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    心房顫動治療的心房選擇性靶點*

    2014-01-25 13:49:21歐賢紅綜述曾曉榮審校
    中國循環(huán)雜志 2014年11期
    關(guān)鍵詞:肌細胞動作電位離子通道

    歐賢紅綜述, 曾曉榮審校

    心房顫動治療的心房選擇性靶點*

    歐賢紅綜述, 曾曉榮審校

    理想的治療心房顫動的抗心律失常藥物,應(yīng)該具有心房選擇性,避免產(chǎn)生致室性心律失常作用。目前,認為具有心房選擇性的藥物靶點包括電壓門控鉀通道Kv1.5、電壓門控鈉通道Nav1.5、組成性激活內(nèi)向整流性鉀通道Kir3.1/3.4、縫隙連接蛋白等。文章就治療心房顫動的心房選擇性靶點做一綜述。

    心房顫動;心房選擇性;抗心律失常藥物;靶點

    心房顫動(atrial fibrillation, AF)簡稱房顫,是臨床上最常見的心律失常之一,發(fā)病率高,死亡率高,老人尤其明顯[1]。目前,治療房顫的策略包括藥物治療、經(jīng)導(dǎo)管射頻消融、外科迷宮術(shù)、植入型心房除顫儀、起搏治療等。所有這些治療手段都有其優(yōu)點和局限性。由于治療指數(shù)不高,易誘發(fā)致命性室性心律失常等不良反應(yīng),抗心律失常藥的臨床應(yīng)用受到了限制。因此,治療房顫趨利避害的策略,可能是開發(fā)應(yīng)用心房選擇性的抗心律失常藥物,避免引起嚴重的室性心律失常。基于減少心室副作用,提高心房選擇性的目的,近年提出了心房選擇性靶點,包括電壓門控鉀通道Kv1.5、內(nèi)向整流性鉀通道Kir3.1/3.4、電壓門控鈉通道Nav1.5、縫隙連接蛋白(connexin,Cx)等,本文就這些靶點的最新進展予以綜述。

    1 Kv1.5 通道

    由KCNA5編碼的Kv1.5通道,表達超極化激活外向整流的IKur(ultrarapid delayed rectifier curren),它有助于動作電位(action potential, AP)的早期復(fù)極[2]。IKur在人心室肌不表達或低表達,因此被認為是心房選擇性的藥物靶標(biāo)。阻滯IKur能延長心房動作電位時程(action potential duration, APD)和有效不應(yīng)期(effective refractory period, ERP),對Q-T間期無影響[3]。因此,IKur作為一個潛在的治療房顫的藥物靶標(biāo)受到了很多學(xué)者的關(guān)注。

    在竇性心律患者心房組織,低濃度4-氨基吡啶(aminopyridine, 4-AP)選擇性阻斷IKur,抬高動作電位平臺期,使快速激活延遲整流鉀電流(Ikr)更多地激活,加速心肌復(fù)極過程,其效應(yīng)甚至可以抵消由于阻斷IKur引起的復(fù)極化延長。因此,從總體上看,APD基本不變甚至縮短。瞬時外向鉀電流(Ito)、IKur阻滯劑AVE0118抬高動作電位平臺期,反向激活鈉鈣交換體(sodium calcium exchanger,NCX),使動作電位復(fù)極至90%的時間(APD90)縮短[4]。但是,4-氨基吡啶卻使持久性房顫患者的APD90延長。AVE0118和XEN-D0101等IKur阻滯劑具有相同作用[5,6]。此外,AVE0118轉(zhuǎn)復(fù)房顫的作用強于多非利特和伊布利特,且不受電重構(gòu)的影響,不影響心電圖上R-R間期和Q-T間期;與其他復(fù)律方式相比,AVE-0118 [0.01~0.2 mg/(kg.min)]能夠明顯增強心房的收縮力,且不誘發(fā)室性心律失常[5]。IKur阻滯劑XEN-D0101具有高度的心房選擇性,對Kv1.5的半數(shù)抑制濃度(IC50)為 241 nM, 而 對 Kv4.3、hERG、Kir3.1/3.4、Kir2.1的IC50分別為4.2、13、17、>100 μM;能延長房顫組織的APD20,50,90,抬高心房的動作電位平臺期,增加竇性心律和房顫組織的收縮力,但對心室的動作電位無影響[6]。

    IKur阻滯劑對竇性心律和房顫患者心肌組織的效果不同,可能與房顫誘發(fā)心肌電重構(gòu),使心肌組織IKur下調(diào),從而降低了IKur阻滯劑對慢性房顫患者的療效有關(guān)。因此,在慢性房顫患者,單純阻斷IKur能否終止房顫還有待研究。

