最小意識(shí)狀態(tài)的研究進(jìn)展

劉素娟，張皓

隨著急救醫(yī)學(xué)和重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，許多急性嚴(yán)重顱腦損傷患者得到了及時(shí)的挽救，但也使一些昏迷患者轉(zhuǎn)為植物狀態(tài)(vegetative state,VS)[1]。在意識(shí)恢復(fù)過(guò)程中，部分嚴(yán)重意識(shí)障礙的患者不同于植物狀態(tài)，存在部分意識(shí)。這類患者相比植物狀態(tài)更容易恢復(fù)認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)等功能。正確描述和診斷這類患者，給予積極治療，對(duì)患者本人及其家庭甚至社會(huì)都相當(dāng)有益。本文綜述最小意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state,MCS)的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療進(jìn)展。

1 概念

1997年，Giacino等應(yīng)用最小意識(shí)狀態(tài)MCS來(lái)突出意識(shí)的存在，并指出其不同于植物狀態(tài)和昏迷的處理及預(yù)后[2]。MCS近年來(lái)被分為兩個(gè)層次，即MCS+和MCS-[3-4]。前者指患者具有較高的行為反應(yīng)，如可執(zhí)行指令、表達(dá)可理解的語(yǔ)言、用手勢(shì)或者說(shuō)“是或否”等做出反應(yīng)，以及非功能性交流；后者指水平較低的行為反應(yīng)，存在非反射性運(yùn)動(dòng)，如對(duì)有害刺激定位、視覺(jué)追蹤、對(duì)刺激做出恰當(dāng)?shù)男袨榛蚯楦蟹磻?yīng)。MCS及其分類的提出使進(jìn)一步明確意識(shí)障礙的機(jī)制及其治療成為可能，有助于意識(shí)障礙患者的康復(fù)。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 臨床評(píng)定

Gill-Thwaites等開(kāi)發(fā)感覺(jué)形態(tài)評(píng)定康復(fù)技術(shù)(Sensory Modality Assessment Rehabilitation Technique,SMART)，用于MCS的診斷和康復(fù)[5]。Shiel等提出Wessex腦損傷矩陣(Wessex Head Injury Matrix,WHIM)診斷MCS[6]。但這些量表的精確性差，Wilson等指出MCS診斷困難，英國(guó)皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議采用多學(xué)科專家評(píng)估的方式減少誤診率[7]。2009年，Schnakers等報(bào)道，約43%意識(shí)障礙患者被誤診為植物狀態(tài)。他們比較了意見(jiàn)一致的意識(shí)障礙診斷與昏迷恢復(fù)量表修訂版(Coma Recovery Scale-Revised,CRS-R)中的意識(shí)障礙診斷，指出標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)行為評(píng)估在MCS的診斷上敏感性高[8]。CRS-R是目前臨床上最為精確的MCS診斷量表。CRS-R指出：對(duì)指令反應(yīng)穩(wěn)定、注視物體、對(duì)傷害性刺激定位、說(shuō)出聽(tīng)懂的文字、可意向性交流，這幾項(xiàng)功能只要具備一項(xiàng)就能診斷為MCS。

2.2 電生理和神經(jīng)影像學(xué)

臨床評(píng)估有局限性，某些反應(yīng)不穩(wěn)定容易導(dǎo)致判斷的誤差。如果患者并發(fā)潛在的語(yǔ)言或非語(yǔ)言交流功能的缺陷，如失語(yǔ)、失認(rèn)或失用，會(huì)使判斷更加困難[4]；臨床診斷為主觀評(píng)定，受評(píng)定者和被評(píng)定者多重的影響。這使得越來(lái)越多的人關(guān)注于利用客觀檢查方法評(píng)定MCS，試圖建立客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1 電生理

