阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

董賢慧 柴錫慶

(河北醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默病(AD)又稱老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能障礙、行為及人格異常改變。目前，AD已成為威脅老年人生活質(zhì)量并導(dǎo)致死亡的最嚴(yán)重疾病之一，患者通常在確診后的10 年內(nèi)不治而亡，給患者家庭及社會帶來了極大的痛苦和沉重的負(fù)擔(dān)。因此，AD的研究日益受到世界各國政府和學(xué)者的高度重視。但目前為止，其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，診斷手段嚴(yán)重滯后，特效的治療方法更是無從談起。有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制的各種學(xué)說，更是錯(cuò)綜復(fù)雜，莫衷一是。認(rèn)識AD的發(fā)病機(jī)制是有效預(yù)防該病發(fā)生發(fā)展及尋找有效治療方法的前提和基礎(chǔ)，其重要性不言而喻。

1 基因突變學(xué)說

AD的病因是多元性的，遺傳因素是其中的一個(gè)重要因素。有15%的AD患者表現(xiàn)出遺傳傾向，稱為家族性阿爾茨海默病(FAD)。研究發(fā)現(xiàn)，1號、14號、19號及21號染色體等與均AD發(fā)病密切相關(guān)〔1〕。

1.1APP基因 多項(xiàng)研究證實(shí)，AD患者腦內(nèi)老年斑的主要成分β-淀粉樣蛋白( Aβ)具有神經(jīng)毒性作用。Aβ來自于21號染色體產(chǎn)生的β-淀粉樣前體蛋白(APP)。1991年首先在兩個(gè)早發(fā)性FAD家族中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)定位在21號染色體的APP基因點(diǎn)突變，以后逐漸在不同人種FAD家族中發(fā)現(xiàn)許多APP的突變位點(diǎn)。這些突變引起典型的AD臨床癥狀與腦病理改變。同時(shí)，多種APP轉(zhuǎn)基因動物研究均發(fā)現(xiàn)，APP基因突變可以通過不同途徑促進(jìn)Aβ產(chǎn)生，使突變動物腦內(nèi)出現(xiàn)與AD患者類似的神經(jīng)病理學(xué)改變〔2〕。

1.2早老蛋白(PS)基因 PS基因突變被認(rèn)為是大部分顯性遺傳性早發(fā)型FAD的原因。PS基因有兩種，分別是定位于14號染色體的PS1和1號染色體的PS2基因。突變的PS基因表達(dá)產(chǎn)物可通過C末端蛋白水解酶的影響而作用于APP的水解過程，使Aβ增加。在有突變PS基因的成纖維細(xì)胞容易產(chǎn)生較多的聚集性Aβ，且能協(xié)助Aβ升高細(xì)胞內(nèi)鈣，加重氧自由基產(chǎn)生和促進(jìn)線粒體電位下降，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致AD。

1.3載脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE基因定位于19號染色體，存在3種基因型，E2、E3、E4，正常人以E3為主。E4雖然是正常人群中存在的等位基因，但在AD患者中E4出現(xiàn)的頻率明顯增高，E4等位基因攜帶者增加了發(fā)病危險(xiǎn)，可以使FAD或散發(fā)性AD(SAD)發(fā)病提前，是AD的危險(xiǎn)因子。E2等位基因則被認(rèn)為有抗AD作用，這可能是由于不同的ApoE異構(gòu)體與Aβ有不同的相互作用造成的。ApoE4等位基因是公認(rèn)的遲發(fā)型AD的危險(xiǎn)因素之一，其促脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)微粒攝取作用微弱，卻能增加Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化〔3〕。

1.4Tau蛋白基因 Tau蛋白基因位于17號染色體即17q21，所表達(dá)的Tau蛋白是一種能夠與微管蛋白相結(jié)合，并對微觀的形成起促進(jìn)作用和穩(wěn)定作用的微管相關(guān)蛋白。在阿爾茨海默病患者的腦組織中Tau蛋白發(fā)生異常修飾，有過度糖基化、磷酸化和泛素化。

1.5UBQLN1(ubiquilin-1)蛋白基因 UBQLN1基因可能與AD發(fā)病有關(guān)〔4〕。UBQLN1基因位于9號染色體9q22。Bertram等〔5〕發(fā)現(xiàn)，UBQLN1基因的多態(tài)性與AD發(fā)病有明顯關(guān)系，而且與疾病有關(guān)的單核酸多態(tài)定位在UBQLN1基因第8號外顯子下游的內(nèi)含子上UBQLN1基因編碼UBQLN1蛋白。UBQLN1在蛋白質(zhì)的蛋白酶體降解中的潛在作用，以及它與早老素-1及早老素-2的相互作用，使它有可能與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)〔6〕，但機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。

