精神藥物所致咳嗽的識別與處理

于相芬 孫振曉

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂 276005）

精神藥物所致咳嗽的識別與處理

于相芬 孫振曉

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂 276005）

多種精神藥物可引起咳嗽，且表現(xiàn)無典型特征，早期難以發(fā)現(xiàn)。本文對咳嗽的定義及原因、精神藥物所致咳嗽的診斷、鑒別診斷、發(fā)病機制及處理等作一綜述。臨床應(yīng)加強對精神藥物引起的咳嗽進行識別和處理。

精神藥物；咳嗽；不良反應(yīng)

某些精神藥物可引起咳嗽不良反應(yīng)，為了提高臨床醫(yī)師對精神藥物所致咳嗽的認識，利用“PubMed”系統(tǒng)，以“psychotropics”、“cough”、“side effect”等主題詞進行檢索，同時，利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫，以“精神藥物”、“咳嗽”、“不良反應(yīng)”等主題詞進行檢索，對1980年 1月 -2013年 4月間公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上有關(guān)精神藥物引起咳嗽的病例報道及相關(guān)文獻進行回顧，對咳嗽的定義及原因、精神藥物所致咳嗽的診斷、鑒別診斷、發(fā)病機制及處理等進行綜述。

1 咳嗽的定義及原因

咳嗽是一種保護性反射動作，通過咳嗽反射能有效清除呼吸道內(nèi)的分泌物或進入氣道內(nèi)的異物。如長期、頻繁、劇烈咳嗽影響工作、休息，甚至引起喉痛，音啞和呼吸肌疼痛，屬病理現(xiàn)象。引起咳嗽的常見原因為原發(fā)于上下呼吸道的疾?。ㄈ绺忻?、咽喉炎、鼻竇炎、鼻后滴流綜合征、急慢性支氣管炎、支氣管擴張、咳嗽變異型哮喘等）、心血管疾?。ㄈ缧牧λソ撸?、消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缥甘彻芊戳餍约膊。⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缒X炎、腦膜炎）及藥物等[1-2]。

2 精神藥物所致咳嗽的診斷

在應(yīng)用精神藥物后出現(xiàn)咳嗽，且能夠排除上下呼吸道的疾病、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他原因所致咳嗽，通過減藥或停藥后咳嗽消失，重新用藥后咳嗽再現(xiàn)，可以診斷為精神藥物所致咳嗽。

3 精神藥物所致咳嗽

3.1 抗精神病藥物

3.1.1 利培酮為了探討利培酮對呼吸系統(tǒng)的影響，Touraine F等[3]對 39例應(yīng)用利培酮治療的患者進行3個月觀察，這些患者既往無過敏性疾病及呼吸系統(tǒng)疾病史，20例脫落，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 1例患者出現(xiàn)咳嗽，另有2例患者出現(xiàn)支氣管高敏綜合征，但沒有呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀或體征。筆者在臨床工作中曾遇到1例50歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用利培酮3 mg/d治療8天后出現(xiàn)干咳，體格檢查及胸部X線檢查無異常，換用齊拉西酮治療3天后干咳消失。

3.1.2 奧氮平孫輕騎等[4]報道 1例男性躁狂癥患者，應(yīng)用奧氮平 10 mg/d合并丙戊酸鈉0.6 g/d治療1周后出現(xiàn)劇烈咳嗽，以干咳無痰為主，體格檢查、胸部X線片及血常規(guī)均無異常。繼服原藥，給予氯苯吡胺12 mg/d治療3天無效，停用奧氮平換用奮乃靜10 mg/d治療，次日咳嗽減少，3天后消失。半個月后患者興奮少眠加重，再次加用奧氮平5 mg/d，3天后又出現(xiàn)劇烈咳嗽，停藥后咳嗽消失，后換用氯氮平75 mg/d，未再出現(xiàn)咳嗽。