    目前,尚無單純的IKur阻滯劑應(yīng)用于臨床,被證實能有效終止房顫的IKur阻滯劑實際上對別的離子通道也有阻滯作用,如維納卡蘭、 AZD7009和AZDI305同時抑制鈉電流(INa),VE0118對 Ito,乙酰膽堿敏感鉀通道電流(IK,Ach)和早期INa均有抑制作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)維納卡蘭對IKur的阻滯作用明顯大于對Ito和IKr的作用[8],是否提示以阻滯IKur為主,同時阻滯別的離子通道的抗心律失常藥治療房顫更有效?進一步研究發(fā)現(xiàn),維納卡蘭對房顫的治療作用的主要機制是阻滯鈉通道[9]。毫無疑問,IKur阻滯劑對房顫的作用還需更多的研究證實。

    盡管Kv1.5阻滯劑的研究取得了一些進展,但是很多都是通過離體心肌細胞和組織篩選出來的,真正進入臨床的Kv1.5阻滯劑很少。美國食品藥品監(jiān)督管理局曾批準(zhǔn)維納卡蘭靜脈劑用于急性房顫的轉(zhuǎn)復(fù),但出于安全、有效性考慮,美國食品藥品監(jiān)督管理局最終未通過其臨床應(yīng)用。AVE-180的臨床研究也因其安全性被叫停。高選擇性IKur阻滯劑DO101的Ⅰ期臨床試驗已被終止,轉(zhuǎn)向研究XEN DO103。XEN DO103對IKur的抑制能力和選擇性進一步增強,其Ⅰ期臨床研究已經(jīng)展開。高選擇性IKur阻滯劑MK-0448的臨床結(jié)果顯示,MK-0448對健康年輕男性志愿者的心房有效不應(yīng)期無影響,由此推斷阻斷IKur對預(yù)防房顫的價值可能是有限的[10]。阻斷IKur是否使房顫患者復(fù)律或維持竇律,減少房顫發(fā)生,這一課題還需進一步研究。

    2 IK,ACh(Kir 3.1/Kir 3.4通道)

    迷走神經(jīng)興奮或乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)調(diào)節(jié)的鉀離子流 (IK,ACh)是另一心房特異性離子通道 ,構(gòu)成KACh異四聚體的Kir3.1與Kir3.4亞基分別由GIRK1( 或KCNJ3) 和GIRK4( 或KCNJ5) 基因編碼。乙酰膽堿與迷走神經(jīng)毒蕈堿M2受體結(jié)合后,G蛋白偶聯(lián),激活KACh通道[11,12]。IK,ACh作用于心房肌細胞動作電位的Ⅲ期及Ⅳ期,引起靜息狀態(tài)下細胞膜超極化、Ⅲ期復(fù)極化加速并縮短APD,波長減小,促進折返,使房顫維持[13]。在基因敲除IK,ACh通道的小鼠模型上,刺激迷走神經(jīng)后不再誘發(fā)房顫[14]。因此,阻斷IK,ACh被認為是治療房顫的一個很好的策略。

    IK,ACh阻滯劑Tertiapin-Q是天然肽類毒素Tertiapin的衍生物,對IK,ACh有較高的選擇性,納摩爾濃度的Tertiapin-Q可抑制IK,ACh,在心動過速重構(gòu)模型中終止房性快速性心律失常,并且不影響心室的復(fù)極。Tertiapin-Q對心房組織中Kir3通道的選擇性抑制作用超過背景內(nèi)向整流通道Kir2[15]。靜脈注射Tertiapin-Q可終止刺激迷走神經(jīng)誘發(fā)的房顫[16]。

    其他抗心律失常藥,如決奈達隆、多非利特、VE0118、伊布利特、索他洛爾和terikalant等均可阻斷

    盡管很多藥物具有阻斷IK,ACh特性,但是選擇性IK,ACh阻滯劑很少。近來報道的一個化合物NTC-801,選擇性延長心房有效不應(yīng)期[18]。但是,NTC-801僅在IK,ACh表達系統(tǒng)和烏頭堿聯(lián)合快速心房起搏誘發(fā)的房顫模型上有效,在人心肌組織上是否有效還未證實。盡管如此,NTC-801目前已進入II期臨床試驗,前景令人期待。

    3 鈉通道

    INa存在于心房肌及心室肌,由Nav1.5通道(SCN5A基因編碼)介導(dǎo)。阻斷INa,如何起到心房選擇性治療房顫作用?這與心房、心室肌細胞存在以下差異有關(guān):①相對于心室,心房的靜息膜電位去極化顯著;②心房Ⅲ期復(fù)極化更為緩慢。鈉通道阻滯劑與激活/失活狀態(tài)的Na+通道的親和力比閉合狀態(tài)高[19]。這種心房、心室間的電生理特性差異使得心房選擇性鈉通道阻滯成為可能。

