• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心血管活性肽Salusins生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展*

    2014-01-25 13:49:21陳寒昱綜述陳曉虎審校
    中國循環(huán)雜志 2014年11期
    關(guān)鍵詞:平滑肌心肌細(xì)胞心率

    陳寒昱綜述,陳曉虎審校

    心血管活性肽Salusins生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展*

    陳寒昱綜述,陳曉虎審校

    Salusins是一類新發(fā)現(xiàn)的心血管活性肽,在人體有廣泛表達(dá),具有降低血壓、減慢心率、抑制心肌收縮、減輕心臟缺血損傷、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和血管平滑肌細(xì)胞增殖等一系列生物學(xué)效應(yīng),與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關(guān)。

    Salusin;心血管活性肽;生物學(xué)效應(yīng)

    血管活性肽是對血管有活性作用的肽類的泛稱,主要作用于血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞,能調(diào)節(jié)血管功能,改變血流動(dòng)力學(xué)及血管通透性,參與心血管系統(tǒng)的病、生理過程,是維持心血管及循環(huán)系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。2003年Shichiri等[1]利用PSORT及Signal P等生物信息學(xué)方法從人類基因組計(jì)劃的基因文庫中篩選出了一種新的心血管或神經(jīng)內(nèi)分泌多肽salusins。經(jīng)十余年研究,現(xiàn)認(rèn)為salusins可經(jīng)過選擇性剪接和隨后的人類扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙相關(guān)的基因處理(TOR2A)從其生物合成前體prosalusin演變而來。prosalusin在人脈管系統(tǒng)[1],中樞神經(jīng)系統(tǒng),肺和腎臟等組織廣泛表達(dá),于血清和尿液中分解成salusin-α和salusin-β[2,3]。salusins在心血管、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等發(fā)揮多種功能,是具有重要生理、病理生理學(xué)意義的內(nèi)源性調(diào)節(jié)肽,故就其最新研究進(jìn)展作一綜述。

    1 Salusins的生物合成與受體

    Salusins是由28個(gè)氨基酸組成的salusin-α和20個(gè)氨基酸組成的salusin-β兩種活性單體組成[1]。在人工培養(yǎng)的細(xì)胞株內(nèi),PCR檢測到preprosalusin表達(dá)于HeLa、肺小細(xì)胞癌細(xì)胞、低分化胃癌細(xì)胞、胰腺腫瘤細(xì)胞和單核母細(xì)胞白血病細(xì)胞等多種細(xì)胞株內(nèi),但通過放射免疫的方法僅在HeLa細(xì)胞內(nèi)檢測到明顯的salusin-α,表明salusin-α的合成取決于細(xì)胞株的來源[4]。人salusin-β可選擇性激活小鼠mas樣G蛋白偶聯(lián)受體mMrgA1,不能激活人mas樣G蛋白偶聯(lián)受體。且小鼠salusin-β只是一種mMrgA1的不完全激動(dòng)劑,說明salusin-β只是mMrgA1的一種替代配體[5]。salusins也可能激活目前尚未被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)或非GPCR[5]。salusin-α的許多生物學(xué)效應(yīng)與salusin-β相同但作用較弱,提示二者有共同的受體,且salusin-α與共同受體的結(jié)合力相對較弱。此外,salusin-α和salusin-β在巨噬泡沫細(xì)胞形成中作用相反,可能基于兩種肽不同的物理化學(xué)特性,salusin-β有許多salusin-α沒有的疏水氨基酸殘基,因此二者可能與受體中不同的特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合[6]。研究表明二者擁有具有不同結(jié)合力的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白,但在很多人類細(xì)胞salusin-β與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合成強(qiáng)力復(fù)合物的能力比salusin-α更強(qiáng)。在下丘腦合成的salusin-β經(jīng)由加壓素-神經(jīng)元系統(tǒng)被輸送到垂體后葉,并有可能通過軸突末梢作用釋放到全身循環(huán)系統(tǒng)[7,8]。salusin-β也可能由巨噬細(xì)胞釋放,在不釋放salusin-β的神經(jīng)細(xì)胞中,salusin-β細(xì)胞質(zhì)分布在細(xì)胞膜下或者停留在細(xì)胞內(nèi)。salusin-α容易受到降解,而且其細(xì)胞質(zhì)水平往往更低。因此二者可能有不同的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),釋放和降解機(jī)理。