1.6α2巨球蛋白基因(α2M) α2M基因位于12號染色體即12p12-13區(qū)域，其序列中的剪切受體缺失，可增加阿爾茨海默病發(fā)生的危險(xiǎn)性。但單獨(dú)的α2M基因突變并不誘發(fā)阿爾茨海默病，而需通過與其他相關(guān)基因的變異，如ApoEε4等位基因而發(fā)生連鎖反應(yīng)，共同作用而完成〔7〕。

1.7其他有關(guān)AD易感基因 脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因(LRP基因)、組織蛋白酶D基因(CTSD基因)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE基因)、丁酰膽堿酯酶基因(BCHE基因)、超氧化物歧化酶基因、α1-抗糜蛋白酶基因、早老素-1基因內(nèi)含子、突觸核蛋白基因及二氫脂酰胺琥珀酰轉(zhuǎn)移酶基因以及其他許多不直接生成蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)元素，它們對蛋白質(zhì)的生成會產(chǎn)生一定的影響，可誘發(fā)AD，但具體機(jī)制尚不清楚，也尚未開展對上述基因的多中心大規(guī)模聯(lián)合研究，各研究組樣本較小，研究范圍也較局限，故尚無定論。

全面了解遺傳的作用機(jī)制將有助于早期診斷、預(yù)防及治療。盡管遺傳因素在AD的發(fā)病中起到重要作用，但只有很少一部分的家FAD患者可以用遺傳因素解釋，說明AD的發(fā)病存在重要的非遺傳因素。

2 Aβ毒性學(xué)說

AD的一項(xiàng)重要病理特征是腦內(nèi)存在大量老年斑(SP)，SP的主要成分是含39～42個(gè)氨基酸殘基的Aβ，Aβ是由該蛋白前體APP降解所產(chǎn)生。Aβ在腦內(nèi)位于細(xì)胞外，主要以Aβ40和Aβ42兩種形式存在，其中Aβ42雖含量低，但易于聚集為原纖維而沉積，從而形成彌漫性SP〔8〕。

在正常生理狀態(tài)下，Aβ在大腦僅有極少量表達(dá)，低濃度的Aβ對未分化、不成熟的神經(jīng)元有營養(yǎng)作用，當(dāng)然，Aβ的正常生理作用還有待更深入研究。

在神經(jīng)退行性AD大腦中Aβ異常表達(dá)，高濃度的Aβ對已分化的、成熟的神經(jīng)元有毒性作用，其神經(jīng)毒性涉及復(fù)雜的分子機(jī)制。微量的、可溶性的Aβ會減少受體-G蛋白接觸面和增高細(xì)胞溶質(zhì)性GRK2/GRK5，這些增長的細(xì)胞溶質(zhì)性GRK2與損壞的線粒體和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)共區(qū)域化。不僅僅是大腦中GRK2的總水平與患者的認(rèn)知水平成反比，外周血樣中的也是如此。它同時(shí)會加速一個(gè)惡循環(huán)的發(fā)生，以致更多的Aβ沉積和擴(kuò)大大腦炎癥，甚至可能會使前腦基底部的膽堿能神經(jīng)退化〔9〕。此外，Aβ自我積聚形成的各種寡聚體，也具有神經(jīng)毒作用，可致正常突觸功能受損。

3 Tau蛋白異常修飾學(xué)說(細(xì)胞骨架改變學(xué)說)

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白(MAP)組分之一，可以在微管之間形成橫橋，維持并加強(qiáng)微管的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)微管成束。MAP和微管蛋白共同構(gòu)成微管。微管、微絲和中間絲組成細(xì)胞骨架，細(xì)胞骨架的主要功能是對細(xì)胞的機(jī)械支撐并參與軸漿運(yùn)輸。在正常成年人腦內(nèi)的Tau蛋白呈適度磷酸化狀態(tài)。磷酸化和去磷酸化的平衡調(diào)控著神經(jīng)元細(xì)胞骨架的穩(wěn)定和軸突的形態(tài)。Tau蛋白是微管蛋白聚合微管的啟動子，促進(jìn)微管蛋白聚集成微管并增強(qiáng)其穩(wěn)定性，維持細(xì)胞的生長發(fā)育。另外，Tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的形成和軸突的通訊傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。

