局部及全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的COPD患者血糖變化

李愛華，周 琦，張海紅

(上海市浦東新區(qū)老年醫(yī)院，上海201314)

中重度慢性阻塞性肺病急性期(AECOPD)住院患者在應(yīng)用抗感染、支氣管舒張劑基礎(chǔ)上，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯控制癥狀，加快肺功能恢復(fù)，縮短療程。但糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可影響機(jī)體糖代謝，引起的糖尿病稱類固醇性糖尿病(SDM)。目前，腎上腺糖皮質(zhì)激素廣泛用于COPD尤其是中重度患者。糖皮質(zhì)激素的反復(fù)使用增加了SDM的發(fā)病危險性。2011年6月～2013年11月，我們觀察了130例長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的COPD患者血糖變化?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料 130例COPD患者，男94例，女36例，年齡45～70歲，平均67歲，其中45～60歲8例(6.15%)，61 ～70歲122 例(93.8%)。病情為中度76例(58.5%)，重度54 例(41.5%)。所有研究對象經(jīng)病史詢問、體格檢查、相關(guān)輔助檢查等排除合并糖尿病及糖尿病家族史，近2周內(nèi)未用激素。將患者隨機(jī)分為觀察組與對照組各65例。

1.2 糖皮質(zhì)激素給予方法 2組患者住院期間同時給予抗感染、化痰(氨溴索)及支氣管擴(kuò)張(喘定、復(fù)方甲氧那明)等常規(guī)治療。對照組經(jīng)口吸入布地奈德吸入劑，2 mg/次，2次/d，累計給藥時間(25.5±14.5)d，布地奈德用量為(55.5 ±24.5)mg;觀察組靜滴甲潑尼龍琥珀酸鈉，40 mg/次，1次/d，病情穩(wěn)定后改口服醋酸潑尼松片，1次/d，遞減型停藥，累計給藥時間(24.5±15.5)d，甲潑尼龍琥珀酸鈉用量為(365.5 ±194.5)mg，醋酸潑尼松用量為(184.3 ±155.7)mg。

1.3 血糖及血清胰島素(INS)、C肽(C-P)檢測 治療前及治療后3、6個月，測定兩組空腹血糖(FBG)、中餐后2 h血糖、隨機(jī)血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT);治療前、治療后6個月測定兩組血清INS、C-P。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，治療前后比較用配對t檢驗;計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比較見表1。觀察組治療14天后，發(fā)生糖調(diào)節(jié)受損 4例(4.1%)，F(xiàn)BG受損 15例(23.0%);糖耐量異常 38 例 (58.5%)，予飲食、生活習(xí)慣宣教、更改激素給藥方式等治療，胰島功能檢測均正常。SDM 2例(男女各 1例)，發(fā)病率為3.0%(2/65)，其中1例男性患者急性期靜滴甲潑尼龍琥珀酸鈉，累計最高劑量560 mg，共14 d，病情穩(wěn)定后改口服醋酸潑尼松片，累計最高劑量340 mg，共16 d，40 d 后空腹、餐后血糖異常，HbA1c異常，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);應(yīng)用口服降糖藥格列美脲1 mg，1次/d，血糖控制;1例女性患者累計甲潑尼龍琥珀酸鈉靜滴最高劑量400 mg，共10 d，病情穩(wěn)定后口服醋酸潑尼松片150 mg，23 d，33 d后達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);改用局部吸入布地奈德，口服二甲雙胍腸溶片0.5 g，2 次/d，阿卡波糖 25 mg，3 次/d，血糖控制;2例糖尿病患者除藥物控制外，同時進(jìn)行宣教，改變飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣;6例患者治療前后血糖等各項指標(biāo)無異常。兩組治療前后血清INS、C-P水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表1 兩組FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比較(±s)

表1 兩組FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，○P ＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05，◇P ＜0.01

組別FBG(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)GLU(mmol/L)OGTT前FBG(mmol/L)服糖后2 h血糖(mmol/L)HbA1c(%)觀察組治療前 5.13 ±0.84 9.41 ±1.05 7.62 ±0.65 4.97 ±0.62 9.43 ±1.02 5.29 ±0.52治療后3 個月 5.63±0.64 △○ 9.93 ±0.82△ 7.98 ±0.78◇ 5.49 ±0.70○△ 10.21±0.84○△ 5.92±0.46○△治療后6 個月 5.35±0.75* 9.92 ±0.97△ 7.89 ±0.76△ 5.60 ±0.72○△ 10.31±0.70○△ 5.91±0.45○△對照組治療前 5.10 ±0.89 9.33 ±1.08 7.58 ±0.63 4.94 ±0.55 9.29 ±0.84 5.12 ±0.60治療后3 個月 5.26 ±0.74 9.30 ±1.06 7.68 ±0.68 4.98 ±0.61 9.27 ±0.87 5.18 ±0.57治療后6 個月 5.25 ±0.74 9.18 ±0.99 7.52 ±0.67 4.96 ±0.54 9.28 ±0.86 5.17 ±0.58

表2 兩組治療前后血清INS、C-P水平比較(pmol/L，±s)

表2 兩組治療前后血清INS、C-P水平比較(pmol/L，±s)

組別INS空腹 餐后2 h C-P空腹 餐后2 h觀察組治療前 32.82 ±13.99 144.42 ±50.37 47.85 ±12.00 216.45 ±49.77治療后6 個月 33.57 ±13.31 143.83 ±58.34 47.60 ±11.07 216.13 ±52.33對照組治療前 34.21 ±12.34 138.75 ±46.57 50.33 ±13.39 200.94 ±47.65治療后6 個月 33.30 ±10.65 138.49 ±56.48 49.26 ±10.24 204.60 ±49.36