    2 Salusins的分布

    聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和免疫組化等檢測表明preprosalusin和TOR2A的mRNA共同分布于人和大鼠的大多數(shù)組織[1],salusins亦分布于人大多數(shù)組織,以骨髓分布最為廣泛,腎上腺、胰腺、甲狀腺、睪丸、垂體等內(nèi)分泌腺和腦組織的分布次之,在心臟和骨骼肌中幾乎檢測不到,血液、尿液中可檢測到[9]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),salusins 分布于下丘腦-神經(jīng)垂體束、視交叉,視上核和室旁核,大鼠的下丘腦前部也表達(dá)salusin-β[8]。real-time PCR證實(shí)前salusin在下丘腦的表達(dá)低于垂體[10],Suzuki等推測可能是salusins在垂體內(nèi)合成,通過軸漿運(yùn)到達(dá)下丘腦后釋放的結(jié)果。salusin-α-LI已被證明存在于人的神經(jīng)元細(xì)胞系,比如NB-1[4]和SKN-SH[11],表明它有潛在的神經(jīng)肽作用。在一些含上皮細(xì)胞的組織里,如唾液腺組織、肺小動(dòng)脈、睪丸和附睪均檢測到了豐富的salusin-α-LI。在丘腦和垂體后葉有豐富的salusinβ-LI,但不是通過大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)分布。此外,salusin-β-LI不像salusin-α-LI一樣普遍存在于很多器官的上皮細(xì)胞中。

    Salusin-α和salusin-β有具有不同結(jié)合能力的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白質(zhì),在組織內(nèi)分布不同。二者序列中的二元氨基酸存在于人和猿的prosalusin,但在牛和馬的prosalusin中不存在。在非靈長類物種如小鼠、大鼠中,C-末端序列具有40個(gè)氨基酸,比人類salusin-α的和的salusin-β序列短11個(gè)氨基酸。這40個(gè)氨基酸N-末端的20個(gè)氨基酸跟人類salusin-β中的同源性很高,而C-末端20個(gè)殘基是非同源,并且不包含任何氨基二元酸。因此在鼠類體內(nèi)的prosalusin是否分解為salusin-α和salusin-β仍不確定。在猴、狗和小鼠等動(dòng)物體內(nèi)是否存在salusins目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

    3 Salusins的心血管效應(yīng)

    心血管活性物質(zhì)是基因表達(dá)或相關(guān)的產(chǎn)物,由于基因拼接、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)不同,一種基因可以編碼、表達(dá)出不同的蛋白質(zhì),表現(xiàn)為不同的功能;同一基因編碼的同一種蛋白質(zhì),在不同條件下亦可產(chǎn)生不同的作用。salusins作為血管活性肽,也具有一系列心血管效應(yīng)。

    3.1對血壓和心率的影響及機(jī)制

    Salusins可以降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力及誘導(dǎo)mye、los等基因表達(dá)[1]。大鼠靜脈注射salusin-α和salusin-β可對心肌產(chǎn)生負(fù)性變力和負(fù)性變時(shí)作用而造成低血壓和心動(dòng)過緩[1,12],由于心臟幾乎不表達(dá)salusins,而血漿中和尿液中含有salusins,因此salusins很可能作為循環(huán)肽作用于心血管系統(tǒng)來調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)。salusins對內(nèi)皮完整或去內(nèi)皮的胸主動(dòng)脈均無收縮或舒張作用,表明內(nèi)皮依賴的血管舒張?jiān)趕alusins引起的血壓降低中不起作用。salusin-β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是延髓)對心血管活動(dòng)具有非常重要的調(diào)節(jié)功能[13,14]。salusin-β快速的降低血壓和減慢心率作用并不伴有心肌的缺血,salusin-β也不降低離體心臟的冠狀動(dòng)脈(冠脈)流量[12],表明salusin-β引起的心肌收縮力降低不是由于冠脈收縮引起的。李浩旭等[15]研究認(rèn)為:salusin-α在大鼠尾端延髓腹外側(cè)區(qū)產(chǎn)生的降低血壓、減緩心率的作用可能由尾端延髓腹外側(cè)區(qū)內(nèi)M膽堿能受體介導(dǎo),通過抑制頭端延髓腹外側(cè)區(qū)內(nèi)前交感神經(jīng)元活動(dòng)產(chǎn)生的抑制效應(yīng)。