過度磷酸化的Tau蛋白異常積聚，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，是AD的另一重要病理特征。異常磷酸化的Tau蛋白具有不可溶性，與微管親和力低，從而阻礙微管的組裝，導(dǎo)致神經(jīng)元骨架蛋白結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)元死亡〔10〕。

此外，Tau蛋白的過磷酸化與Aβ有密切的關(guān)系，Aβ的生成和沉積可以對線粒體產(chǎn)生毒性作用和損傷，造成Ca2+超載，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ進(jìn)一步導(dǎo)致Tau過度磷酸化。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平均升高，并與神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分值的下降相關(guān)。腦脊液中磷酸化Tau蛋白T181、T231和總Tau蛋白水平升高，對預(yù)測輕度認(rèn)知功能損害(MCI)進(jìn)展為AD具有臨床意義〔11〕。

4 氧化應(yīng)激學(xué)說(自由基損傷學(xué)說)

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子氧自由基(ROS)產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。在腦組織老化過程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量ROS，相對于其他組織器官，腦在氧化應(yīng)激狀態(tài)下更容易受到攻擊。目前認(rèn)為ROS損傷是引起AD患者腦損傷的重要機(jī)制之一〔12〕。

ROS表達(dá)水平升高，嚴(yán)重者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊功能受損，蛋白酶及自體吞噬介導(dǎo)的受損蛋白清除功能下降，促使Aβ和Tau蛋白積聚，最后導(dǎo)致AD發(fā)生，而Aβ是強(qiáng)效活性氧生成劑，能激活一氧化氮(NO)。

NO是具有保護(hù)和毒性雙重作用的特殊分子，如果NO釋放過量，它在AD的神經(jīng)毒性作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其保護(hù)作用。高濃度的NO是一種神經(jīng)毒害因子，過多的NO可直接影響機(jī)體鐵代謝、能量代謝和蛋白質(zhì)功能，對基因產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，直接參與AD的病理過程。除直接作用外，還與同時(shí)產(chǎn)生的超氧陰離子等多種生物分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，其產(chǎn)物多數(shù)為自由基，對蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)膜造成損傷，從而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NO還可與細(xì)胞因子協(xié)同，加速神經(jīng)組織損傷，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

此外，AD的蛋白APP、ApoE或PS在調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡或結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)金屬方面均與氧化應(yīng)激作用有關(guān)：Aβ可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS而使神經(jīng)細(xì)胞膜系統(tǒng)的脂質(zhì)和蛋白被氧化修飾，使活性氧增加，還可以通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞而加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，Aβ是氧化應(yīng)激反應(yīng)與AD神經(jīng)元死亡之間的藕聯(lián)分子。ROS也可促進(jìn)APP裂解，增加AP生成，二者具有相互促進(jìn)的效應(yīng)。

5 金屬離子代謝紊亂學(xué)說

近年來，金屬離子在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究逐漸加強(qiáng)，某些金屬離子如鈣、鋁、鋅、鐵在腦部，如前腦基底、海馬和大腦皮層等部位，廣泛參與AD的病理過程中Aβ的生成、NFT以及Tau蛋白的磷酸化等。

5.1鈣代謝紊亂學(xué)說 鈣離子在神經(jīng)系統(tǒng)基本生理及病理過程中起著十分關(guān)鍵的作用。生理情況下，鈣離子參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，調(diào)節(jié)并維持神經(jīng)元的興奮，還作為第二信使介導(dǎo)著細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活神經(jīng)細(xì)胞的運(yùn)動、分化及分泌，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞及其末梢遞質(zhì)的釋放，激活軸漿流，參與細(xì)胞的生理性凋亡。當(dāng)鈣穩(wěn)態(tài)被破壞，細(xì)胞就會受到功能性、器質(zhì)性損傷乃至死亡。

鈣代謝紊亂學(xué)說認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)性紊亂是包括AD在內(nèi)的神經(jīng)變性疾病的近似原因〔13〕。細(xì)胞培養(yǎng)和動物實(shí)驗(yàn)也證明，鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AD病理特點(diǎn)有關(guān)〔14〕。動物在衰老過程中神經(jīng)元內(nèi)鈣緩沖、鈣外排和回收等機(jī)制發(fā)生改變，造成神經(jīng)元內(nèi)游離鈣超負(fù)荷。

