食管癌生物治療的研究進(jìn)展

2014-01-22 23:04:22金懷亮岳文彬翟鳳鈺

腫瘤基礎(chǔ)與臨床 2014年6期

金懷亮，岳文彬，翟鳳鈺

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453000;2.濮陽市油田總醫(yī)院腫瘤科，河南濮陽457001)

食管癌是常見的人類消化道惡性腫瘤之一，其死亡率為90%，據(jù)估計，2008年全世界約有482 300例患者被確診為食管癌，死亡人數(shù)約為406 800 人，在腫瘤死亡譜中居第5 位［1］。食管癌是食管黏膜上皮或腺體發(fā)生的惡性腫瘤，其發(fā)生是由多因素導(dǎo)致的，其中與患者的不良飲食習(xí)慣、環(huán)境因素及遺傳因素密切相關(guān);早期食管癌在臨床上一般沒有癥狀，很難發(fā)現(xiàn)，到中晚期出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難后，往往才會到醫(yī)院進(jìn)行診治，因此許多患者錯過了最佳治療時機。目前，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的、能夠切除的食管癌仍以手術(shù)為主要治療手段。即便如此，食管癌患者的中位生存期也只有18 個月左右，而5 a 生存率為23%。不過隨著科學(xué)技術(shù)、生物免疫學(xué)及生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，多學(xué)科的綜合治療越來越被重視［2－4］，其中新興的生物治療主要是以腫瘤免疫治療為核心，向患者體內(nèi)引入生物制劑和(或)活性細(xì)胞，以此調(diào)節(jié)患者機體的生物學(xué)反應(yīng)，并使之有利于宿主直接殺傷或者抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，本文現(xiàn)對食管癌在生物學(xué)治療方面的研究綜述如下。

1 生物治療的概念、作用及特點

生物治療是一種新的腫瘤治療模式，是利用生物工程的方法，通常指通過調(diào)動機體的防御機制或借助生物制劑的作用，以調(diào)節(jié)機體的生物學(xué)反應(yīng)，從而抑制或阻止腫瘤生長的治療方法，主要治療手段包括抗體治療、細(xì)胞因子治療、過繼免疫治療、疫苗治療以及基因治療等。其具有十分完備的監(jiān)視功能，并具有安全、有效、毒副反應(yīng)低等特點，但腫瘤患者特別是晚期患者的免疫功能處于抑制狀態(tài)，不利于腫瘤的控制和清除。生物治療可以殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞，并且可以提高患者的生活質(zhì)量以及機體的免疫和造血功能，能夠增強放化療的耐受及治療疾病。

2 免疫治療

2.1 IFN 干擾素(interferon，IFN)是由某些病毒感染后的動物細(xì)胞分泌的具有抗病毒功能的宿主特異性糖蛋白。細(xì)胞在感染病毒后分泌的干擾素能夠與周圍沒有感染的細(xì)胞的某些相關(guān)性受體作用，促進(jìn)這些細(xì)胞合成抗病毒蛋白，從而防止進(jìn)一步的感染，因此起到抗病毒的作用，但其對已感染的細(xì)胞沒有幫助。IFN的作用不僅僅只局限在抗病毒領(lǐng)域，同時也是第1 個應(yīng)用于腫瘤治療的細(xì)胞因子，其抗腫瘤作用是多方向性的，對多種腫瘤細(xì)胞均有抗腫瘤效應(yīng)，如肝細(xì)胞癌、纖維瘤、食管癌、黑色素瘤等。IFN 也可以通過延長細(xì)胞周期，從而影響癌基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的分化，而且可活化宿主免疫系統(tǒng)中吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK 細(xì)胞，使其細(xì)胞毒作用大大增強，還可以促進(jìn)這些細(xì)胞分泌多種抗腫瘤的細(xì)胞因子，這些作用的發(fā)揮可影響腫瘤細(xì)胞的血供，還可降低細(xì)胞膜的通透性。目前，對實體瘤的治療效果而言，單獨應(yīng)用IFN 的效果并不是很滿意，據(jù)統(tǒng)計，IFN 只對部分食管癌有效果［5］。近年來，越來越多的研究著眼于IFN-γ 抑制食管癌細(xì)胞的增殖作用機制，IFN-λ 屬于干擾素家族，是一種新發(fā)現(xiàn)的Ⅲ型干擾素，主要在抗原遞呈細(xì)胞中表達(dá)，主要包括3 個成員:IFN-λ1、IFN-λ2 及IFN-λ3，同時IFN-λ 具有種屬特異性，在人類中，IFN-λ 主要由3 個具高度同源性但又各具特異性的基因來編碼，但在小鼠中，IFN-λ1是由假基因編碼，僅僅只有IFN-λ2 和IFN-λ3 的表達(dá)［6］。IFN-λ 可以誘導(dǎo)MHC-I 類分子和抗病毒基因的表達(dá)，也可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞或是結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的生物學(xué)活性，還對食管癌細(xì)胞具有抑制增殖作用。