2.2.1.1 腦電圖 數(shù)字化腦電圖定量分析指出，MCS患者雙譜指數(shù)高于植物狀態(tài)，且與患者的預(yù)后正相關(guān)[8-9]。依據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的雙譜指數(shù)可以鑒別植物狀態(tài)與MCS，敏感性和特異性均為75%[10]。對(duì)相位滯后指數(shù)和復(fù)合假象部分的定量分析研究指出，同一水平下MCS患者較植物狀態(tài)患者α波和δ波的聯(lián)系密切[11]。MCS患者是植物狀態(tài)恢復(fù)患者和植物狀態(tài)未恢復(fù)患者的中間型，腦電圖所示的枕葉α波節(jié)律與這類患者的恢復(fù)相關(guān)[12]。

2.2.1.2 事件相關(guān)電位 腦電圖不能定量感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知活動(dòng)等細(xì)小改變，事件相關(guān)電位(event related potential,ERP)的出現(xiàn)解決了這一難題[10]。ERP分為被動(dòng)模式和主動(dòng)模式，包括5個(gè)組成波形：刺激后產(chǎn)生的N1波、失匹配負(fù)波(mismatch negativewave,MMN)、P3波、N400和N600波。有研究指出，ERP中前100 s的組成部分為內(nèi)在電位，在意識(shí)喪失患者中始終存在；后面的組成部分為外在電位，反映皮層及皮層下活動(dòng)[1]，與信息的認(rèn)知處理有關(guān)。MMN振幅突然增加的患者轉(zhuǎn)歸好，后期能與周圍環(huán)境進(jìn)行交流[13]，盡管MMN不能用于區(qū)分植物狀態(tài)和MCS[14]。存在P3波的患者預(yù)后較好[14-15]。研究指出，N400可以作為評(píng)估信息處理功能的重要工具，預(yù)測(cè)MCS恢復(fù)的可能性[16]。腦機(jī)接口系統(tǒng)(BCI)給患者提供了一種交流工具，作為一種新的電生理方法，在過(guò)去十幾年進(jìn)步很快；但由于其難于匹配喪失視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)等功能的患者，因此應(yīng)用有限[17]。

電生理檢測(cè)結(jié)果對(duì)MCS的診斷及預(yù)后有一定意義，但至今沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需深入研究。

2.2.2 神經(jīng)影像學(xué) 神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可以觀察意識(shí)障礙患者的腦代謝及功能的缺陷，對(duì)于診斷及預(yù)后有重要意義[18]。一項(xiàng)以H215O為示蹤劑的研究指出，與富有感情的聲音相比，噪音能誘導(dǎo)激活更多的大腦區(qū)域[18]。

磁共振波譜及彌散張量成像的發(fā)展提供了一項(xiàng)新的評(píng)估方法。波譜技術(shù)能測(cè)定N-乙酰天冬氨酸、膽堿和肌酸，標(biāo)記這些生物物質(zhì)可以探測(cè)神經(jīng)完整性，細(xì)胞膜穩(wěn)定性和細(xì)胞活性[19]。研究表明，痛覺(jué)刺激時(shí)，MCS患者比植物狀態(tài)患者的皮層反應(yīng)更為廣泛[20]。Bruno等指出，功能神經(jīng)解剖學(xué)與MCS的亞分類MCS+，MCS-相對(duì)應(yīng)。相比MCS-患者，MCS+患者左半球皮層區(qū)代謝增高[21]。這些研究雖指出MCS患者有更為高級(jí)的皮層功能，但尚沒(méi)有提出確定的標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)MCS診斷，只能做為診斷意識(shí)障礙的輔助方法。

3 治療

參照植物狀態(tài)的治療，MCS的治療分為保守治療及有創(chuàng)治療。保守治療包括康復(fù)、高壓氧、藥物及針刺等，有創(chuàng)治療包括深部腦刺激、硬膜外皮層刺激、脊髓刺激和鞘內(nèi)巴氯芬注射[22]。臨床上通常并非單獨(dú)應(yīng)用某一種方法，而是多種治療方法綜合運(yùn)用[7]。

3.1 康復(fù)