鈣離子在Aβ沉淀的形成以及Aβ神經(jīng)毒性作用方面都起著重要作用。鈣穩(wěn)態(tài)的破壞會減少可溶性APP的形成，加速APP水解，產(chǎn)生更多的Aβ，并形成惡性循環(huán)。AD者神經(jīng)元內(nèi)鈣濃度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂質(zhì)膜上形成非電壓依賴性陽離子通道，導(dǎo)致鈣攝取增加，加重鈣超負(fù)荷，也就是說Aβ的產(chǎn)生與鈣離子水平之間存在正反饋機(jī)制。這種相互刺激的作用極大地促進(jìn)了AD病理改變的快速進(jìn)展〔15〕。早老素有調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)的作用，其基因突變可致Aβ42水平增高，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣增多并釋入胞質(zhì)內(nèi)，誘發(fā)早發(fā)型家族性AD的發(fā)生。

鈣穩(wěn)態(tài)的破壞也可直接或間接影響神經(jīng)元的長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)，使神經(jīng)元可塑性降低，導(dǎo)致記憶障礙。同時(shí)，谷氨酸沉積于突觸間隙，激活電壓門控鈣通道，增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，引起毒性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。

此外，Tau蛋白的磷酸化與鈣的調(diào)節(jié)有關(guān)。依賴于鈣-鈣調(diào)節(jié)蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其與微管相作用的位點(diǎn)磷酸化Tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也參與Tau蛋白的磷酸化。研究表明，培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞膜的去極化可以誘導(dǎo)鈣介導(dǎo)的瞬時(shí)Tau蛋白的磷酸化，而后發(fā)生Tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介導(dǎo)磷酸化，而神經(jīng)鈣蛋白介導(dǎo)去磷酸化。這就清楚地顯示了鈣依賴性Tau蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)。與PSl基因敲除動物相比，在PSl FAD轉(zhuǎn)基因模型小鼠大腦內(nèi)觀察到GSK-3β介導(dǎo)Tau蛋白磷酸水平升高的現(xiàn)象〔16〕。

5.2鐵代謝紊亂學(xué)說 近年來，研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦鐵水平異常升高，AD患者腦組織鐵含量增高可能與某些腦組織鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)失控、腦內(nèi)自由基及炎癥因子異常升高、外周鐵代謝失衡及臟腑功能衰退相關(guān)〔17〕。

異常升高的腦鐵可以多個(gè)方面促進(jìn)AD的發(fā)展：①腦鐵超載促進(jìn)Aβ的分泌；②過量的鐵和Aβ結(jié)合，促進(jìn)Aβ的聚集及纖維化；③過量的鐵和過磷酸化的Tau蛋白結(jié)合，促進(jìn)的NFT形成；④過量的鐵通過Fenton反應(yīng)將反應(yīng)活性較低的超氧陰離子(·O2-)和過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)為反應(yīng)性強(qiáng)得多的羥自由基(·OH)，使神經(jīng)元損傷加??；⑤過量的鐵加速缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α?，HIF-1α)的降解，使神經(jīng)細(xì)胞自我修復(fù)能力下降。⑥過量的鐵造成神經(jīng)元細(xì)胞周期的再次進(jìn)入，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生；⑦激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過NADPH氧化酶生成大量的自由基，加之AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鐵水平的過負(fù)荷，通過Fenton反應(yīng)導(dǎo)致大量(·OH)的生成，誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)和神經(jīng)毒素的釋放，加劇腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，并引發(fā)血腦屏障的損傷，使血管通透性增加〔18〕?？傊?，異常增高的腦鐵啟動機(jī)體級聯(lián)放大機(jī)制，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，降低增高的腦鐵是防治AD的一個(gè)有效方法〔19〕。

5.3鋁代謝紊亂學(xué)說 鋁中毒學(xué)說：人們很早就注意到鋁的神經(jīng)毒性作用，發(fā)現(xiàn)在長期腎透析者，腦內(nèi)鋁含量是正常人的15倍，同時(shí)患者出現(xiàn)視覺、記憶、注意力和額葉功能的多發(fā)性、聯(lián)合性障礙。雖然關(guān)于鋁和AD的關(guān)系尚有爭議，但越來越多的證據(jù)表明在AD過程中有離子穩(wěn)態(tài)改變，鋁可以導(dǎo)致AD中Aβ的構(gòu)象改變。鋁還可以在實(shí)驗(yàn)動物導(dǎo)致Tau蛋白和Aβ聚集以及在離體和在體情況下誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡〔20〕。