3.2 心境穩(wěn)定劑

3.2.1 卡馬西平Schmidt M等[5]報道1例女性患者因三叉神經(jīng)痛應(yīng)用卡馬西平治療，服藥后出現(xiàn)呼吸困難及咳嗽，肺功能明顯降低，并認為這些癥狀可能是卡馬西平引起過敏性間質(zhì)性肺炎所致。Barreiro B等[6]報道 1例69歲男性患者因三叉神經(jīng)痛服用卡馬西平治療，20天后出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、呼吸困難、干咳及胸膜疼痛。體溫38℃，呼吸36次/分。肺部可聞及爆裂音。胸部X光片示雙肺浸潤影。肺活量為正常值的49%，一氧化碳轉(zhuǎn)移系數(shù)為正常值的32%，停用卡馬西平后逐漸恢復(fù)。施舉紅等[7]報道卡馬西平引起藥物性肺損傷1例，臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸悶氣短，肺部可聞及爆裂音，胸部CT檢查示雙肺片狀浸潤影、磨玻璃樣變。

3.2.2 苯妥英鈉Okamoto H等[8]報道 1例 48歲的女性癲癇患者應(yīng)用苯妥英鈉預(yù)防復(fù)發(fā)30年，在入院前1.5年，出現(xiàn)干咳及低熱，應(yīng)用多種抗生素治療無效。胸部X光片及CT檢查顯示兩肺呈彌漫網(wǎng)狀磨玻璃樣變，苯妥英鈉淋巴細胞刺激試驗（DLST）呈陽性。肺活檢示肺實質(zhì)淋巴細胞浸潤為主。符合藥物所致肺炎的診斷。停用苯妥英鈉，加用潑尼松龍治療，病情改善。Ohkawa T等[9]報道1例60歲男性患者在大腦中動脈瘤摘除術(shù)后，為預(yù)防癲癇發(fā)作應(yīng)用苯妥英鈉治療，服用1個月后，出現(xiàn)咳嗽和低熱，應(yīng)用多種抗生素治療，病情進一步惡化。胸部X光片示雙肺間質(zhì)病變。經(jīng)支氣管鏡肺活檢符合藥物所致肺炎的診斷，停用苯妥英鈉，給予潑尼松龍50 mg/d治療，患者病情迅速好轉(zhuǎn)，胸部X光片異常陰影逐漸消失，DLST呈陽性，刺激指數(shù)為282%。

3.2.3 托吡酯文獻報道4例偏頭痛患者應(yīng)用托吡酯預(yù)防性治療期間出現(xiàn)難治性咳嗽，停藥后恢復(fù)[10-11]。

3.3 抗抑郁劑

3.3.1 阿米替林Noh H等[12]報告 1例因糖尿病腎病行血液透析患者應(yīng)用阿米替林8天后突然出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、干咳及呼吸困難，胸部X光片示多發(fā)肺實變。支氣管肺泡灌洗液檢查診斷為嗜酸粒細胞性肺炎。立即停用阿米替林，臨床癥狀及影像學(xué)檢查改善。

3.3.2 氯米帕明張廣平[13]報道1例 72歲女性抑郁癥患者，因應(yīng)用阿米替林治療出現(xiàn)口干、便秘、心慌等副反應(yīng)，換用氯米帕明治療，當最高劑量達75 mg/d時，患者焦慮、抑郁、睡眠明顯改善。5個月后，患者出現(xiàn)明顯咽痛，咳嗽，給予對癥處理，咳嗽未見改善，持續(xù)2個月，因血壓高（155/80 mmHg）及青光眼手術(shù)而停用氯米帕明，咳嗽也隨之消失。

3.3.3 帕羅西汀Hamel H等[14]報道帕羅西汀可引起慢性咳嗽。Emslie GJ等[15]進行一項帕羅西汀治療青少年抑郁癥的隨機、雙盲、多中心安慰劑對照研究，共涉及 206例患者（帕羅西汀治療組 104例，安慰劑對照組 102例），劑量 10～ 50 mg/d，治療8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組咳嗽的發(fā)生率分別為5.9%和2.9%。張廣平[13]所報道的72歲女性抑郁癥患者換用帕羅西汀治療，最高劑量30 mg/d，焦慮、抑郁癥狀基本消失，但出現(xiàn)咽癢、咳嗽、干咳無痰，停用帕羅西汀，換用馬普替林治療，咳嗽隨之消失。因馬普替林不良反應(yīng)明顯，再次換用帕羅西汀治療，患者又出現(xiàn)咳嗽、咽癢，給予對癥處理，無明顯改善，換用西酞普蘭治療后咳嗽消失。