    3.2心肌保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制

    Salusin-α和salusin-β均能促進(jìn)新生大鼠心肌細(xì)胞生長[16]。在成年大鼠心肌細(xì)胞中,salusin-β對L-型鈣電流具有抑制作用[17],該作用部分解釋了其產(chǎn)生負(fù)性變力作用的機(jī)制,且提示salusin-β可能對缺血心肌有保護(hù)作用,salusin-β對L-型鈣內(nèi)流的抑制很可能有助于減輕胞內(nèi)鈣超載,而胞內(nèi)鈣超載是心肌缺血引起心肌損傷和功能障礙的重要介導(dǎo)機(jī)制[18]。王鍵飛等[19]在整體大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎2 h所致心肌缺血模型上,于結(jié)扎前15 min靜脈注射salusin-α或salusin-β(5或15 nmol/kg),觀察到高劑量組心功能和血流動(dòng)力學(xué)顯著改善,缺血性心律失常尤其是室性心動(dòng)過速顯著減少。salusins抑制了缺血引起的GRP78以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)促凋亡因子caspase-12和CHOP的高表達(dá),改善了抑凋亡因子Bcl-2的低表達(dá)。此外,在培養(yǎng)的大鼠H9c2心肌細(xì)胞中,salusin-α和-β均能抑制衣霉素(tunicamycin)所誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,表明salusins能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡從而保護(hù)缺血心肌。

    3.3在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及其機(jī)制

    動(dòng)脈粥樣硬化病變(ATH)的發(fā)展和內(nèi)皮細(xì)胞下巨噬細(xì)胞中膽固醇的代謝密切相關(guān)。各種脂蛋白和脂蛋白殘粒通過胞吞方式被巨噬細(xì)胞攝取后,轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中降解為氨基酸和游離膽固醇。因游離膽固醇的過度聚積有細(xì)胞毒性,需通過三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1介導(dǎo)排泄至細(xì)胞外,或通過微粒體酶?;o酶A-膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶1(ACAT-l)酯化為膽固醇酯。ACAT-1受膽固醇激活后促進(jìn)膽固醇酯在巨噬細(xì)胞中聚積,參與巨噬泡沫細(xì)胞的形成,是早期ATH的標(biāo)志。在ATH斑塊中salusin-α和-β高表達(dá),其中血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞salusin-β含量尤為豐富。salusin-β能夠增加ACAT-1表達(dá),促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖,加速巨噬泡沫細(xì)胞的形成,可能促使ATH的發(fā)展。salusin-α則通過抑制ACAT-1表達(dá)抑制巨噬泡沫細(xì)胞形成,且可呈濃度依賴性抑制salusin-β對ACAT-1表達(dá)的刺激作用,可能抗ATH。salusin-α和salusin-β雖是由同一前體產(chǎn)生的多肽,在ATH的發(fā)生和發(fā)展中的作用相反[20]。

    研究表明[21,22]冠心病患者血清salusin-α水平較無冠心病者顯著降低,血清salusin-α水平與高血壓并發(fā)冠心病呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。salusin-α可通過抑制ACAT-1活性、減少泡沫細(xì)胞形成,起到抑制冠心病發(fā)生發(fā)展的作用[23],可能成為預(yù)測高血壓并發(fā)冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)記物。

    3.4在血管平滑肌增殖中的作用及其機(jī)制

    Salusin-β劑量依賴性增加血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)cAMP的濃度和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖,并伴有早期反應(yīng)基因c-myc和c-fos的產(chǎn)生,但并不刺激胞內(nèi)cGMP的生成[1]。salusin-β (0.1~10 nmol) 能有效促進(jìn)培養(yǎng)的大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖,且salusin-β作用效果在被加入48 h后最明顯[24]。該作用可能與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK) 1/2 途徑有關(guān)??赡苁荅RK1/2活化后,通過增強(qiáng)c-fos和c-myc等原癌基因,促進(jìn)了大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖。salusin-β刺激血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)cAMP濃度增加的作用要弱于腎上腺髓質(zhì)素(ADM),但與ADM不一樣,salusin-β對離體的保留或去內(nèi)皮的血管條無舒張作用。

    3.5心血管疾病中的阻斷效應(yīng)的相關(guān)研究

    靜脈注射一氧化氮(NO)合酶抑制劑N-單甲基-L-精氨酸不能逆轉(zhuǎn)salusins引起的大鼠血壓和心率的降低[1],salusin-β降低血壓和減慢心率的作用可被M受體阻斷劑阿托品完全阻斷,卻不能被β受體阻斷劑普萘洛爾阻斷[14],說明M受體參與了salusin-β的降低血壓和減慢心率的作用。