5.4銅代謝紊亂學(xué)說 Cu2+對Aβ的聚集表現(xiàn)出雙向的調(diào)制作用：在微酸性pH下，誘導(dǎo)Aβ聚集，而在中性及堿性pH下，則強(qiáng)烈抑制Aβ聚集。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在生理pH(7.4)和適當(dāng)?shù)臐舛缺?〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)條件下，Cu2+對Aβ聚集表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制效應(yīng)，并且能夠競爭性抑制Zn2+的誘導(dǎo)效應(yīng)。Cu2+是具有氧化還原活性的金屬離子，Aβ可以通過與Cu2+相結(jié)合，將Cu2+還原為Cu+，同時(shí)將分子氧催化形成過氧化氫，誘導(dǎo)了有害的ROS的過量產(chǎn)生，對AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷〔21〕。

6 內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說

越來越多的證據(jù)證實(shí)雌激素、胰島素和甲狀腺激素等與AD的發(fā)病有關(guān)〔22〕，但是其機(jī)制還不是十分清楚。

6.1雌激素水平下降 女性AD的患病率是男性的115～310倍。除了女性平均壽命較長的原因外，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平的下降也是AD發(fā)病的重要原因。雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的作用，它不僅作用于腦內(nèi)與生殖相關(guān)的神經(jīng)回路，影響生殖過程；而且還作用于與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)回路，起神經(jīng)保護(hù)作用，影響學(xué)習(xí)記憶。大腦也屬于雌激素作用的靶組織，在腦內(nèi)特定區(qū)域的神經(jīng)元有雌激素受體的表達(dá)，其分布與AD患者腦內(nèi)發(fā)生病理學(xué)改變的部位一致。其作用機(jī)制可能為：雌激素直接促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹突的生長和突觸的形成，并能促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，支持神經(jīng)元功能，對損傷的腦細(xì)胞有促進(jìn)修復(fù)的作用；促進(jìn)Ach，DA，5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，促進(jìn)基底前腦核及其投射區(qū)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性增加；憂郁癥是由于5-HT缺乏引起的，雌激素能增加5-HT，從而抗抑郁焦慮，改善AD患者情緒反應(yīng)，提高患者的積極性；雌激素可擴(kuò)張血管，改善血供；雌激素可直接營養(yǎng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元，起到神經(jīng)生長因子(NGF)的作用，還有保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元的作用；雌激素可抑制ApoE，促使淀粉樣蛋白清除?？傊萍に貙D的作用機(jī)制非常復(fù)雜，還需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)研究。

6.2胰島素抵抗 葡萄糖耐受不良和2型糖尿病可能是發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素〔23〕。胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)元能量缺乏、氧化應(yīng)激和代謝損傷，影響突觸的可塑性。由于AD患者神經(jīng)元葡萄糖的利用障礙，神經(jīng)元處于能量應(yīng)激狀態(tài)，故神經(jīng)元易損傷。

糖原合酶激酶3(GSK-3)具有廣泛的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能，可抑制糖原合成及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖異生并阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素分泌，從而升高血糖。Aβ在體外能促進(jìn)GSK-3β的表達(dá)，磷酸化Tau蛋白，降低胰島素降解酶的水平。糖尿病大鼠海馬組織內(nèi)Tau蛋白部分位點(diǎn)磷酸化水平增高，胰島素信號系統(tǒng)功能低下，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中GSK-3β活性上調(diào)。

7 脂類代謝紊亂學(xué)說(腦內(nèi)膽固醇代謝紊亂學(xué)說)

AD發(fā)病的脂代謝紊亂學(xué)說綜合了ApoE遺傳風(fēng)險(xiǎn)、Aβ產(chǎn)生和聚集以及淀粉樣血管病變等因素，頗為令人關(guān)注。血清中的高脂肪和高膽固醇含量均是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素〔24，25〕。

膽固醇是維持生物膜結(jié)構(gòu)和功能的一種主要成分。大腦是人體內(nèi)膽固醇含量最高的器官，雖然腦重量則僅占體重的2%，但其膽固醇含量占人體內(nèi)總量的20%。腦內(nèi)膽固醇大多以游離狀態(tài)(非酯化形式)存在，并且大多是在特化的髓鞘膜中。由于髓鞘的極低更新率，實(shí)際上髓鞘相關(guān)膽固醇基本固定不變。