3.3.4 文拉法辛Borderías Clau L等[16]報道 1例61歲的女性抑郁障礙患者應(yīng)用文拉法辛150 mg/d治療 18個月，因抑郁癥狀惡化，增至 225 mg/d，3周后出現(xiàn)干咳、呼吸急促、虛弱。影像學(xué)、肺功能及肺活檢符合高敏性肺炎。停用文拉法辛，病情緩解。Melien ?等[17]報道1例54歲的男性抑郁癥患者應(yīng)用文拉法辛治療2周后出現(xiàn)夜間干咳，逐漸加重，白天偶發(fā)呼吸困難。5周后，出現(xiàn)明顯阻塞性肺病的體征，一秒用力呼氣容積僅為正常值的32%。逐漸停用文拉法辛，癥狀漸改善。

3.3.5 度洛西汀Espeleta VJ等[18]報道 1例 32歲的男性患者在應(yīng)用度洛西汀期間出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、寒戰(zhàn)2個月，口服抗生素治療，病情惡化。胸部X光片示肺上野外圍浸潤影。白細胞檢查示嗜酸粒細胞增多。支氣管鏡檢查示支氣管分泌物富含嗜酸性粒細胞，經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診為嗜酸細胞性肺炎。停用度洛西汀后，其臨床癥狀、嗜酸性細胞計數(shù)及胸部X光片改變恢復(fù)。

3.4 抗焦慮藥

安宴等[19]報道1例48歲女性患者，初步診斷為病毒性腦炎，因腰椎穿刺檢查不合作，給予地西泮注射液10 mg，緩慢靜推，并隨時注意觀察呼吸狀況，推注到5mg時患者無不良反應(yīng)，繼續(xù)緩慢給藥至10 mg，當時無任何反應(yīng)，約 5、6分鐘后患者出現(xiàn)口唇紫紺，隨即呼吸暫停約半分鐘，急予人工呼吸按壓 5～ 6次，自主呼吸恢復(fù)，但隨即出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽喘息，口唇輕度紫紺，即予靜脈滴注氟美松 5 mg，氨茶堿注射液 0.125 g，苯海拉明20 mg肌注，吸痰，低流量吸氧，2小時后病情好轉(zhuǎn)。3天后再次肌注地西泮10 mg后約20分鐘患者又出現(xiàn)喘息咳嗽，但癥狀較上一次輕，過2小時后癥狀緩解而后恢復(fù)正常。郭瑋[20]報道地西泮靜脈注射致嬰兒刺激性咳嗽13例，其中男9例，女4例，年齡40日齡～3.5月齡，原發(fā)疾病為低鈣驚厥3例，晚期維生素K缺乏合并顱內(nèi)出血5例，重癥肺炎合并肺性腦病3例，化膿性腦膜炎2例。地西泮使用方法為每次 0.3～ 0.5 mg/kg，加入10%葡萄糖液3～ 5 mL稀釋后緩慢靜脈注射。13例均在靜脈注射后3～ 5分鐘內(nèi)發(fā)生持續(xù)刺激性咳嗽，如不對癥處理，可持續(xù)20～30分鐘不等，發(fā)生刺激性咳嗽時，患兒驚厥停止，伴有顏面蒼白，呼吸、心率正常，四肢肌張力低下，持續(xù)時間較長時患兒表現(xiàn)咳嗽無力、呼吸短促，給予對癥處理后5～10分鐘，刺激性咳嗽緩解、停止。

4 精神藥物所致咳嗽的鑒別診斷

4.1 鼻后滴流綜合征（PNDS）

系指鼻腔、鼻竇的慢性炎癥狀態(tài)下，炎癥部位產(chǎn)生的膿性分泌物經(jīng)鼻腔倒流，經(jīng)后鼻孔流入鼻咽部、口咽部、下咽部，這種膿性分泌物的長期慢性刺激引起上述部位的繼發(fā)性炎癥及相關(guān)癥狀，是慢性咳嗽的常見病因之一。其主要表現(xiàn)為喉部有分泌物流動感、流涕或需經(jīng)常廓清咽部，夜間明顯，有時呈睡眠性嗆咳，嚴重者不能仰臥位，易誘發(fā)肺內(nèi)感染[21]。PNDS的咳嗽可能由含有炎性介質(zhì)的分泌物刺激咽喉部的咳嗽反射感受器而引起，H1受體拮抗劑對部分患者有效，若同時加用激素局部用藥可提高療效[22]。