3 討論

近年來，由于氣候改變及空氣質(zhì)量下降，COPD患者復(fù)發(fā)率明顯升高，反復(fù)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、抗生素等治療易產(chǎn)生耐藥性，療效欠佳。糖皮質(zhì)激素是治療COPD的主要藥物［1］，尤其AECOPD中重度患者。全身使用糖皮質(zhì)激素(包括靜脈和口服)是中重度AECOPD的標(biāo)準(zhǔn)治療措施之一，其療效已得到臨床肯定［2］。有研究證實，給予 AECOPD患者口服或靜滴激素治療，可改善其呼吸困難癥狀，提高FEV1%，加速病情好轉(zhuǎn)，明顯縮短住院時間并延緩再次AECOPD的發(fā)生［3］。但長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易引起COPD患者血糖異常，且血糖的變化水平與激素在體內(nèi)的藥效變化一致，其升高水平主要取決于激素的應(yīng)用時間、種類及劑量。

COPD患者多在上午應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，因此，午餐前后至晚餐后(或睡前)這一時段的基礎(chǔ)血糖變化較明顯。一般來說，糖皮質(zhì)激素對血糖的影響是短暫、可逆的，但隨著激素用量的增加，血糖亦相應(yīng)升高，甚至血糖升高不可逆轉(zhuǎn)。既往無糖尿病史，在長期全身使用糖皮質(zhì)激素治療過程中出現(xiàn)不可逆性血糖升高，達(dá)到糖尿病標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷為SDM。SDM是一種特殊類型的糖代謝紊亂綜合征，是由于內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)類固醇分泌增多，或外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的繼發(fā)性糖尿?。?］。國內(nèi)外多是小規(guī)模臨床研究外源性SDM，由于觀察對象年齡、原發(fā)病、激素用量及用法、隨訪時間不同等原因，報道的發(fā)病率不一，但普遍較高。其中David等［5］通過大規(guī)模的隊列研究發(fā)現(xiàn)，SDM的3年累計發(fā)病率為23%。

糖皮質(zhì)激素有協(xié)同胰高血糖素、生長激素、腎上腺激素促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，增加肝糖原異生底物，增加糖異生過程限速酶的活性，加速糖異生;同時實驗研究發(fā)現(xiàn)，過量激素使用會降低胰島素刺激的葡萄糖攝取，破壞葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT4)從胞質(zhì)向包膜轉(zhuǎn)位，抑制細(xì)胞對葡萄糖攝?。?］。高濃度糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島素與其受體結(jié)合，損傷外周組織胰島素受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，抑制外周組織對葡萄糖的利用，從而拮抗胰島素，導(dǎo)致肝糖原輸出增加，外周組織糖利用減少，誘發(fā)胰島素抵抗，升高血糖水平。糖皮質(zhì)激素除了有誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，其對胰島功能還有一定損害作用。大量的糖皮質(zhì)激素可抑制葡萄糖刺激后的胰島素釋放［7］。

有研究［8］證明，短期降階梯全身糖皮質(zhì)激素可在短期內(nèi)減少 AECOPD患者的痰量，提高患者FEV1%及PaO2，改善患者CO2潴留及呼吸困難，對血糖及糖耐量無影響。本研究結(jié)果顯示，對照組治療前后血糖、中餐后2 h血糖、FBG、服糖后2 h血糖、HbA1c、血清胰島素功能指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，提示采用局部吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD，對于血糖代謝無影響，支持文獻(xiàn)報道。但糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)重要的胰島素拮抗劑，通過多種機(jī)制抑制胰島素信號通路的關(guān)鍵步驟［9，10］。據(jù)統(tǒng)計，在長期接受激素治療的患者中，SDM發(fā)生率7% ～40%［11］。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的SDM血糖變化有其自身臨床特點:血糖升高以午餐后血糖至睡前血糖升高為主，其臨床癥狀不明顯，及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)治療，不影響原發(fā)病的治療［12］。有研究［13］證明臨床早期、大劑量、長療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的平均時間為6周，但亦可發(fā)生于治療的任何時期。糖皮質(zhì)激素致血糖升高的作用多在停藥48 h后明顯削弱甚至消失，臨床常可以觀察到糖皮質(zhì)激素減量或停用后糖尿病逐漸緩解，故而糖皮質(zhì)激素療程、累計劑量與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組2例治療33 d后發(fā)展為SDM，HbA1c升高，調(diào)整糖皮質(zhì)激素治療方案后血糖控制;15例FBG受損，38例糖耐量異常，4例糖調(diào)節(jié)受損。予以宣教，改變飲食生活習(xí)慣指導(dǎo)。胰島功能檢測均正常。6例患者治療前后血糖等各項指標(biāo)無異常。兩組治療前后血清INS、C-P水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。與研究報道的血糖變化與激素給藥方式、治療時間長短有關(guān)一致。同時亦有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的易患因素如年齡、糖尿病家族史、肥胖等對SDM的發(fā)生有顯著影響，故老齡、糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為SDM發(fā)生的高危人群［14］。本研究證實，COPD患者局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后血糖無明顯變化，長期全身大量應(yīng)用可致血糖升高。故全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前應(yīng)詳細(xì)詢問有無糖尿病史、易患因素及家族史。在治療過程中掌握個體化處理原則，常規(guī)檢測血糖、HbA1c等，注重餐前、餐后血糖并進(jìn)行定期多點血糖監(jiān)測確保早期診治，及時更改治療方案，降低繼發(fā)性糖尿病發(fā)生危險。

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