雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的研究進(jìn)展*

高曉利 馬淑媛 賴仁發(fā)

雙膦酸鹽是一類強(qiáng)效的骨吸收抑制劑，已經(jīng)應(yīng)用于臨床30多年。它通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，減緩了骨骼重建，增加了骨密度和骨強(qiáng)度，成為目前預(yù)防和治療中老年人骨質(zhì)疏松癥的重要藥物。此外，還可用于Paget病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及高鈣血癥等的治療。然而，隨著這類藥物的廣泛長期應(yīng)用，2003年首次有報道長期服用唑來膦酸的患者出現(xiàn)了下頜骨壞死[1]，其后相關(guān)病例報道愈來愈多，給臨床安全用藥提出了挑戰(zhàn)。目前，BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制還不清楚，診療方法還未統(tǒng)一，許多的相關(guān)問題為臨床的關(guān)注熱點。

1.BRONJ的發(fā)病機(jī)制

雙膦酸鹽類藥物是一類含P-C-P分子鏈結(jié)構(gòu)的無機(jī)焦磷酸鹽類似物，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為兩大類：不含氮雙膦酸鹽和含氮雙膦酸鹽。不含氮雙膦酸鹽對細(xì)胞具有直接毒性作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。含氮雙膦酸鹽可嚴(yán)重影響破骨細(xì)胞的成熟和募集反應(yīng)，細(xì)胞的骨表面活性被抑制，比不含氮雙膦酸鹽有較強(qiáng)的骨吸收抑制作用，這種作用也被體外研究所證實[2]。

目前BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。其中較為公認(rèn)的是：雙膦酸鹽類藥物進(jìn)入人體后，會密集聚集在骨骼組織內(nèi)，直接作用于破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的更新，降低破骨細(xì)胞的生存期，并抑制骨表面破骨細(xì)胞的活動。從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收被破壞，抑制了骨轉(zhuǎn)換過程，從而可能導(dǎo)致骨壞死。另外，雙膦酸鹽類藥物可改變破骨細(xì)胞-成骨細(xì)胞軸平衡[3]，抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的破骨性吸收，骨循環(huán)再生更新過程被抑制，頜骨生理性重塑和重建改造過程受到影響。

雙膦酸鹽類藥物還具有潛在的抗血管生成性質(zhì)。有報道發(fā)現(xiàn)，Paget病患者在接受雙膦酸鹽治療后，其骨髓內(nèi)的血管數(shù)量顯著減少[4]，導(dǎo)致?lián)p傷部位含氧血液減少，這可能是導(dǎo)致頜骨壞死發(fā)生的重要因素。但有研究指出應(yīng)用效力更強(qiáng)的抗血管生成藥物如沙利度胺、青霉胺等，卻并未發(fā)現(xiàn)有頜骨壞死的發(fā)生[5]。可見，雙膦酸鹽抗血管生成致頜骨壞死的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

口腔內(nèi)菌群紛繁復(fù)雜，易導(dǎo)致創(chuàng)口持續(xù)感染，進(jìn)而發(fā)展為頜骨骨髓炎,并最終發(fā)生頜骨壞死。臨床上，局部應(yīng)用氯己定等進(jìn)行表面細(xì)菌控制，可以改善BRONJ的癥狀，有助于裸露骨面的粘膜上皮爬行再生，這也證實了致病微生物在BRONJ中起一定的作用[6]。但對于BRONJ是由感染導(dǎo)致頜骨壞死，還是頜骨壞死后繼發(fā)感染，仍然存在爭議。

小鼠拔牙后注射唑來膦酸和地塞米松可誘導(dǎo)小鼠頜骨產(chǎn)生BRONJ樣損傷。經(jīng)檢測，維持免疫生理平衡的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)被抑制，調(diào)節(jié)自身免疫的T輔助細(xì)胞17(Th17)被激活[7]；維生素D缺乏的小鼠應(yīng)用雙膦酸鹽，也會產(chǎn)生頜骨壞死樣損傷[8]?？紤]到地塞米松和維生素D對免疫功能的影響，因而可以說改變機(jī)體的免疫環(huán)境有誘使BRONJ發(fā)生的可能。