另外，少量的膽固醇存在于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和細(xì)胞外脂蛋白，這些膽固醇參與了中樞內(nèi)的脂類平衡調(diào)節(jié)。腦內(nèi)膽固醇的供應(yīng)是以脂蛋白結(jié)合的形式，如高密度脂蛋白(HDL)，對突觸的維持和突觸可塑性的調(diào)節(jié)有重要作用。通常認(rèn)為腦內(nèi)的膽固醇主要來源于原位自身合成，此結(jié)論基于對腦內(nèi)固醇類結(jié)合的氚的示蹤研究。另外在腦內(nèi)只能檢測到極小量的與低密度脂蛋白(LDL)顆粒相關(guān)的ApoB基因。

高膽固醇增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)。血清總膽固醇水平與AD和輕度認(rèn)知損害患病率呈正性關(guān)聯(lián)；既往血清膽固醇水平升高可增加AD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3倍以上；在AD進(jìn)行性加重期間，腦膽固醇水平先期增加；高膽固醇水平與動脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)，而動脈粥樣硬化是AD的一種危險(xiǎn)因素；高膽固醇飲食增加動物腦的Aβ，而Aβ沉淀是AD的病理特征。

與通常的認(rèn)識相反，最近的研究表明，少量的血膽固醇可透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，腦內(nèi)膽固醇的平衡也受到外周膽固醇水平的影響。由此可以推測降膽固醇藥物和飲食也可能經(jīng)由影響腦內(nèi)的膽固醇平衡而成為一種潛在的預(yù)防和治療AD的藥物。他汀類藥物具有降低細(xì)胞膜內(nèi)游離膽固醇的水平、減少炎癥反應(yīng)、上調(diào)α-分泌酶和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能，可以降低AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但他汀類能否改善AD的認(rèn)知功能尚未定論，有待進(jìn)一步探討。

8 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏(神經(jīng)遞質(zhì)耗竭學(xué)說)

隨著AD病程的進(jìn)展，基底前腦的膽堿能NTF受體數(shù)量明顯減少，AD和MCI患者腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平也明顯降低。動物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充BDNF可以維持嚙齒類動物神經(jīng)元存活和突觸的正常功能，改善記憶，提示BDNF可用于AD的治療〔26〕。臨床研究也顯示，AD患者注射NTF后，其認(rèn)知功能和腦代謝水平明顯改善。

AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(ACh)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少；腦內(nèi)毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)中的M2受體和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)顯著減少，M1受體雖未明顯減少，但功能受損。突觸前α7型煙堿型乙酰膽堿受體(α7-nAChR)為記憶過程所必需，其表達(dá)也隨AD病程的進(jìn)展逐漸減少。此外，AD患者腦內(nèi)尚有其他多種神經(jīng)遞質(zhì)和(或)其受體減少，如5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)可減少達(dá)50%，生長抑素、去甲腎上腺素以及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體也均減少。膽堿酯酶(AChE)抑制劑可提高ACh水平從而改善部分AD癥狀，但其療效隨病程的進(jìn)展而逐漸降低。研究顯示，以突觸前谷氨酸能神經(jīng)末梢的α7-nAChR為靶點(diǎn)的激動劑，可調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放有效治療AD。

9 炎癥學(xué)說

慢性炎癥反應(yīng)是AD發(fā)生發(fā)展的重要病理改變〔27〕，對腦組織的損傷作用主要與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)AD患者腦SP內(nèi)富含激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞起初能通過吞噬作用降低Aβ水平，但隨其活性增強(qiáng)，通過釋放趨化因子，啟動炎癥細(xì)胞因子“瀑布樣”釋放，導(dǎo)致白介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等水平增高，使神經(jīng)元受損。

AD中Aβ的沉積和局部炎性反應(yīng)有關(guān)。Aβ沉積過程中首先有小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集，隨后細(xì)胞可以分泌一系列細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性產(chǎn)物，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變和細(xì)胞死亡。小膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，后者與Aβ結(jié)合，能增加細(xì)胞因子、谷氨酸和NO的生成，增強(qiáng)神經(jīng)毒性作用和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降。激活的膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放炎癥急性期的反應(yīng)產(chǎn)物如α1-抗胰凝乳蛋白酶、α2-巨球蛋白和C反應(yīng)蛋白等，加重AD。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥可降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病的進(jìn)展。其作用機(jī)制包括選擇性減少Aβ42生成，抑制環(huán)氧化酶-2或前列腺素E2受體，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，激活PPAR-γ。目前還在研究的有，TNF-α和補(bǔ)體阻斷劑的促吞噬作用，以期開發(fā)更為有效的AD治療藥物。