4.2 胃食管返流?。℅ERD）

是慢性咳嗽的常見原因之一，臨床特點是陣發(fā)性咳嗽，有時劇咳，多發(fā)生于夜間，部分患者伴有上腹部、劍突下不適，胸骨后燒灼感、胸痛、咽炎等，飲濃茶、咖啡、烈酒后可能誘發(fā)咳嗽加劇，少數(shù)人服阿司匹林后可誘發(fā)咳嗽發(fā)作。上消化道造影、胃鏡或食管24小時pH值監(jiān)測提示有胃食管反流。應(yīng)用H2拮抗劑、胃腸動力藥及質(zhì)子泵抑制劑治療有效，而激素和支氣管擴張劑治療無效[21]。

4.3 咳嗽變異型哮喘（CVA）

是慢性咳嗽的常見原因之一，好發(fā)于春秋季節(jié)，發(fā)病年齡相對較輕，發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽，常在夜間或清晨發(fā)作，干咳少痰，運動后加重，不伴有喘息及呼吸困難，臨床無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效，體格檢查無陽性體征。胸片正常。有個人或家族過敏史，變應(yīng)原試驗陽性。氣道呈高反應(yīng)性，支氣管激發(fā)試驗陽性可輔助診斷。對一般的止咳藥及抗生素治療無效，對糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑療效好[23]。

4.4 上呼吸道或氣管、支氣管病變

上呼吸道感染起病突然，先有鼻塞、流涕、全身不適及肌肉酸痛等，可有發(fā)熱、眼結(jié)膜出血、流淚、咽喉黏膜水腫、疼痛等。氣管、支氣管炎癥除上呼吸道感染癥狀外，主要癥狀為咳嗽、咳痰，肺部聽診可聞及干啰音，血常規(guī)檢查可見白細胞增高，胸部影像學(xué)檢查無異?；騼H見肺紋理加重。支氣管擴張表現(xiàn)為慢性咳嗽伴大量膿痰和反復(fù)咯血，X線檢查典型改變?yōu)椴∽儾课怀史涓C樣或卷發(fā)樣改變，支氣管造影是確診的重要手段。支氣管肺癌早期癥狀以咳嗽、咯血、胸痛為多見，而消瘦、食欲不振等癥狀為晚期表現(xiàn)；咳嗽多以頻繁不止的嗆咳為主，伴反復(fù)或持續(xù)的血痰，局限而與呼吸有關(guān)的胸痛；反復(fù)發(fā)生同一部位的肺炎，影像學(xué)、纖維支氣管鏡肺活檢可明確診斷。

4.5 胸膜疾病

結(jié)核性胸膜炎有結(jié)核中毒癥狀，發(fā)熱、畏寒、出汗、乏力。起初局限性胸痛伴干咳，深呼吸時胸痛加重。隨著胸腔積液的增多，胸痛逐漸減輕，大量時出現(xiàn)呼吸困難，胸水中找到結(jié)核桿菌可確診。癌性胸膜炎一般起病緩慢，無發(fā)熱、持續(xù)性胸痛，積液增長迅速，血性多見，胸液細胞學(xué)檢查或胸膜活檢可確診。自發(fā)性氣胸急性發(fā)作時突然胸痛、氣短和刺激性干咳，患側(cè)胸部飽滿、呼吸運動減弱，叩診呈過清音、語顫和呼吸音減弱或消失，X線檢查有相應(yīng)變化，必要時胸腔穿刺抽氣確診。

4.6 心血管疾病

二尖瓣狹窄或其他原因所致左心衰竭，表現(xiàn)為呼吸困難，有干咳、咯血色泡沫樣或血樣痰，肺部啰音及哮鳴音，心律快而弱，脈搏細弱甚至摸不到。輔助檢查有陽性發(fā)現(xiàn)。

