有防止線粒體氧化磷酸化下降和抑制氧化應激增強的作用，從而降低Aβ在神經元線粒體中的毒性[13]。最近一項研究在AD的大腦和T2D的胰腺中均檢測到Aβ沉積，這是在不同組織中胰島素抵抗的相似表現(xiàn)[14]。胰島素抵抗時，胰島素通路的抑制導致氧化應激增強，繼而導致活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 和活性氮 (reactive nitrogen species, RNS) 增加，氧自由基攻擊亞細胞成分和細胞器，細胞膜功能喪失，神經元骨架破壞，神經傳導和可塑性下降，能量代謝、酶的活性及信號通路被擾亂，最終發(fā)生了細胞死亡[15]。

2 胰島素抵抗與帕金森病

PD最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺 (dopamine, DA) 能神經元的變性死亡，紋狀體DA含量顯著減少。PD患者黑質的IR免疫組化染色減弱，胰島素/IR系統(tǒng)的功能障礙可能先于多巴胺能神經元死亡[16]。Chiu等[17]采用RT-PCR的方法發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質中IR的mRNA水平與正常人相比明顯降低。流行病學研究提示胰島素抵抗與PD相關，62% PD合并癡呆的病人會出現(xiàn)胰島素抵抗；30%會出現(xiàn)糖耐量下降[18]。糖尿病患者發(fā)展成為PD的風險比正常人高36%[19]，而且更頻繁地表現(xiàn)出帕金森的癥狀。一項持續(xù)9年的基于中國人群隊列的研究顯示糖尿病可能與PD發(fā)生風險的增加相關[20]，文獻報道也支持這一觀點[21]。PD與糖尿病在基因易感性上表現(xiàn)出相似之處，調節(jié)細胞存活和代謝的激酶Akt的單核苷酸多態(tài)性可以增加個人罹患PD和糖尿病的風險[22]。PARK7基因突變是罕見的常染色體隱性遺傳性帕金森病的原因，突變使得黑質紋狀體多巴胺能神經元功能喪失，導致帕金森病的發(fā)生。PARK7基因編碼的DJ-1蛋白是一種普遍存在的細胞保護蛋白，Jain等[23]的研究發(fā)現(xiàn)DJ-1在T2D患者和模型動物的胰島中表達減少。動物研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物可增加胰島素的產生、降低胰島素抵抗的程度。倉鼠側腦室給予多巴胺D2受體激動劑溴隱亭 (bromocriptine)，可以提高倉鼠的糖耐量，改善胰島素抵抗[24]。以上證據表明，胰島素抵抗與PD有著極其密切的關系。

3 胰島素抵抗和亨廷頓病

HD是一種遺傳性神經退行性疾病，起因于第4對染色體異常，發(fā)病時出現(xiàn)舞蹈樣神經癥狀，并伴隨著智能減退，最后因吞咽、呼吸困難等原因而死亡。人們發(fā)現(xiàn)HD患者糖尿病發(fā)病率為10.5%，高于正常人。HD患者會出現(xiàn)高胰島素血癥和糖耐量異常[25]，這種糖耐量異?？赡苁怯捎谝葝u素的分泌減少引起。人們在R6/2型亨廷頓病轉基因小鼠上檢測到胰島β細胞體積縮小，細胞內胰島素減少，β細胞復制及胞吐作用減弱[26]。一項基于29名未經治療的非糖尿病HD患者的研究發(fā)現(xiàn)，除胰島素分泌能力下降外，胰島素敏感性下降和胰島素抵抗等級上升也經常發(fā)生于血糖正常的HD患者[27]。HD為4號染色體短臂的Huntingtin基因突變所致，基因產物為CAG三核苷酸重復擴增產生的Huntingtin蛋白，正常人為11～34個CAG重復序列，HD患者的重復序列多達40個以上。Huntingtin基因除了在腦組織表達，在胰島中也有表達，CAG重復序列既影響HD的發(fā)展，也引起胰島細胞釋放胰島素降低[26]。在表達145～150個CAG重復序列的R6/2小鼠身上會發(fā)生年齡相關的神經系統(tǒng)缺陷，病變過程中有胰島素mRNA表達水平降低和胰島素基因轉錄的主要調控因子，如胰十二指腸同源異型盒蛋白1 (pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)、轉錄因子E2A、共激活因子p300-CBP的表達減少，同時伴有糖耐量降低，最終發(fā)展成為胰島素缺乏和糖尿病[28]。

4 胰島素抵抗與其它神經退行性疾病

早期研究表明，共濟失調毛細血管擴張癥 (ataxia telangiectasia, AT) 患者會出現(xiàn)IR親和力降低的情況。胰島素抵抗和高胰島素血癥是血管性癡呆 (vascular dementia) 的危險因素也已經得到了證實。胰島素抵抗時氧化應激增加，產生大量ROS和RNS，亞細胞信號轉導通路被干擾，血管內皮細胞功能障礙，最終導致血管性癡呆[29]。在肌肉萎縮性側索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 患者身上會有糖耐量的降低；高密度脂蛋白與低密度脂蛋白比值的上升常被用作胰島素抵抗的替代指標，在ALS病人身上也可被檢測到[30]。

5 展望

神經退行性疾病給國家、家庭和個人帶來了極大負擔。隨著人們生活水平的改善以及諸多不良生活習慣的形成，以糖尿病為代表的眾多的胰島素抵抗相關疾病的發(fā)病率也在逐漸上升。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據表明胰島素信號通路功能障礙可能在神經退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色。更加深入研究胰島素抵抗與神經退行性疾病之間的關系，可以幫助人們進一步了解神經退行性疾病的發(fā)病機制，從而指導這些疾病的預防、診斷和治療。

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