2.BRONJ的臨床表現(xiàn)

BRONJ多見于50歲以上的人群，下頜骨較為常見，無明顯性別差異。多發(fā)生在藥物使用過程中，也可發(fā)生在藥物使用結(jié)束后，表現(xiàn)為拔牙創(chuàng)不愈合，常有炎性分泌物，色黃，味臭；偶見無任何軟組織損傷史，牙齦上自發(fā)出現(xiàn)暗紅區(qū)域并伴有粗糙不適感。進(jìn)一步發(fā)展，骨面暴露并繼發(fā)二次感染，產(chǎn)生疼痛。隨著病程進(jìn)展，死骨最終形成。患者可因周圍神經(jīng)受壓而出現(xiàn)劇烈頜骨疼痛。影像學(xué)表現(xiàn)為一定程度的骨硬化，死骨分離。也有少部分病例表現(xiàn)為不規(guī)則骨破壞。組織病理學(xué)表現(xiàn)為死骨、炎性肉芽組織和細(xì)菌菌落。2009年美國口腔頜面外科協(xié)會將其分為5期[9]，風(fēng)險期：使用雙膦酸鹽類藥物的患者無暴露壞死骨和臨床癥狀；0期：沒有暴露壞死骨，但有非特異性癥狀或放射影像學(xué)改變；Ⅰ期：有暴露壞死骨，但無明顯臨床癥狀；Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內(nèi)，死骨暴露并有紅腫疼痛等臨床癥狀，伴或不伴口內(nèi)瘺管形成；Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，死骨出現(xiàn)伴疼痛、感染，并至少有1種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、口外瘺道，骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。

3.BRONJ的診斷和治療

美國口腔頜面外科協(xié)會制定的意見書[9]中推薦診斷BRONJ必須包括三個條件：①正在接受或曾經(jīng)接受過雙膦酸鹽類藥物的治療，②頜面部有暴露的死骨至少8周未愈合，③無頜骨放療史。BRONJ需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷：頜骨化膿性骨髓炎，放射性骨髓炎，骨腫瘤和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。

BRONJ的治療目標(biāo)是控制癥狀和防治繼發(fā)感染，防止病灶的不斷擴(kuò)大和新病灶的產(chǎn)生，同時支持抗癌和骨質(zhì)疏松等原發(fā)病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。目前,對BRONJ尚缺乏明確有效的治療策略。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，首先應(yīng)當(dāng)明確診斷，一經(jīng)確診，口腔醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)科醫(yī)生及腫瘤科醫(yī)生等共同協(xié)商，制定治療計劃。具體治療措施臨床多采用美國口腔頜面外科協(xié)會制定的治療指南[9]：易感人群可不予治療；Ⅰ期應(yīng)定期應(yīng)用抗菌漱口劑并定期臨床隨訪；Ⅱ期應(yīng)用抗菌漱口劑同時聯(lián)合全身應(yīng)用廣譜抗生素，控制疼痛，可進(jìn)行表淺組織清創(chuàng)以減輕軟組織刺激；Ⅲ期應(yīng)在Ⅱ期的基礎(chǔ)上進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)，以減輕感染和疼痛。

Vescovi等[10]選定 139例特定的臨床BRONJ病例，分組研究不同治療方式的臨床效果，實驗發(fā)現(xiàn)，藥物治療、Er：YAG激光手術(shù)和低水平激光輔助治療聯(lián)合效果最好，粘膜愈合率達(dá)89.65%。此外，一些學(xué)者還嘗試應(yīng)用了其他促進(jìn)愈合的輔助方法如：高壓氧[11]、甲狀旁腺激素[12]、富含血小板血漿[13]、臭氧療法[14]等。雖獲得了較好的效果，但缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗，將其作為常規(guī)治療尚需進(jìn)一步的研究論證[10-14]。