    在舒張期,心房肌細胞的鈉通道復(fù)活少,大部分處于失活狀態(tài)(藥物結(jié)合狀態(tài)),而心室肌的鈉通道復(fù)活多,藥物解離。復(fù)律到竇性心律后,心房激動率正常,舒張期間隔延長,以便藥物與通道解離,解除鈉通道的阻斷,同時減少致心律失常的副作用[20]。因此,具有解離快、膜電位依賴性強的鈉通道阻滯劑具有一定的心房選擇性。

    最近,有人提出永久性房顫與晚鈉電流INa,late有關(guān)[21]。INa,late可增加鈉鈣交換體,造成細胞鈣超載,誘發(fā)早后除極(early afterdepolarization,EAD)以及T波電交替。抗心絞痛藥物雷諾嗪可明顯抑制INa,late,作用強于INa;另外,雷諾嗪為快速結(jié)合快速解離的藥物,具有心房選擇性治療房顫作用[22]。但是,這一概念受到了Toussaint等[21]的質(zhì)疑,主要是因為心房肌細胞中是否存在INa,late還需進一步確認。

    4 新的離子通道

    越來越多研究發(fā)現(xiàn),很多別的離子通道可能影響心臟的動作電位,如雙孔鉀離子(two-pore-domain potassium,K2P)通道,機械敏感性離子通道[23](mechano-sensitive channels)和小電導(dǎo)鈣激活鉀通道[24,25](small conductance Ca2+-activated K+channels,SKs)等,它們可能是治療房顫的藥物靶標(biāo)[23]。本實驗室多年來一直進行SK2的研究[26-28],證實人心房肌細胞中存在SK2通道,房顫時SK2重塑;但SK阻滯劑是否能成為心房選擇性抗心律失常藥治療房顫還有待進一步研究。

    近來,瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道家族某些成員被證明與房顫的病理進程有關(guān),尤其是瞬時受體電位 melastatin 7(transient receptor potential melastatin 7,TRPM7)通道和瞬時受體電位通道C3(Transient receptor potential canonical 3,TRPC3),它們通過調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流,抑制心房肌細胞成纖維化[29,30]。因此,具有抗心肌纖維化作用的靶向離子通道藥物可能對房顫有效。

    5 縫隙連接蛋白

    人心臟主要存在三種連接蛋白,Cx40、Cx43和Cx45,其中Cx40特異性分布于心房肌,是心房電激動傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白,在房性心律失常的研究中有重要價值,是選擇性治療房性心律失常的一個潛在靶點[31]。研究證實[32],β受體阻滯劑(美托洛爾,metoprolol)改變了Cx43的分布及傳導(dǎo)性,表明藥物調(diào)節(jié)間隙結(jié)重塑似乎可行。目前尚未發(fā)現(xiàn)Cx40的特異調(diào)節(jié)劑。有學(xué)者通過分子生物學(xué)技術(shù)改變Cx40啟動子多態(tài)性以減少其mRNA表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少Cx40 mRNA表達與孤立性房顫的早期發(fā)作有關(guān)[33]。但是采用基因轉(zhuǎn)染的方法將表達Cx40或Cx43的腺病毒轉(zhuǎn)染至豬的心臟組織后,心肌組織的Cx40或Cx43表達增加,心肌細胞間的傳導(dǎo)性增加,房顫發(fā)生率減少[34]。該研究提示通過基因治療方法改變心房連接蛋白Cx40表達或許是治療房顫的一個好策略。

    6 結(jié)語

    心房選擇性靶點的發(fā)現(xiàn)為研究新的抗心律失常藥提供理論依據(jù),為治療房顫帶來了新的希望。目前,已篩選出或正在研發(fā)的心房選擇性抗心律失常藥有很多。但它們還在動物模型階段,臨床上能否使房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律或減輕房顫負荷,尚未證實,如IKur阻滯劑和IK,ACh阻滯劑。單純的離子通道阻滯劑似乎不足以治療房顫,多離子通道阻滯劑或采用上游治療策略可能更有效??偠灾姆窟x擇性抗心律失常藥是極具潛力的房顫治療策略,但要走的路還很長。

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    2014-03-27)

    (編輯:漆利萍)

    國家自然科學(xué)基金(No. 30870903),四川省科技支撐計劃項目(No. 12ZC1759),四川省衛(wèi)生廳項目(130263)

    646000 四川省瀘州市,瀘州醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)研究所 瀘州醫(yī)學(xué)院 心肌電生理學(xué)省部共建教育部重點實驗室

    歐賢紅 副教授 博士 研究方向:心房顫動 Email:zxr8818@vip.sina.com 通訊作者:曾曉榮 Email:zxr8818@vip.sina.com

    R541

    A

    1000-3614(2014)11 -0943-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11 .023

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