曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床研究

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床研究

郭繼紅 徐兵河 馬飛 樊英 袁 王佳玉 李青 張頻

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

HER-2陽性；晚期乳腺癌；曲妥珠單抗

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，隨著發(fā)病率的升高及發(fā)病年齡的年輕化，乳腺癌越來越對女性的健康造成威脅。25%～30%的乳腺癌患者過度表達(dá)HER-2［1］。HER-2蛋白是與表皮生長因子受體同源的相對分子質(zhì)量為185×103的跨膜酪氨酸激酶。曲妥珠單抗是抗HER-2的人源化單克隆抗體，在HER-2過表達(dá)的晚期乳腺癌患者中與化療聯(lián)合顯示出較好療效［2］。

紫杉醇的作用機(jī)制是特異地結(jié)合到小管的β位上，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊和束狀并使其穩(wěn)定，這些作用能抑制微管網(wǎng)的正常重組，對G2和M期細(xì)胞敏感。多西他賽的作用機(jī)制與紫杉醇相同，穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍，并能誘導(dǎo)微管束的裝配，但不改變原絲數(shù)量，是細(xì)胞周期特異性藥物，將細(xì)胞阻斷于M期。紫杉醇單藥用于晚期乳腺癌平均有效率為44%，多西他賽單藥治療晚期乳腺癌有效率為23%～65%［3］，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌有效率為59%［4］。多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌有效率為59.3%［5］。

本研究旨在觀察醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效與安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

2001年2月—2012年2月醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療的晚期乳腺癌患者58例，均為女性。其中曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽單藥方案治療的28例，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+順鉑/卡鉑治療的11例，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+卡培他濱治療的19例。曲妥珠單抗的應(yīng)用為3周方案(首次8 mg/kg，后每次6 mg/kg)或每周方案(首次4 mg/kg，后每次2 mg/kg)。

應(yīng)用RECIST 1.0實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)臨床療效，CTCAE 3.0毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)治療的不良反應(yīng)。應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存(OS)和無進(jìn)展生存(PFS)，此研究中生存期定義為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪的日期，無進(jìn)展生存期為開始應(yīng)用曲妥珠單抗至疾病進(jìn)展或死亡。隨訪至2012年11月1日，隨訪時(shí)間9.7～145.6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間61.4個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

58例晚期乳腺癌患者均為女性，其中7例首診時(shí)為晚期乳腺癌，51例為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。年齡26～64歲，中位年齡49歲。浸潤性導(dǎo)管癌54例，浸潤性小葉癌1例，單純癌1例，其他病理類型2例。ER、PR均為陰性的24例，ER和(或)PR陽性的34例。轉(zhuǎn)移部位：1個(gè)部位轉(zhuǎn)移25例，2個(gè)部位轉(zhuǎn)移25例，≥3個(gè)部位轉(zhuǎn)移8例。有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移37例，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移21例。一線35例，二線10例，三線5例，四線及以上8例(表1)。

2.2 療效及生存

全部58例患者均可評價(jià)療效。全組患者共完成856個(gè)周期治療(中位周期數(shù)9個(gè)，范圍1～83個(gè)周期)。完全緩解(CR)3例，部分緩解(PR)30例，疾病穩(wěn)定(SD)17例，疾病進(jìn)展(PD)8例?？陀^有效率(CR+PR)為56.9%，疾病控制率(CR+PR+SD)為86.2%。中位PFS為12.0個(gè)月，中位OS為53.2個(gè)月，1年生存率為98.1%，2年生存率為85.8%，5年生存率為46.2%。

58例患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽單藥治療共28例，客觀緩解率為52.6%，疾病控制率為78.6%，中位PFS為8.0個(gè)月，中位OS為42.0個(gè)月。曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+鉑類/卡培他濱兩藥治療共30例，客觀緩解率為60.0%，疾病控制率為93.3%，中位PFS為21.0個(gè)月，中位OS為65.9個(gè)月。化療單藥及兩藥方案2組間PFS及OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001和P=0.025)。58例患者中，一線及二線治療共45例，中位PFS為18.0個(gè)月，OS為62.2個(gè)月；三線及二線以上共13例，中位PFS為8.0個(gè)月，OS為53.2個(gè)月，PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)，OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.902)。單因素分析中，有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的PFS和OS未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

將單藥或聯(lián)合化療、幾線治療、幾個(gè)轉(zhuǎn)移部位、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往蒽環(huán)類和紫杉醇用藥史、激素受體狀態(tài)作為影響PFS和OS的因素放入COX回歸模型，結(jié)果顯示化療單藥或兩藥聯(lián)合是PFS的獨(dú)立影響因素(表3)，化療單藥或兩藥聯(lián)合方案、一二線或三線及以上和有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立影響因素(表4)。

2.3 不良反應(yīng)

全部患者均可評價(jià)安全性。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類方案治療的耐受性良好，無治療相關(guān)性死亡。1例因左心室射血分?jǐn)?shù)下降至47%而停藥，該患者曲妥珠單抗用藥時(shí)間共30個(gè)月。2例患者出現(xiàn)心動(dòng)過速，心率上升至140次/分，停止輸入曲妥珠單抗1 h后再次緩慢輸入，3例患者曲妥珠單抗用藥過程中出現(xiàn)心悸，減慢輸液速度并密切觀察，患者癥狀緩解，此5例患者此后無明顯心臟不適，未因心臟毒性減量及停藥。5例患者出現(xiàn)發(fā)熱，均為首次輸入曲妥珠單抗后出現(xiàn)的發(fā)熱，后未再出現(xiàn)發(fā)熱?；颊叩亩拘灾饕獮槁?lián)合的化療方案導(dǎo)致的毒性，應(yīng)用多西他賽者未出現(xiàn)水鈉儲(chǔ)溜(表5)。