Li 等［7］研究發(fā)現(xiàn)IFN-λ1 對人食管癌細(xì)胞株(TE-1、TE-2、TE-10、TE-11、YES-2、YES-4、YES-5、YES-6、T.Tn)所表達(dá)的9 種IFN-λ 受體均有抑制作用，發(fā)現(xiàn)IFN-λl 可以抑制TE-11、YES-5 和T. Tn 的生長，其作用機制為直接導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或誘導(dǎo)處于G1期的細(xì)胞停滯。為了進(jìn)一步研究IFN-λ 對抗食管癌的作用，將IFN-λ1 或者IFN-λ2 的基因與腺病毒的基因整合起來，形成Ad/IFN-λ，然后整合基因轉(zhuǎn)染對IFN-λ 敏感的人食管癌YES-2 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞上MHC-I類分子的表達(dá)量增多、caspase-3 和聚ADP 核糖聚合酶(poly ADP-ribose poly-merase，PARP)裂解、sub-G1期延長，這些均導(dǎo)致細(xì)胞生長受到抑制，由此腫瘤細(xì)胞的生長速度減慢。對照組用Ad/IFN-λ 轉(zhuǎn)染缺乏IFN-λ1 受體的纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致被轉(zhuǎn)染的YES-2細(xì)胞死亡。同時，Li 等［8］把YES-2 細(xì)胞接種到裸鼠身上，而且同時注射了轉(zhuǎn)染的Ad/IFN-λ 纖維母細(xì)胞，結(jié)果出現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞生長速度變慢，這再一次證明了IFN-λ1 和IFN-λ2 具有抗食管癌的作用。同時，也有研究［9］報道，IFN-λ 對食管癌細(xì)胞的增殖有抑制活性，其機制可能是通過抑制細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡。

2.2 NKG2D NKG2D 是NK 細(xì)胞表面主要的活化性受體之一，與腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)配體(MICA)結(jié)合后，可以使NK 細(xì)胞活化，從而使NK 細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性，可以說NKG2D 的活化決定了生物體抗腫瘤細(xì)胞的免疫水平［10］。MICA 分子的表達(dá)可以作為治療腫瘤預(yù)后的一項指標(biāo)。周智鋒等［11］通過對中晚期食管癌術(shù)后行化療聯(lián)合NK 細(xì)胞治療發(fā)現(xiàn)，化療同步NK細(xì)胞治療MICA 陽性的患者生活質(zhì)量明顯提高，并且由化療帶來的一些毒副反應(yīng)，如外周神經(jīng)毒性及白細(xì)胞減少等明顯改善，而且最重要的是疾病的生存時間及疾病的進(jìn)展時間明顯延長。

2.3 其他因子另外，在食管癌的生物治療中還包括一些生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，比如說，SART-1259 抗原和CEA 在許多食管癌細(xì)胞中均可表達(dá)，這些因子可以被特異性的抗體或免疫活性細(xì)胞所識別。目前，在臨床上運用食管癌患者中的云芝多糖，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其生存期顯著延長。

3 分子靶向治療

正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間存在分子生物學(xué)上的差異，分子靶向治療就是利用這些差異，運用抑制新生血管生成、封閉受體、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞上特異性的位點，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。分子靶向治療藥物的選擇性高、特異性強，不易于產(chǎn)生耐藥性，其安全性比一般化療藥物強，是現(xiàn)在腫瘤治療的新思路。近年來，隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向治療越來越受到人們的關(guān)注，并且已經(jīng)在大腸癌、肺癌等疾病上得到了成功驗證，所以其也有望成為治療食管癌新的方法之一［12］。分子靶向治療配合放化療能夠使食管癌患者的生存率得到提高，在食管癌方面，分子靶向治療在多個靶點已進(jìn)行了I、Ⅱ期的臨床試驗，比如表皮生長因子受體(pidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等。