康復(fù)治療可以改善意識(shí)，包括各種感覺(jué)刺激，如通過(guò)親人呼喚、音樂(lè)治療、增加與環(huán)境的接觸等誘發(fā)廣泛的行為反應(yīng)[23]。早期Elliott等進(jìn)行姿勢(shì)變化對(duì)意識(shí)的影響研究表明，直立姿勢(shì)可以誘發(fā)最大范圍的行為，并且增加患者的行為次數(shù)，MCS患者對(duì)此治療的反應(yīng)較植物狀態(tài)為好[24]。最近一項(xiàng)長(zhǎng)期高強(qiáng)度的行為治療研究表明，感覺(jué)刺激和社交干預(yù)的治療模式可以改善MCS患者的預(yù)后，提高其行為能力[25]。研究表明，更廣闊環(huán)境下來(lái)自家人的親密刺激較普通刺激更能改善患者的行為反應(yīng)，這一結(jié)果支持豐富的情感和復(fù)雜的環(huán)境對(duì)行為改善有重要意義的假說(shuō)。

但這些研究缺乏對(duì)治療對(duì)象的控制，另外粗略的結(jié)果判定使這一結(jié)論不能被廣泛應(yīng)用。但這些治療方法對(duì)MCS患者的治療效果是肯定的。

3.2 高壓氧

高壓氧可以提高顱腦損傷患者損傷皮層及海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-drived neurotrophic fator,BDNF)的進(jìn)一步表達(dá)[26]。雖然目前沒(méi)有高壓氧治療意識(shí)障礙患者有效的一級(jí)臨床證據(jù)，但是很多專家認(rèn)為，高壓氧仍不失為一種很有潛力的治療方法。臨床上MCS患者一般均進(jìn)行高壓氧治療，高壓氧治療開(kāi)始要早，療程也可能較長(zhǎng)[27-28]。多項(xiàng)臨床研究表明，高壓氧對(duì)意識(shí)障礙患者的促醒有顯著療效[29-31]。但目前尚無(wú)研究指出適用于MCS患者高壓氧治療所需的壓力、療程等確切指標(biāo)，需要今后進(jìn)行更深入研究。

3.3 藥物治療

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑可以促進(jìn)意識(shí)障礙患者的認(rèn)知和行為功能恢復(fù)[32]。很多研究顯示，急性期應(yīng)用鈣通道拮抗劑、外源性神經(jīng)節(jié)苷酯及自由基清除劑可能有助于減輕繼發(fā)性腦損害、保護(hù)腦功能、改善預(yù)后，但是此類研究大多屬于三級(jí)臨床證據(jù)。MCS患者給予唑吡坦干預(yù)后，恢復(fù)了語(yǔ)言、吞咽和肢體活動(dòng)功能，其促醒機(jī)制可能與激活迷走神經(jīng)改善循環(huán)有關(guān)[33]。許多神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)意識(shí)有影響，如左旋多巴、苯異丙胺、三環(huán)類抗抑郁藥、阿米替林和抗痙攣藥物等，其中左旋多巴和金剛烷胺這類影響多巴胺系統(tǒng)的藥物對(duì)MCS患者的療效比植物狀態(tài)可能更好[34]。鞘內(nèi)注射巴氯芬可促使意識(shí)恢復(fù)，但其機(jī)制尚不明確[35]。應(yīng)用于MCS患者促醒治療的藥物種類較多，但尚未有統(tǒng)一特效的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 針刺治療

3.4.1 針刺正中神經(jīng) 針刺MCS患者正中神經(jīng)，可使丘腦、第一體感區(qū)、第二體感區(qū)或島葉、額葉和前扣帶回皮質(zhì)的代謝增強(qiáng)，表明針刺正中神經(jīng)能夠?qū)Υ竽X產(chǎn)生一定的激活作用[20]。對(duì)昏迷患者針刺正中神經(jīng)促醒，可使腦脊液中β-內(nèi)啡肽下降，表明刺激后腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化可能是正中神經(jīng)電刺激促醒的機(jī)制之一。亦有結(jié)合高壓氧及針刺正中神經(jīng)的研究，表明其有明顯療效[30]。針刺MCS患者正中神經(jīng)，是MCS患者一種有效的治療方式。