另有研究發(fā)現(xiàn)將間充質(zhì)干細(xì)胞注入BRONJ樣損傷的小鼠模型內(nèi)，Th17被抑制，Tregs增多，BRONJ樣損傷可得到修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)為通過間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)理作用治療BRONJ提供了很好的研究方向[15]。已知干細(xì)胞可誘導(dǎo)異位骨形成和血管生成[16]。隨著學(xué)者們對干細(xì)胞的研究越來越深入和多樣化，干細(xì)胞相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)治療可能成為一種治療BRONJ安全有效的方法。

4.BRONJ的預(yù)防

鑒于雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死目前缺乏統(tǒng)一有效的治療策略，預(yù)防顯得十分重要。

BRONJ的發(fā)生與所使用雙膦酸鹽的種類、累積劑量、用藥方式及時間長短有關(guān)，含氮雙膦酸鹽比不含氮雙膦酸鹽、靜脈用藥比口服用藥更易發(fā)生頜骨壞死[17]。有研究結(jié)果顯示，單獨使用唑來膦酸誘發(fā)頜骨壞死的風(fēng)險是單獨使用帕瑪二膦酸的9.5倍，是同時使用兩種藥物的4.5倍[18]。靜脈注射雙膦酸鹽治療的惡性腫瘤患者，BRONJ的累積發(fā)病率為0.8%-12%，而口服雙膦酸鹽BRONJ的發(fā)病率則較之大大降低[19]。雙膦酸鹽的應(yīng)用與后續(xù)頜骨壞死的發(fā)生還與使用的時間相關(guān)，應(yīng)用雙膦酸鹽超過6個月的患者具有較高的潛在危險性。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，用藥前做好風(fēng)險評估，如確需使用，盡量選用非含氮低效能的雙膦酸鹽類藥物，盡量避免靜脈給藥及聯(lián)合使用兩種以上的雙膦酸鹽類藥物并盡量縮短用藥時間。

BRONJ發(fā)生的易感因素還包括牙槽骨創(chuàng)傷史、炎性疾病、與類固醇類藥物的聯(lián)合應(yīng)用、頜骨解剖因素等。其中，牙槽骨創(chuàng)傷被普遍認(rèn)為是最常見的危險因素。使用雙膦酸鹽藥物的患者若在使用這類藥物期間伴有牙齒相關(guān)的炎癥性疾病，發(fā)生BRONJ的風(fēng)險將升高7倍[20]。鑒于此，患者在治療前應(yīng)當(dāng)接受全面的口腔檢查，治療牙體牙髓牙周疾病，拔除不能保留的患牙，拆除或調(diào)整不良修復(fù)體等。經(jīng)檢查口腔狀況良好后，再開始雙膦酸鹽治療。同時，應(yīng)對患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教，避免口腔粘膜的損傷及防止復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生等。治療期間應(yīng)采取損傷最小的治療措施。如需拔牙或其他口腔科手術(shù)，根據(jù)美國口腔頜面外科協(xié)會的治療指南[9]：對于口服雙膦酸鹽類藥物超過3年的患者，在術(shù)前停用該類藥物3個月有助于預(yù)防頜骨壞死的發(fā)生。雙膦酸鹽的半衰期長，停藥一段時間后仍可能出現(xiàn)頜骨壞死，故告知BRONJ的相關(guān)信息，囑其定期復(fù)查，做到預(yù)防和早發(fā)現(xiàn)早治療也非常重要。

綜上所述，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死是長期大量應(yīng)用雙膦酸鹽治療過程中出現(xiàn)的嚴(yán)重副反應(yīng)，它是多種因素共同作用的結(jié)果，不僅影響患者生活質(zhì)量且對相關(guān)疾病的治療也影響很大。對BRONJ易感因素、發(fā)病機(jī)制和防治研究的不斷深入，將有助于臨床醫(yī)生安全有效的使用雙膦酸鹽類藥物。

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