鼠神經(jīng)生長因子對一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者認(rèn)知功能及日常生活活動能力的影響

高亞南，徐琛，李文杰，張曉強(qiáng)，李翔，許永利，陳雪麗

一氧化碳中毒可導(dǎo)致機(jī)體多系統(tǒng)損害，其中以大腦受累最為嚴(yán)重，除可造成急性中毒性腦損傷外，部分患者在數(shù)日或數(shù)周的假愈期后，還可發(fā)生一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP)，臨床癥狀為以急性癡呆及錐體外系表現(xiàn)為主的精神神經(jīng)功能紊亂[1]。DEACMP致殘率、病死率均較高，給社會和家庭帶來了巨大負(fù)擔(dān)。因其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，故早期診斷和及時有效的治療對患者的預(yù)后十分重要[2]。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)具有促進(jìn)中樞及外周神經(jīng)神經(jīng)元存活、分化及再生作用。本文采用鼠神經(jīng)生長因子(金路捷)治療DEACMP患者，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年10月～2012年3月在本院急診科和康復(fù)科住院治療的DEMCMP患者35例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組(n=18)和對照組(n=17)。兩組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性一氧化碳中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，有明確的急性一氧化碳中毒史及假愈期；②存在肢體功能障礙且認(rèn)知功能減退；③急性一氧化碳中毒后3～10周；④既往無影響認(rèn)知功能的神經(jīng)精神疾??；⑤年齡25～83歲；⑥生命體征穩(wěn)定；⑦格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)評分>8分；⑧患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器疾患；③并發(fā)嚴(yán)重感染、高熱。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 高壓氧 采用YC2812-24高壓氧艙(山東濰坊華信公司)進(jìn)行治療，壓力0.2 MPa，升壓時間25 min，穩(wěn)壓后戴面罩吸純氧60 min，減壓時間30 min。每天1次，15 d為1個療程。療程結(jié)束后休息10 d，依據(jù)病情嚴(yán)重程度分別治療3～6個療程。

1.2.2 藥物 給予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)和調(diào)整腦細(xì)胞代謝等支持對癥治療。

1.2.3 鼠神經(jīng)生長因子 治療組肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號S20060051)20μg，每天1次，共12周。

1.3 評定方法

治療前及治療12周后，分別采用洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表[4](Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Asessment,LOTCA)和改良Barthel指數(shù)[5](modified Barthel Index,MBI)對患者的認(rèn)知功能及日常生活活動(activities of daily living,ADL)能力進(jìn)行評定。所有評定均由一名對本研究不知情的醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

治療后，對照組LOTCA定向、注意與集中能力與治療前相比無顯著性差異(P>0.05)，其余項目與治療前相比均有顯著性差異(P<0.05)。治療組所有項目與治療前相比均有顯著性差異(P<0.05)。治療后，治療組視組織運(yùn)動能力及思維運(yùn)動能力均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2～表6。

兩組治療后MBI評分均優(yōu)于治療前(P<0.05)；與對照組治療后比較，治療組MBI評分更高(P<0.05)。見表7。

表2 兩組治療前后LOTCA定向評分比較

表3 兩組治療前后LOTCA知覺評分比較

表4 兩組治療前后LOTCA視組織運(yùn)動評分比較

表5 兩組治療前后LOTCA思維運(yùn)動評分比較

表6 兩組治療前后LOTCA注意與集中評分比較

表7 兩組治療前后MBI比較

3 討論

DEACMP在急性一氧化碳中毒中的發(fā)生率約為9.0%。影響DEACMP發(fā)生的主要因素如下。①急性中毒程度及昏迷持續(xù)時間。本組DEACMP患者在急性一氧化碳中毒后均出現(xiàn)昏迷，昏迷時間為0.5 h～5 d。②急性期治療是否及時正規(guī)。急性期治療不及時、不正規(guī)是導(dǎo)致DEACMP的重要原因。有報道認(rèn)為，深層白質(zhì)病變較蒼白球病變預(yù)后差[6]。本組患者在急性期均未接受及時規(guī)范治療。③年齡、基礎(chǔ)疾病及代謝。年齡大，伴心腦血管疾患、血脂及血糖代謝異常的患者對缺氧耐受力較低，易發(fā)生DEACMP。本組60歲以上患者占69.1%，部分患者并發(fā)高血壓、糖尿病及腦梗死病史，臨床癥狀相對較重，可能與動脈硬化、慢性腦供血不足及側(cè)支循環(huán)差有關(guān)。

DEACMP大多數(shù)為急性起病，只有少數(shù)為亞急性起病，目前臨床主要以ADL能力及記憶力減退等智力障礙作為其主要的臨床癥狀表現(xiàn)，且部分患者會同時出現(xiàn)言語功能障礙、肌張力障礙及焦慮、抑郁等癥狀；“假愈期”是該類患者的特征性表現(xiàn)[7]。DEACMP的治療及預(yù)防功能障礙已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的難點及重點。由于NGF對神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化及存活起著極為重要的作用，因此，其極可能成為一個非常有希望的治療藥物[8-11]。

鼠神經(jīng)生長因子是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子類物質(zhì)，20世紀(jì)50年代初由Levi-Montalcini在小鼠細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，是一種具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長的雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)因子。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期和成熟期，均能對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用。研究表明，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、遞質(zhì)合成和細(xì)胞凋亡等多個環(huán)節(jié)均依賴NGF的調(diào)控[12]，而根本的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未完全明了，可能因為NGF能夠提高氧自由基清除劑的活力，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，從而起到抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[13]。

顱腦損傷后，NGF可保護(hù)受損的神經(jīng)元，減少神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生。中樞神經(jīng)再生長能力有限是影響中樞神經(jīng)再生修復(fù)的主要因素，應(yīng)用NGF已成為增強(qiáng)中樞神經(jīng)元再生能力的首選[14-15]。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，NGF可提高培養(yǎng)神經(jīng)元的存活率，除去培養(yǎng)液中的NGF可引起30%～50%的細(xì)胞死亡。然而，NGF為水溶性且分子量較大，很難通過彌散作用透過血腦屏障。急性一氧化碳中毒時，血腦屏障存在非特異性炎癥，NGF通透性明顯增強(qiáng)，因此，應(yīng)用NGF治療急性一氧化碳中毒有效。

大量國內(nèi)外研究報道，高壓氧治療是治療DEACMP的有效手段，可明顯改善DEACMP患者的預(yù)后[16-20]，與本研究結(jié)果一致。王印國等報道，NGF治療后患者腦電圖表現(xiàn)及長谷川癡呆量表評分均優(yōu)于應(yīng)用傳統(tǒng)方案治療者[21]，這與本研究NGF改善DEACMP患者的認(rèn)知功能的結(jié)論一致。陳煒煒也報道，高壓氧聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療急性DEACMP療效顯著，且未見明顯不良反應(yīng)[22]。

鼠神經(jīng)生長因子能促進(jìn)DEACMP患者的認(rèn)知功能、ADL能力的改善，提高DEACMP患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)生活自信心。但目前NGF治療費(fèi)用較昂貴，普及有一定難度，而且對于NGF的安全用量、聯(lián)合用藥等尚待進(jìn)一步研究。DEACMP患者恢復(fù)慢，需較長時間治療，本研究沒有進(jìn)行隨訪，缺少預(yù)后資料；另外本研究樣本量較少，存在一定局限性。

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