    Salusins參與調(diào)節(jié)巨噬泡沫的效應(yīng)可被G蛋白、c-Src酪氨酸激酶、蛋白激酶C(PKC)和促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)的抑制劑阻斷,表明salusins通過G蛋白/c-Src/ PKC/MAPK通路調(diào)節(jié)ACAT-l的表達(dá)[6]。

    Salusins促心肌細(xì)胞肥大作用可被L型鈣通道阻斷劑尼卡地平、鈣調(diào)磷酸酶(CaN)抑制劑FK-506、PKC抑制劑chelerythrine和MAPK抑制劑PD98059顯著抑制[16],提示salusins促心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)與Ca2+、CaN、PKC和MAPK有關(guān),心肌細(xì)胞表面可能存在salusins受體。

    Salusin-α和-β均呈劑量依賴性增加大鼠血管平滑肌細(xì)胞胞漿Ca2+濃度和乳鼠心肌細(xì)胞對Ca2+攝取,研究發(fā)現(xiàn)前者可被尼卡地平減弱,而后者可被尼卡地平和FK-506顯著抑制,表明L型鈣通道和CaN通路介導(dǎo)了salusin引起的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。salusin-β激活培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道[16],抑制急性分離的成年大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道[17]則顯示不同年齡段大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道特性可能不同。

    4 在其他疾病中的研究概況

    除了心血管疾病,salusins在其他疾病中的研究也日益展開。salusin-α[25,26]可舒張大鼠腸系膜細(xì)動(dòng)脈,并減輕去甲腎上腺素對于微血管的收縮效應(yīng);血清salusin-α水平在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白塞氏病增高,可能參與了這些炎癥性疾病的發(fā)病過程。salusins調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)和有絲分裂,在多囊卵巢綜合癥婦女的血清內(nèi)明顯增加[27]。Celik 等[28]通過妊娠期糖尿病、小于胎齡兒及正常健康孕產(chǎn)婦的母血和臍帶血salusin-α和salusin-β以及它們與代謝參數(shù)的關(guān)系評估后認(rèn)為母體血清salusins的水平低可能對代謝紊亂和血管功能障礙有負(fù)面影響。Sahin等[29]認(rèn)為salusin可通過調(diào)節(jié)高血壓來改善代謝綜合征。

    5 結(jié)論及展望

    Salusins是基于基因組學(xué)篩選出的具有多種功能的新的心血管/神經(jīng)內(nèi)分泌多肽,在人體廣泛表達(dá),具有降低血壓、減慢心率、抑制心肌收縮、減輕心臟缺血損傷、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用,與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關(guān)。盡管目前研究表明salusins具有明顯的生物學(xué)效應(yīng),但salusins介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,如何參與代謝綜合征、心臟功能衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病,是否可成為預(yù)測高血壓并發(fā)冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)記物,是否具有基因多態(tài)性,salusins及其衍生物將來能否發(fā)展為一種新的治療藥物,均都有待深入研究。

    [1] Shichiri M, Ishimaru S, Ota T, et al. Salusins: newly identified bioactive peptides with hemodynamic and mitogenic activities. Nature medicine, 2003, 9: 1166-1172.

    [2] Sato K, Koyama T, Tateno T, et al. Presence of immunoreactive salusin-αin human serum and urine. Peptides, 2006, 27 : 2561-2566.

    [3] Sato K, Sato T, Susumu T, et al. Presence of immunoreactive salusinβin human plasma and urine. Regulatory peptides, 2009, 158 : 63-67.

    [4] Sato K, Koyama T, Shichiri M. Biosynthesis and secretion of salusinαfrom human cells. Peptides, 2008, 29 : 2203-2207.

    [5] Wang Z, Takahashi T, Saito Y,et al.Salusin βis a surrogate ligand of the mas-like G protein-coupled receptor MrgA1. Eur J Pharmacol, 2006,539: 145-150.

    [6] Watanabe T, Nishio K, Kanome T, et al. Impact of salusin-αand-βon human macrophage foam cell formation and coronary atherosclerosis. Circulation, 2008, 117: 638-648.