3.4.2 中醫(yī)針灸 穴位針刺促醒治療在中醫(yī)學(xué)中由來(lái)已久。楊博等采用醒腦開(kāi)竅法，即人中、印堂、雙側(cè)內(nèi)關(guān)和曲澤、雙側(cè)三陰交配百會(huì)、四神聰、涌泉等，臨床研究表明對(duì)恢復(fù)意識(shí)有顯著療效[30]。針刺內(nèi)關(guān)、人中、三陰交、百會(huì)、十二井穴、合谷、太沖亦能促進(jìn)意識(shí)的恢復(fù)[36]。頸部刺激風(fēng)府、風(fēng)池、頸夾脊、大椎等穴對(duì)意識(shí)恢復(fù)有明顯療效[37]。很多研究表明，針刺對(duì)意識(shí)恢復(fù)有效[38-40]。盡管長(zhǎng)期以來(lái)穴位針刺促醒的臨床研究療效肯定，但其機(jī)制尚不明確，需要對(duì)針刺穴位的促醒機(jī)制進(jìn)行深入研究。

3.5 有創(chuàng)治療

對(duì)左側(cè)大腦半球前額葉背外側(cè)皮層或初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的直流電刺激，能使MCS患者臨床表現(xiàn)提高[41]，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。經(jīng)顱磁刺激能夠改善MCS患者的電生理活動(dòng)及臨床反應(yīng)[42]。鞘內(nèi)注射巴氯芬能改善痙攣患者的意識(shí)水平[43]。一項(xiàng)對(duì)214例植物狀態(tài)患者長(zhǎng)達(dá)20年的前瞻性研究指出，C2～C4節(jié)段脊髓刺激能改善植物狀態(tài)患者的臨床功能[44]。

這些治療方式缺乏隊(duì)列或雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，缺乏合適的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及不規(guī)范的臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)等，使得研究結(jié)果不明確。但這些方法可能有助于產(chǎn)生相應(yīng)的理論假設(shè)，需要進(jìn)一步測(cè)試。

4 結(jié)局

Estraneo等對(duì)13例MCS的研究指出，經(jīng)過(guò)治療，6例恢復(fù)一定的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能，可以和家人交流，5例雖仍處于MCS，但行為反應(yīng)也有改善，另2例死于并發(fā)癥[45]。因?yàn)镸CS患者相對(duì)較少，診斷及治療的多樣化，目前尚無(wú)恢復(fù)率及恢復(fù)時(shí)間的報(bào)道，但MCS的結(jié)局相比植物狀態(tài)要好[1]。更有一些個(gè)案報(bào)道，病程長(zhǎng)達(dá)19年的患者最終恢復(fù)了意識(shí)。需要指出的是，仍會(huì)有一些人永久性處于MCS。

5 問(wèn)題及展望

目前臨床上應(yīng)用電生理和神經(jīng)影像技術(shù)還不成熟，多采用綜合治療方法，但仍有許多患者長(zhǎng)期處于MCS，恢復(fù)困難。制定MCS推薦性治療的證據(jù)還不充足。

MCS患者需要營(yíng)養(yǎng)支持、護(hù)理，還需不斷康復(fù)和藥物治療，這給家庭和社會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)。我國(guó)此類患者人數(shù)很多，急需制定相關(guān)政策給予經(jīng)濟(jì)上的幫助。

因MCS患者存在著巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，對(duì)MCS的深入研究有利于促進(jìn)這些患者的進(jìn)一步康復(fù)。這需要倫理委員會(huì)制定出合適的政策對(duì)MCS患者給予特別的保護(hù)[46]。MCS患者的治療與研究不僅是醫(yī)學(xué)界的難題，同樣也給倫理學(xué)帶來(lái)很大的困難。

針對(duì)MCS的診斷及治療的各項(xiàng)研究都對(duì)進(jìn)一步明確意識(shí)及認(rèn)知功能有著重要的促進(jìn)作用，是目前的研究熱點(diǎn)。但目前的研究多是單中心，樣本量少，缺乏對(duì)研究對(duì)象的控制，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程及對(duì)照試驗(yàn)，使研究結(jié)果證據(jù)強(qiáng)度不高。今后的研究應(yīng)盡可能采用大樣本多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化的客觀評(píng)價(jià)，并制定全面的操作流程及嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)，獲得更為可靠的研究結(jié)果。

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