3.1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑，在較早的一些Ⅱ期臨床試驗中表明，兩者在食管腺癌及食管與胃連接處的腺癌有一定的研究價值。近期研究者運用吉非替尼聯(lián)合放療治療80 例食管癌患者，在放化療前堅持4 周服用吉非替尼250 mg·d－1，行腫瘤切除術(shù)后再服用2 a，對照組93 例食管癌患者只進(jìn)行了普通的放化療，未加用吉非替尼，研究結(jié)果表明2 組患者的生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且未增加放化療的毒副反應(yīng)，但其臨床應(yīng)用價值仍需進(jìn)一步驗證［13］。Li 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，對于局部進(jìn)展期食管癌，在采用放化療的同時加用厄洛替尼，能夠使局部控制率和2 a 生存率都得到改善，并且對患者來說其毒副反應(yīng)是可以耐受的。厄洛替尼聯(lián)合改良的FOLFOX6 方案治療食管癌是有效的，且毒副反應(yīng)是可以接受的［15］。厄洛替尼對食管鱗癌有一定的治療效果，而且在表達(dá)EGFR 較少的腫瘤中，EGFR 的表達(dá)情況并不代表治療效果的好壞。西妥昔單抗是一種IgG1單抗，主要針對EGFR，西妥昔單抗在競爭性結(jié)合特定位點后，能夠發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的生長作用，其在結(jié)腸癌中的療效已經(jīng)得到了認(rèn)可。Pinto 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在化療聯(lián)合西妥昔單抗治療胃食管交接處的腺癌及胃癌時，認(rèn)為西妥昔單抗與順鉑及泰素帝一起用的時候，能夠改善胃食管交接處的腺癌及胃癌的治療效果，并且沒有增加順鉑和泰素帝的毒副反應(yīng)，但是對該種疾病的進(jìn)展和總的生存時間并沒有改善。最新的一項前瞻性多中心研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗能夠使68%可切除的局部進(jìn)展期的食管癌患者達(dá)到近似完全緩解或完全緩解，且在術(shù)前應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合放化療并不增加患者的術(shù)后死亡率。因為該研究顯示:西妥昔單抗對組織的緩解率和對R0的切除率比較高，現(xiàn)在該藥正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究實驗。

3.2 血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子不管在生理情況還是在病理情況下，都是一個很關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在乳腺癌、肺癌及大腸癌等許多實體瘤中存在過表達(dá)?，F(xiàn)在對于血管內(nèi)皮生長因子的應(yīng)用也只限于I、Ⅱ期的臨床試驗?？寡軆?nèi)皮生長因子單抗貝伐單抗與化療聯(lián)合治療胃食管腺癌患者的2 a 生存率為37%，對于胃食管腺癌的治療，貝伐單抗與順鉑、泰素帝等聯(lián)用，不僅毒副反應(yīng)可以耐受，而且效果顯著［17］。

4 基因治療

基因治療是從分子水平來認(rèn)識疾病的，并且找到特異的靶點進(jìn)行治療，與很多疾病一樣，食管癌的發(fā)生也被認(rèn)為與遺傳、基因有關(guān)。任力強等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在體外用維甲酸處理食管癌細(xì)胞，然后經(jīng)分離后可得到RA538 基因，最后將RA538 基因的cDNA 轉(zhuǎn)移到食管癌細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)被轉(zhuǎn)移的食管癌細(xì)胞增殖受到抑制，而且出現(xiàn)細(xì)胞的脫落及死亡，這表明RA538 在治療食管癌中有應(yīng)用價值。另P16 是一類抑癌基因，在腫瘤細(xì)胞中這種基因往往是缺失的或突變的。彭瓊等［19］研究發(fā)現(xiàn)，食管癌細(xì)胞被轉(zhuǎn)染了P16 基因的cDNA 后，腫瘤細(xì)胞的生長速度變慢，增殖數(shù)量及體積均變小，這就說明在食管癌治療中可把P16 基因作為治療的靶點。另外，還有種藥叫抗腫瘤基因藥，其以腺病毒為載體，把P53 基因?qū)胧彻馨┘?xì)胞內(nèi)，從而提高瘤體細(xì)胞對放療的敏感性。在鼻咽癌的治療中，該種藥的應(yīng)用已取得了比較好的效果，因為鼻咽癌大多為鱗癌，而食管癌大多也是以鱗癌為主，那么把這種藥用于食管癌帶來了啟示，路平等［20］的研究表明，將重組人P53 腺病毒注入瘤體內(nèi)，對于需放療的患者來說可顯著增加患者對放療的敏感性。