    [7] Saito T, Dayanithi G, Saito J, et al. Chronic osmotic stimuli increase salusin-β-like immunoreactivity in the rat hypothalamoneurohypophyseal system:possible involvement of salusin-βon [Ca2+] i increase and neurohypophyseal hormone release from the axon terminals . J neuroendocrinology, 2008,20: 207-219.

    [8] Takenoya F, Hori T, Kageyama H, et al. Coexistence of salusin and vasopressin in the rat hypothalamo-hypophyseal system. Neurosci Lett 2005, 385: 110-113.

    [9] 陳臨溪, 秦旭平, 黃秋林主編. 血管內(nèi)皮細(xì)胞藥理與臨床. 北京:人民軍醫(yī)出版社, 2012. 94.

    [10] Suzuki N, Shichiri M, Akashi T, et al. Systemic distribution of salusin expression in the rat. Hypertension Research, 2007, 30: 1255-1262.

    [11] Nakayama C, Shichiri M, Sato K, et al. Expression of prosalusin in human neuroblastoma cells. Peptides, 2009, 30: 1362-1367.

    [12] Izumiyama H, Tanaka H, Egi K, et al. Synthetic salusins as cardiac depressors in rat. Hypertension, 2005, 45: 419-425.

    [13] Tjen-A-Looi SC, Li P. Longhurst JC.Role of medullary GABA, opioids, and nociceptin in prolonged inhibition of cardiovascular sympathoexcitatory reflexes during electroacupuncture in cats. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293: H3627-H3635.

    [14] Colombari E, Sato MA, Cravo SL, et al. Role of the medulla oblongata in hypertension. Hypertension, 2001, 38: 549-554.

    [15] 李浩旭, 魯彥, 劉江靜, 等. Salusin-α在尾端延髓腹外側(cè)區(qū)的心血管效應(yīng)機(jī)制研究. 中國藥學(xué)雜志, 2012, 7: 1473-1477.

    [16] Yu F, Zhao J, Yang J, et al. Salusins promote cardiomyocyte growth but does not affect cardiac function in rats. Regulatory peptides, 2004, 122: 191-197.

    [17] Shi JS, Li D, Li N, et al. Inhibition of L-type calcium currents by salusin-βin rat cardiac ventricular myocytes. Peptides, 2010, 31: 1146-1149.

    [18] Talukder MA, Zweier JL,Periasamy M.Targeting calcium transport in ischaemic heart disease. Cardiovasc Res, 2009,84:345-352

    [19] 王鍵飛, 王茵, 單世富, 等. salusins通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)缺血心肌. 中國科學(xué): 生命科學(xué), 2012, 42: 480-488.

    [20] Ren AJ, Lin L, Yan XH, et al. Salusins and its cardiovascular effects. Sheng li ke xue jin zhan, 2013, 44: 164-168.

    [21] Sahin I, Aydin S. Serum concentration and kidney expression of salusin-α and salusin-β in rats with metabolic syndrome induced by fructose. Bioteeh Histochem, 2013, 88: 153-160.

    [22] Ti Y, Wang F, Wang ZH, et a1. Associations of serum salusinalpha levels with atherosclerosis and left ventrieular diastolic dysfunction in essential hypertension. J Hum Hypertens, 2012, 26: 603-609.

    [23] 陳平, 游學(xué)文, 陳啟光, 等. 血清salusin-α水平與高血壓病患者并發(fā)冠心病的相關(guān)性分析. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2013, 27: 765-766.

    [24] 劉蘭蘭, 武玉清, 宋征, 等. Salusin-β對血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用及其機(jī)制研究. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2010, 26: 666-669.

    [25] Ozgen M, Koca SS, Dagli N, et al. Serum salusin-alpha level in rheumatoid arthritis. Regulatory peptides, 2011, 167: 125-128.

    [26] 趙秀梅, 劉鳳英, 劉秀華, 等. Salusins對于大鼠腸系膜微循環(huán)的影響. 中國病理生理雜志, 2006, 22: 435-438.

    [27] Celik ?, Yilmaz E, Celik N, et al. Salusins, newly identified regulators of hemodynamics and mitogenesis, increase in polycystic ovarian syndrome. Gynecological Endocrinology, 2013, 29: 83-86.

    [28] Celik E,Celik O,Yilmaz E,et al. Association of low maternal levels of salusins with gestational diabetes mellitus and with small-forgestational-age fetuses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013, 167: 29-33.

    [29] Sahin I, Aydin S. Serum concentration and kidney expression of salusin-alpha and salusin-beta in rats with metabolicsyndrome induced by fructose. Biotech Histochem, 2013, 88: 153-160.