4.7 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

如腦炎、腦膜炎等由大腦皮質(zhì)傳出的沖動傳至延髓咳嗽中樞引起咳嗽。腦炎患者發(fā)病前數(shù)天可有發(fā)熱、全身不適、頭痛、肌痛、惡心嘔吐、嗜睡、腹瀉等前驅(qū)癥狀。多數(shù)病人有意識障礙，可出現(xiàn)癲癇發(fā)作及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，腦電圖可出現(xiàn)異常，腦脊液檢查有陽性發(fā)現(xiàn)。腦膜炎患者主要表現(xiàn)為全身中毒癥狀和腦膜刺激癥狀，腦脊液檢查可有陽性發(fā)現(xiàn)。

4.8 心因性咳嗽

在持續(xù)咳嗽誤診的病例中，心理性原因占23%。過去認為，心因性咳嗽的患者表現(xiàn)為咳嗽聲音響亮，夜間睡眠時消失。但這些特點并不特異，一些器質(zhì)性病變亦會導(dǎo)致高音調(diào)的咳嗽，難以鑒別。因此，在診斷心因性咳嗽時，更應(yīng)關(guān)注患者心理因素，但診斷必須建立在完全除外其他病因的基礎(chǔ)上，心理治療后癥狀減輕是最準確的診斷方法[24]。

5 精神藥物所致咳嗽的病理機制

藥源性咳嗽的發(fā)病機制主要包括以下三個方面：①藥物在肺組織的高濃度攝取和活性代謝產(chǎn)物在肺部積聚導(dǎo)致的肺局部毒性反應(yīng)；②藥物在肺部的急、慢性過敏反應(yīng)；③藥物引起炎性介質(zhì)在肺部蓄積。精神藥物所致咳嗽多為藥物的過敏反應(yīng)，常見的單純性肺嗜酸粒細胞浸潤癥，又稱呂弗琉綜合征（Loffler’s syndrome），其特點為游走性肺部浸潤伴外周嗜酸粒細胞增高，癥狀輕微，多數(shù)輕咳X線檢查常有密度較淡片狀影，已有抗精神病藥、抗抑郁藥病例報告。主要為Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。藥物或其代謝產(chǎn)物與作為載體的蛋白結(jié)合，形成半抗原-載體復(fù)合物，激活肺泡巨噬細胞，急性期表現(xiàn)為肉芽腫性間質(zhì)肺炎，累及細支氣管，慢性期表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，可發(fā)展為肺氣腫和蜂窩肺。病變部位主要為嗜酸粒細胞浸潤。這種肺損害個體差異大，與患者的過敏體質(zhì)有關(guān)。常與藥理作用、藥物用量及用藥時間無關(guān)[2]。

6 精神藥物所致咳嗽的處理

精神藥物所致咳嗽的預(yù)后較好，一般在停藥或減少藥量后咳嗽可以減輕或消失，癥狀重者可給予糖皮質(zhì)激素緩解癥狀[2]。

7 小結(jié)

多種精神藥物可引起咳嗽，且表現(xiàn)無典型特征，早期難以發(fā)現(xiàn)。精神藥物所致咳嗽的病理機制尚未闡明，可能是一種過敏反應(yīng)。一般在停藥或減少藥量后咳嗽可以減輕或消失，癥狀重者可給予糖皮質(zhì)激素緩解癥狀。臨床醫(yī)師應(yīng)及時對精神藥物引起的咳嗽進行識別和處理，以提高患者的生活質(zhì)量。

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Identification and Treatment of Psychotropic Drug-induced Cough

Yu Xiangfen，Sun Zhenxiao（Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Many psychotropic drugs could cause cough which may have no typical symptoms and is difficult to distinguish at an early stage.In order to make a better understanding of psychotropic drug-induced cough，this article made a review on the definition and causes of cough，and the diagnosis，differential diagnosis，pathomechanism and management of psychotropic drug-induced cough.Clinicians should strengthen the ability of discrimination and treatment of cough induced by psychotropic drugs.

Psychotropic Drug；Cough；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.05.009

2013-07-22）

于相芬，女，副主任護師。研究方向：精神科護理學(xué)。

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com