10 膽堿能損傷學(xué)說

中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件。乙酰膽堿(Ach)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach與其受體(AchR)結(jié)合傳遞神經(jīng)沖動后，被乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成膽堿和乙酸。Ach的含量會隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時(shí)下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達(dá)70%～80%。ChAT和AchE活性反映了膽堿能神經(jīng)元的活性，膽堿能調(diào)節(jié)大腦皮層和海馬中NFG的合成與釋放。Aβ沉積會增加AchE，在AD患者的大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)和SP內(nèi)AchE活性顯著升高，造成Ach神經(jīng)遞質(zhì)的異常。當(dāng)投射到皮質(zhì)和海馬的Ach減少時(shí)，皮質(zhì)和海馬的NFG釋放減少，使其營養(yǎng)作用得不到發(fā)揮，并進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ的沉積和NFT形成，產(chǎn)生惡性循環(huán)的Aβ毒害作用。因此，抑制AchE的活性，對AD癥狀的緩解，可能起到一定的積極作用。目前，膽堿能假說已逐漸被人們所接受，成為AD發(fā)病機(jī)制中重要的假說之一，并對AD的治療有一定指導(dǎo)意義。

11 神經(jīng)血管學(xué)說

神經(jīng)血管功能對AD的嚴(yán)重程度有重要影響。大部分的AD患者腦皮質(zhì)和基底節(jié)深部白質(zhì)有不同程度的小血管病變，主要病理改變是大腦皮質(zhì)及軟腦膜的小血管壁的中層和外膜有Aβ沉積，部分患者還存在血腦屏障破壞和大血管粥樣硬化。小血管壁Aβ沉積加劇腦血管痙攣，使腦血流量降低，局部能量供應(yīng)不足。

同時(shí)，AD患者周圍血管和血腦屏障清除Aβ的能力受損。神經(jīng)血管解偶聯(lián)學(xué)說認(rèn)為，Aβ通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙主要原因是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)和糖基化終末產(chǎn)物(AGE)表達(dá)異常，從而有可能造成Aβ內(nèi)外流動失衡。神經(jīng)血管功能的衰退使神經(jīng)血管解偶聯(lián)、血管退化、腦底灌注等，最終影響血管屏障功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)外環(huán)境失衡，引起AD。最近的人類腦部影像學(xué)研究和動物模型資料表明，腦血管功能障礙先于認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性改變〔28〕。腦血管血流量的減少可影響和記憶與學(xué)習(xí)有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，并最終導(dǎo)致神經(jīng)炎性損傷和神經(jīng)元的死亡〔29〕。神經(jīng)血管功能的衰退為AD的研究提供了新的角度〔30〕。

12 興奮性氨基酸毒性學(xué)說

興奮性氨基酸尤其是谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用越來越受到關(guān)注。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，生理數(shù)量的谷氨酸受體活性是維持正常大腦活動所必需的物質(zhì)。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，調(diào)節(jié)多種形式的學(xué)習(xí)和記憶過程等。

在AD和其他神經(jīng)退行性改變的疾病中，可以觀察到谷氨酸的快速興奮作用引起神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化，氯離子、鈉離子及水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性溶解。谷氨酸的興奮性反應(yīng)是通過過量地激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，去極化激活膜電位依賴式谷氨酸受體(G1uR)，使鈣離子大量內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活磷酸肌醇環(huán)路，破壞神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)，使其發(fā)生變性死亡。

13 細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說

近來提出了AD發(fā)病的細(xì)胞周期正常抑制機(jī)制障礙，即細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說。在AD各期和MCI均可檢測到細(xì)胞周期重返異常的標(biāo)志物，以G1期和S期居多。此階段DNA的復(fù)制可能已完成，出現(xiàn)四倍體的神經(jīng)元，細(xì)胞周期素被激活，但有絲分裂卻不能進(jìn)行。體外培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)細(xì)胞給予Aβ后，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，進(jìn)而作用于神經(jīng)元，使已分化的神經(jīng)元出現(xiàn)細(xì)胞周期的紊亂。AD患者腦神經(jīng)元中細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)異常，可能與AD神經(jīng)元的病理改變相關(guān)；維持正常細(xì)胞周期所需的細(xì)胞周期素依賴激酶抑制蛋白也出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常。