    2014-02-11)

    (編輯:曹洪紅)

    國家自然科學(xué)基金( K2012GR12)

    210046 江蘇省南京市,南京中醫(yī)藥大學(xué)(陳寒昱) ;南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院(陳曉虎)

    陳寒昱 博士研究生 主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病研究 Email:chenhanyu@163.com 通訊作者:陳曉虎 Email: chenxhdoctor@126.com

    R541

    A

    1000-3614(2014)11-0946-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2014.011.024

    猜你喜歡
    平滑肌心肌細(xì)胞心率
    左歸降糖舒心方對糖尿病心肌病MKR鼠心肌細(xì)胞損傷和凋亡的影響
    心率多少才健康
    活血解毒方對缺氧/復(fù)氧所致心肌細(xì)胞凋亡的影響
    離心率
    離心率相關(guān)問題
    原發(fā)性腎上腺平滑肌肉瘤1例
    喉血管平滑肌瘤一例
    探索圓錐曲線離心率的求解
    心肌細(xì)胞慢性缺氧適應(yīng)性反應(yīng)的研究進(jìn)展
    腸系膜巨大平滑肌瘤1例并文獻(xiàn)回顧
    麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲av五月六月丁香网| 桃色一区二区三区在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 18禁国产床啪视频网站| 丁香欧美五月| 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品高清国产在线一区| 亚洲av电影不卡..在线观看| a在线观看视频网站| 色综合站精品国产| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品国内亚洲2022精品成人| 高清在线国产一区| 日韩有码中文字幕| 两个人视频免费观看高清| 黄色视频不卡| 午夜福利欧美成人| 国产亚洲精品第一综合不卡| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产精品电影一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费高清视频大片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品一区二区免费欧美| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 18禁美女被吸乳视频| 草草在线视频免费看| 国产一区二区三区视频了| 中文资源天堂在线| 国产av一区在线观看免费| 亚洲人成电影免费在线| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 成人精品一区二区免费| 美女扒开内裤让男人捅视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲国产精品999在线| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 人人妻人人看人人澡| 精品久久久久久成人av| 成年人黄色毛片网站| 性色av乱码一区二区三区2| 在线免费观看的www视频| 久久人人精品亚洲av| 手机成人av网站| 色综合婷婷激情| 精品国产乱子伦一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲成a人片在线一区二区| 操出白浆在线播放| 麻豆国产av国片精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 视频区欧美日本亚洲| 国产av不卡久久| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| www.www免费av| 99久久无色码亚洲精品果冻| cao死你这个sao货| 久久精品91无色码中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人亚洲精品一区在线观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久亚洲av毛片大全| 久热爱精品视频在线9| 91在线观看av| 久久热在线av| 成熟少妇高潮喷水视频| bbb黄色大片| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品久久视频播放| а√天堂www在线а√下载| 最近最新中文字幕大全免费视频| 老鸭窝网址在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 最近最新免费中文字幕在线| 日韩高清综合在线| 一夜夜www| 久久久国产精品麻豆| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产黄色小视频在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美三级亚洲精品| av电影中文网址| 波多野结衣巨乳人妻| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 欧美不卡视频在线免费观看 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品久久久久久久久久久久久 | 中文资源天堂在线| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 国产av一区在线观看免费| 精品久久久久久久久久免费视频| 在线看三级毛片| 高清毛片免费观看视频网站| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 精品国产美女av久久久久小说| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲精品在线美女| 激情在线观看视频在线高清| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 曰老女人黄片| 色播在线永久视频| 黄色a级毛片大全视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 91麻豆av在线| 国产97色在线日韩免费| 国产真实乱freesex| 久久性视频一级片| 色精品久久人妻99蜜桃| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 女性生殖器流出的白浆| 岛国视频午夜一区免费看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 丰满的人妻完整版| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产高清激情床上av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲片人在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲av电影在线进入| cao死你这个sao货| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美乱妇无乱码| 久久香蕉激情| 99久久国产精品久久久| 成熟少妇高潮喷水视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 正在播放国产对白刺激| 午夜日韩欧美国产| 久久精品国产综合久久久| 一级毛片高清免费大全| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 无人区码免费观看不卡| 欧美乱妇无乱码| 欧美成狂野欧美在线观看| 99riav亚洲国产免费| a在线观看视频网站| 高清毛片免费观看视频网站| a在线观看视频网站| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久久九九精品影院| 午夜免费激情av| 91国产中文字幕| 一本一本综合久久| 最近在线观看免费完整版| 欧美乱妇无乱码| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产熟女午夜一区二区三区| 后天国语完整版免费观看| 男人操女人黄网站| 中文字幕人妻熟女乱码| 女警被强在线播放| 国产久久久一区二区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲国产欧美网| 