5 前景與展望

20 世紀(jì)80年代，美國學(xué)者Oldham 提出了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)理論，以后生物治療成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第4 大腫瘤治療模式，并因其安全、有效、毒副反應(yīng)低等特點，被認(rèn)為是本世紀(jì)腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有前途的手段。生物治療相比較于其他治療手段，具有其獨特的優(yōu)勢。腫瘤的傳統(tǒng)治療側(cè)重于腫瘤本身的生物學(xué)特性，如采用手術(shù)、放療局部控制腫瘤，通過化療控制復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但手術(shù)不能解決腫瘤細(xì)胞的擴散、轉(zhuǎn)移問題;而放化療是一把雙刃劍，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞以及機體的免疫、造血功能也有損害。然而對于食管癌的生物治療來說，其仍尚處于實驗研究和臨床試驗階段，尤其是基因治療還處于起始階段，因此，生物治療還只是抗食管癌的一種輔助方法，但是隨著病因生物學(xué)和基因工程技術(shù)的提高，比如隨著腫瘤疫苗的研究、單克隆抗體導(dǎo)向治療的研究、基因治療載體的研究等問題的突破，食管癌的生物治療將成為未來研究的一個主要方向，并將使食管癌內(nèi)科治療目的從姑息發(fā)展轉(zhuǎn)變成根治。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69－90.

［2］邵令方，王其彰.新編食管外科學(xué)［M］. 石家莊:河北科學(xué)技術(shù)出版社，2002:681－686.

［3］魏礦榮，練秋紅，劉靜，等.食管癌流行概況［J］.中華內(nèi)科雜志，2012，5l(2):156－158.

［4］赫捷.規(guī)范化診治是推動我國食管癌臨床和研究發(fā)展的必由之路［J］.中華腫瘤雜志，2012，34(4):241－244.

［5］曹蕾.癌癥新療法—細(xì)胞因子療法［M］.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社1993:13.

［6］Donnelly RP，Kotenko SV. Interferon-lambda:a new addition to an old family［J］.J Interferon Cytokine Res.2010，30(8):555－564.

［7］Li Q，Kawamura K，Ma G，et al.Interferon-lambda induces G1 phase arrest or apoptosis in oesophageal carcinoma cells and produces anti-tumour effects in combination with anti-cancer agents［J］. Eur J Cancer，2010，46(1):180－190.

［8］Li Q，Kawamura K，Okamoto S，et al.Adenoviruses-mediated transduction of human oesophageal carcinoma cells with the interferon-λ genes produced anti-tumour effects［J］. Br J Cancer，2011，105(9):1302－1312.

［9］趙鑫，齊義新，魏林，等. IFN-λ 對人食管癌細(xì)胞增殖的抑制作用及機制［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(39):6－8.

［10］Raulet DH，Gasser S，Gowen BG，et al.Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor［J］.Annu Rev Immunol，2013，31:413－441.

［11］周智鋒，柳碩巖，鄭慶豐，等.NKG2D 配體在中晚期食管癌患者術(shù)后NK 細(xì)胞免疫治療中的作用［J］，中國腫瘤臨床，2013，40(22):1373－1377.

［12］Jiang Y，Kimchi E，Ajani JA.Localized squamous cell carcinoma of the esophagus:bimodality or trimodality approach?［J］. Future Oncol，2009，5(2):157－161.

［13］Rodriguez CP，Adelstein DJ，Rice TW，et al. A phase Ⅱstudy of perioperative concurrent chemotherapy，gefitinib，and hyperfractionated radiation followed by maintenance gefitinib in locoregionally advanced esophagus and gastroesophageal junction cancer［J］. J Thorac Oncol，2010，5(2):229－235.

［14］Li G，Hu W，Wang J，et al.Phase Ⅱstudy of concurrent chemoradiation in combination with erlotinib for locally advanced esophageal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(5):1407－1412.

［15］Wainberg ZA，Lin LS，DiCarlo B，et al. Phase Ⅱtrial of modified FOLFOX6 and erlotinib in patients with metastatic or advanced adenocarcinoma of the oesophagus and gastro-oesophageal junction［J］.Br J Cancer，2011，105(6):760－765.

［16］Pinto C，Di Fabio F，Barone C，et al. Phase Ⅱstudy of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(DOCETUX study)［J］. Br J Cancer，2009，101 (8):1261－1268.

［17］Shah MA，Jhawer M，Ilson DH，et al. Phase Ⅱstudy of modified docetaxel，cisplatin，and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma［J］.J Clin Oncol，2011，29(7):868－874.

［18］任力強，楊曉光，王秀琴，等.RA538 基因功能片段的克隆和對HL-60 細(xì)胞的作用［J］. 中華血液學(xué)雜志，1995，16(5):229－231.

［19］彭瓊，金順錢，陸士新，等. p16 基因抑制食管癌細(xì)胞生長的研究［J］.中華腫瘤雜志，1999，21(3):175－177.