14 褪黑素(MT)缺失學(xué)說

伴隨年齡增加，MT水平降低被認(rèn)為是腦衰老的一個(gè)標(biāo)志，評估血漿MT濃度可用于區(qū)分是正常衰老過程還是病理性相關(guān)變化。與年齡相匹配的正常受試者比較，AD患者分泌MT明顯減少，衰老過程加速。有研究表明，AD患者腦脊液中MT水平僅為同齡正常對照組的1/5。隨著年齡增加，AD患病率升高，但血及腦脊液中MT水平則下降。

MT是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性自由基清除劑，近年相繼報(bào)道MT在抗氧化、拮抗自由基、減少Aβ生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化等方面發(fā)揮重要作用。臨床資料也顯示：給予AD患者褪黑素補(bǔ)充治療后，某些患者的認(rèn)知功能得到改善。

15 神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說(線粒體功能紊亂學(xué)說)

AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體數(shù)量減少，多種線粒體酶(如丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、α酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體和細(xì)胞素C氧化酶等)活性下降。Aβ可使某些線粒體酶尤其是細(xì)胞色素C氧化酶活性下降，導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)運(yùn)、ATP生成、氧利用及線粒體膜電位等異常，引起線粒體釋放超氧陰離子自由基，后者可轉(zhuǎn)化為過氧化氫，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，釋放細(xì)胞色素C，進(jìn)而促使細(xì)胞凋亡〔31〕，導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展。

16 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說

軸突病變和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與AD的發(fā)病密切相關(guān)。驅(qū)動蛋白超家族的重鏈蛋白5與驅(qū)動蛋白輕鏈1結(jié)合，使Tau蛋白快速順向轉(zhuǎn)運(yùn)，形成交聯(lián)橋維持微管間的空間結(jié)構(gòu)。驅(qū)動蛋白可以促使囊泡和線粒體沿著軸突微管向突觸末端運(yùn)動。APP、APP清除酶-1(BAC-1)及早老素-1被順行轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸末端，并釋放Aβ和其他蛋白水解衍生物。AD患者轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，APP和驅(qū)動蛋白積聚于腫脹的軸突，使局部Aβ沉積，神經(jīng)元發(fā)生變性。Aβ的異常聚集又能加重軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使軸突病變和突觸功能障礙更趨明顯，并引起Tau蛋白功能異常。

17 突觸受損學(xué)說

突觸受損是AD早期的病理變化之一。MCI患者中即可觀察到海馬突觸數(shù)量減少。突觸減少與神經(jīng)元喪失不成比例，而與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。與年齡相關(guān)的突觸減少主要局限在海馬的齒狀回〔32〕。腦內(nèi)注射Aβ可立即誘發(fā)突觸減少；在經(jīng)Aβ處理的腦片和存在SP的鼠腦中，突觸參與記憶過程的兩個(gè)重要標(biāo)記-神經(jīng)信號的傳遞和LTP的維持均明顯受抑制。

綜上所列出的AD的各種學(xué)說，各機(jī)制之間相互聯(lián)系，錯(cuò)綜復(fù)雜，從不同角度對AD的發(fā)生進(jìn)行了解釋，各有其有利證據(jù)。眾說紛紜，迄今尚未有一種完美的理論可以闡釋AD的發(fā)病機(jī)制。除上述機(jī)制外，年齡因素、免疫異?！?3〕、病毒感染〔34〕、情緒因素〔35〕、教育水平、頭部外傷、用腦減少等在AD的發(fā)病環(huán)節(jié)中也發(fā)揮著作用。

隨著研究的不斷深入，在分子生物學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科知識和物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科技術(shù)的支持下，開闊視野，全面把握各學(xué)科的研究成果，全面整合不同致病因素間的作用機(jī)制，才能更深層次的探索AD的病因和發(fā)病機(jī)制，在防治AD上逐步取得更大的突破和進(jìn)展。盡管AD防治道路依然崎嶇，但前景光明，隨著對AD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷加深，針對發(fā)病過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)對患者采取相應(yīng)的干預(yù)措施，一定會使AD患者得到有效的治療。

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