国语自产精品视频在线第100页| 12—13女人毛片做爰片一| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产精品二区激情视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 黄片大片在线免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲成人久久爱视频| 国产单亲对白刺激| 精品久久久久久久久久免费视频| 香蕉久久夜色| 国语自产精品视频在线第100页| 身体一侧抽搐| 亚洲国产精品999在线| 欧美黑人精品巨大| 久久久久久久午夜电影| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品日韩av在线免费观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产1区2区3区精品| АⅤ资源中文在线天堂| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产熟女午夜一区二区三区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 可以在线观看毛片的网站| 岛国在线观看网站| 白带黄色成豆腐渣| 欧美亚洲日本最大视频资源| 成人三级黄色视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 老鸭窝网址在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 成人国语在线视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久国产乱子伦精品免费另类| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| a在线观看视频网站| 国产熟女午夜一区二区三区| 一进一出抽搐动态| 在线看三级毛片| 婷婷丁香在线五月| 一本精品99久久精品77| 窝窝影院91人妻| 老司机深夜福利视频在线观看| 91字幕亚洲| 亚洲真实伦在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产乱人伦免费视频| 亚洲五月色婷婷综合| 午夜视频精品福利| 欧美av亚洲av综合av国产av| 草草在线视频免费看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 18美女黄网站色大片免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 性欧美人与动物交配| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线观看免费视频日本深夜| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲第一av免费看| 88av欧美| 香蕉丝袜av| 99riav亚洲国产免费| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产成人啪精品午夜网站| 窝窝影院91人妻| 999精品在线视频| 午夜免费成人在线视频| 亚洲精品色激情综合| 国产亚洲精品久久久久5区| 日韩有码中文字幕| 我的亚洲天堂| 亚洲三区欧美一区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 夜夜爽天天搞| 欧美丝袜亚洲另类 | 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲精品av麻豆狂野| 免费无遮挡裸体视频| 18禁观看日本| 一进一出好大好爽视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲三区欧美一区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久久久大精品| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久久久久久久免费视频了| av免费在线观看网站| 亚洲精品一区av在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 久久精品成人免费网站| 免费在线观看成人毛片| 免费观看精品视频网站| 亚洲熟女毛片儿| 国产高清激情床上av| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产v大片淫在线免费观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一级作爱视频免费观看| 国产麻豆成人av免费视频| 在线播放国产精品三级| netflix在线观看网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产一区二区激情短视频| 午夜福利在线观看吧| 久久这里只有精品19| 日日爽夜夜爽网站| 午夜福利高清视频| 国产三级黄色录像| 99久久国产精品久久久| 欧美久久黑人一区二区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲激情在线av| 中国美女看黄片| 中文字幕最新亚洲高清| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲自拍偷在线| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产极品粉嫩免费观看在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| ponron亚洲| 亚洲,欧美精品.| av视频在线观看入口| 亚洲欧美激情综合另类| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 99久久精品国产亚洲精品| 国产1区2区3区精品| 18禁观看日本| 久久久精品欧美日韩精品| 国产av又大| 国产片内射在线| 欧美性长视频在线观看| 国产精品影院久久| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 在线观看舔阴道视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 1024香蕉在线观看| 色播亚洲综合网| 桃色一区二区三区在线观看| 成人欧美大片| 在线观看www视频免费| 两个人免费观看高清视频| 一夜夜www| e午夜精品久久久久久久| 看片在线看免费视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 啦啦啦 在线观看视频| 很黄的视频免费| avwww免费| 亚洲七黄色美女视频| 午夜久久久在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 在线观看一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 午夜精品在线福利| 免费观看精品视频网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 一本久久中文字幕| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩黄片免| 国产午夜精品久久久久久| 操出白浆在线播放| 韩国av一区二区三区四区| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 色老头精品视频在线观看| 国产不卡一卡二| 国产精品 国内视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 男女之事视频高清在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 岛国视频午夜一区免费看| 免费在线观看黄色视频的| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产男靠女视频免费网站| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 首页视频小说图片口味搜索| 白带黄色成豆腐渣| 久久亚洲精品不卡| www.www免费av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 丝袜在线中文字幕| 长腿黑丝高跟| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产av一区二区精品久久| 18美女黄网站色大片免费观看| 久久人妻av系列| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一夜夜www| 