3 討 論

HER-2陽性乳腺癌患者的臨床表現(xiàn)常為病情進(jìn)展迅速，易于轉(zhuǎn)移，生存期短。HER-2過表達(dá)是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。曲妥珠單抗是人源化抗HER-2單克隆抗體，曲妥珠單抗單藥應(yīng)用于HER-2陽性晚期乳腺癌有效率為15%～26%［6-7］, 無論是單藥使用還是與某些化療藥物聯(lián)合，大多數(shù)HER-2陽性患者都可從曲妥珠單抗治療中獲益。隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，將曲妥珠單抗加入包括紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑、多西他賽、長春瑞濱等方案或作為單藥用于HER-2陽性乳腺癌，多數(shù)患者均能受益［2,7-10］。對于HER-2陽性且激素受體陰性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)乳腺癌患者，推薦一線使用曲妥珠單抗聯(lián)合某些化療藥或者單藥方案［2,6-7］。

Leyland-Jones等［4］進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期乳腺癌治療的客觀緩解率為59%，疾病控制率為81%，中位PFS為12.2個(gè)月。HERNATA研究中，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療晚期乳腺癌患者共143例，客觀緩解率為59.3%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為12.4個(gè)月，中位生存期35.7個(gè)月，1年生存率88%［5］。本研究中58例曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉方案治療的客觀緩解率為56.9%，疾病控制率為86.2%，中位PFS為12.0個(gè)月，中位生存期為53.2個(gè)月，1年生存率為98.1%?？陀^緩解率及PFS與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，本研究中患者的總生存略優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究中曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類化療單藥治療的客觀緩解率為52.6%，疾病控制率為78.6%，中位PFS為8.0個(gè)月，中位OS為42.0個(gè)月。曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+鉑類/卡培他濱兩藥方案治療的疾病緩解率60.0%，疾病控制率為93.3%，中位PFS為21.0個(gè)月，中位OS為65.9個(gè)月。兩藥方案較單藥方案顯示出更好的緩解率和更長的PFS及OS，2組間PFS及OS的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析亦顯示化療單藥或者兩藥聯(lián)合是PFS和OS的獨(dú)立影響因素。提示曲妥珠單抗聯(lián)合兩藥化療方案較單藥方案療效更好，生存期更長。提示臨床醫(yī)師在患者可耐受的情況下，給予患者曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類兩藥化療方案可能更好。

在58例患者中，一線和二線治療的患者共45例，三線線及以上13例。一、二線治療的中位PFS為18.0個(gè)月，中位OS為62.2個(gè)月；三線及以上的中位PFS為8.0個(gè)月，中位OS為53.2個(gè)月；2組間PFS的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OS未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素分析未能顯示出曲妥珠單抗幾線治療是PFS的獨(dú)立影響因素，但曲妥珠單抗幾線治療是OS的獨(dú)立影響因素，提示曲妥珠單抗早期應(yīng)用可改善患者總生存。單因素分析顯示有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移在PFS及OS上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在多因素分析顯示有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立影響因素。提示有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的總生存期短，而無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的總生存期長。

不良反應(yīng)方面，以化療藥物導(dǎo)致的血液毒性及非血液毒性為主。關(guān)于曲妥珠單抗的心臟毒性，文獻(xiàn)顯示4.7%的患者應(yīng)用曲妥珠單抗后出現(xiàn)心功能不全，1%的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥［6］。本研究中58例患者，1例因左心室射血分?jǐn)?shù)下降至47%導(dǎo)致停藥，2例出現(xiàn)心動(dòng)過速，3例出現(xiàn)心悸。1例患者用藥時(shí)間超過5年，耐受性仍良好。HERNATA研究中［5］，36.0%的患者出現(xiàn)3～4級白細(xì)胞減少，本研究中15.5%的患者出現(xiàn)3～4級白細(xì)胞減少。本研究中患者總體耐受性良好，未出現(xiàn)毒性相關(guān)死亡事件。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌具有較好療效，曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類兩藥化療方案優(yōu)于單藥化療方案，一二線使用優(yōu)于三線及以上使用，患者耐受性良好，值得臨床推薦。

［1］ SLAMON D J, CLARK G M, WONG S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene ［J］. Science, 1987, 235(4785): 177-182.

［2］ SLAMON D J, LEYLAND-JONES B, SHAK S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 ［J］. New Engl J Med, 2001, 344(11): 783-792.

［3］ TWELVES C. Docetaxel weekly with metastatic breast cancer［J］. Onkologie, 2007, 30(8-9): 407-408.

［4］ LEYLAND-JONES B, GELMON K, AYOUB J P, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel［J］. J Clin Oncol, 2003, 21(21): 3965-3971.

［5］ ANDERSSON M, LIDBRINK E, BJERRE K, et al. Phase Ⅲrandomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(3): 264-271.

［6］ COBLEIGH M A, VOGEL C L, TRIPATHY D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease ［J］. J Clin Oncol, 1999, 17(9): 2639-2648.

［7］ VOGEL C L, COBLEIGH M A, TRIPATHY D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(3): 719-726.

［8］ SEIDMAN A D, BERRY D, CIRRINCIONE C, et al. Randomized phase Ⅲ trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840 ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(10): 1642-1649.

［9］ BURSTEIN H J, KESHAVIAH A, BARON A D. Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study ［J］. Cancer, 2007, 110(5): 965-972.

［10］ ROBERT N, LEYLAND-JONES B, ASMAR L, et al. Randomized phase Ⅲ study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(18): 2786-2792.

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.07.015

R737.9

A

1007-3639(2014)07-0557-04

2013-11-14

2014-05-28）

徐兵河 E-mail:xubinghe@medmail.com.cn