欧美大码av| 999精品在线视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲一区中文字幕在线| 日本 av在线| 又大又爽又粗| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产一区二区三区视频了| 哪里可以看免费的av片| bbb黄色大片| 韩国av一区二区三区四区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲精品国产一区二区精华液| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 精品久久久久久成人av| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲第一青青草原| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产亚洲精品一区二区www| 一a级毛片在线观看| 成人手机av| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产av一区二区精品久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费电影在线观看免费观看| 免费在线观看亚洲国产| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久精品影院6| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 动漫黄色视频在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲熟女毛片儿| 淫秽高清视频在线观看| 成人18禁在线播放| 久久久久久人人人人人| 亚洲av熟女| 淫妇啪啪啪对白视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 99久久精品国产亚洲精品| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产一卡二卡三卡精品| 免费在线观看黄色视频的| 搞女人的毛片| 欧美午夜高清在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 最近在线观看免费完整版| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲片人在线观看| 制服诱惑二区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产真人三级小视频在线观看| 桃红色精品国产亚洲av| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产在线观看jvid| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产伦在线观看视频一区| 免费在线观看完整版高清| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产色视频综合| www日本在线高清视频| 国产又爽黄色视频| 夜夜爽天天搞| netflix在线观看网站| 哪里可以看免费的av片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 男女之事视频高清在线观看| 两个人看的免费小视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产麻豆成人av免费视频| 国产视频一区二区在线看| videosex国产| 日本三级黄在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产精品久久视频播放| 国产精品亚洲美女久久久| 十八禁网站免费在线| 午夜成年电影在线免费观看| 99国产极品粉嫩在线观看| a级毛片在线看网站| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美在线黄色| 青草久久国产| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 中文亚洲av片在线观看爽| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 成人三级做爰电影| 嫩草影视91久久| 久久性视频一级片| 午夜激情av网站| 90打野战视频偷拍视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲美女黄片视频| 午夜福利视频1000在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 在线天堂中文资源库| 日韩欧美国产在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲五月色婷婷综合| 午夜亚洲福利在线播放| 免费一级毛片在线播放高清视频| 在线观看一区二区三区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一级a爱视频在线免费观看| 免费看美女性在线毛片视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产一卡二卡三卡精品| 美女扒开内裤让男人捅视频| 97碰自拍视频| 日韩大码丰满熟妇| 国产精品亚洲美女久久久| АⅤ资源中文在线天堂| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产野战对白在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久热这里只有精品99| 欧美丝袜亚洲另类 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产高清有码在线观看视频 | tocl精华| 一二三四在线观看免费中文在| 99国产综合亚洲精品| 真人做人爱边吃奶动态| 免费高清视频大片| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲第一av免费看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| www.自偷自拍.com| 99精品久久久久人妻精品| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产成+人综合+亚洲专区| 日韩视频一区二区在线观看| 一级毛片精品| 欧美激情 高清一区二区三区| www.精华液| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩av在线大香蕉| 女性被躁到高潮视频| 天天添夜夜摸| 色综合婷婷激情| 久久久久久大精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 在线免费观看的www视频| 在线播放国产精品三级| 国产av一区二区精品久久| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲片人在线观看| 午夜久久久在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国内精品久久久久久久电影| 午夜福利高清视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 不卡一级毛片| 禁无遮挡网站| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日本一区二区免费在线视频| 午夜视频精品福利| 一级作爱视频免费观看| 色哟哟哟哟哟哟| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产午夜福利久久久久久| www.www免费av| 欧美成人午夜精品| 这个男人来自地球电影免费观看| 在线观看66精品国产| 国产精品久久视频播放| 国产乱人伦免费视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲av五月六月丁香网| cao死你这个sao货| 亚洲av五月六月丁香网| 啪啪无遮挡十八禁网站| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品 国内视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在线观看午夜福利视频| 欧美成人午夜精品| 桃红色精品国产亚洲av| 久久精品91蜜桃| 制服诱惑二区| 12—13女人毛片做爰片一| 黄色片一级片一级黄色片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 午夜成年电影在线免费观看|