趨化因子及趨化因子受體在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

陳泉池 華瑩奇 左冬青 曾輝 蔡鄭東

. 綜述 Review .

趨化因子及趨化因子受體在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

陳泉池 華瑩奇 左冬青 曾輝 蔡鄭東

骨肉瘤，又稱成骨肉瘤，是最常見的惡性成骨性腫瘤之一，占惡性骨腫瘤總數(shù)的20%～45%，多數(shù)起源于骨間葉細(xì)胞。發(fā)病年齡多在15～25 歲之間，男性多于女性。好發(fā)部位為長(zhǎng)骨干骺端，其中以股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端較多見，其次是肱骨和腓骨近端，隨血液運(yùn)行轉(zhuǎn)移率高且早，發(fā)展迅速。骨肉瘤侵襲性強(qiáng)，約20% 的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移最為常見[1]。隨著新輔助化療、保肢手術(shù)等的開展，骨肉瘤患者5 年生存率提高到 60%～70%[2]。但由于化療耐藥性、轉(zhuǎn)移率高等問題的存在，患者仍面臨著復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移的困擾。基因治療、免疫治療和分子靶向治療等生物治療技術(shù)的發(fā)展也為骨肉瘤的治療開辟了新的道路，為骨肉瘤患者帶來新的希望[3]。

趨化因子及趨化因子受體

趨化因子 ( chemokines；chemokines cytokines ) 是一類結(jié)合在 G 蛋白偶聯(lián)受體上的免疫調(diào)節(jié)因子，分子量大小8～17 kD。最早在趨化白細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是慢性炎癥和急性炎癥的調(diào)節(jié)因子[4]。研究發(fā)現(xiàn)趨化因子具有廣泛的生物活性，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能反應(yīng)和許多疾病發(fā)生及發(fā)展的病理過程起著重要的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)其 N 端起始2 個(gè)保守的半胱氨酸殘基之間是否插入其它氨基酸，可將趨化因子分為4 個(gè)亞家族：(1) CXC 類趨化因子 ( 插入1 個(gè)氨基酸殘基 ) 含17 個(gè)成員；(2) CC 類趨化因子 ( 不插入其它氨基酸殘基 ) 含28 個(gè)成員；(3) XC 類趨化因子 ( N 端僅含1 個(gè)半胱氨酸殘基 )；(4) CX3C 類趨化因子 ( 插入3 個(gè)其它氨基酸殘基 ) 含1 個(gè)成員。

趨化因子受體是一類以結(jié)合趨化因子為功能形式的GTP-蛋白偶聯(lián)跨膜受體 ( GPCR )。根據(jù)趨化因子的分類，趨化因子受體共分為四類：(1) CXCR；(2) CCR；(3) CR；(4) CX3CR。在配體－受體結(jié)合試驗(yàn)中，可以看出趨化因子與受體間結(jié)合的冗余現(xiàn)象，即一個(gè)趨化因子可以與多個(gè)趨化因子受體結(jié)合，如 CCL2 的受體為 CCR2，CCR4，DARC，D6，而一個(gè)趨化因子受體也可由多個(gè)配體，如 CCR2 的配體為 CCL2，CCL7，CCL8，CCL12，CCL13。這一現(xiàn)象也使趨化因子及其受體可以在體內(nèi)發(fā)揮精細(xì)調(diào)控作用[4]。

趨化因子系統(tǒng)在許多生物學(xué)活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、血管生成、Th1 / Th2 細(xì)胞的生成、白細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持、淋巴器官的發(fā)育、炎癥的產(chǎn)生及腫瘤的進(jìn)程。近年，趨化因子及其受體作為慢性炎癥調(diào)節(jié)因子被發(fā)現(xiàn)在肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、皮膚癌、食管癌、淋巴癌、膀胱癌、宮頸癌、直腸癌的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[5-8]。目前已經(jīng)有許多趨化因子及其受體在骨肉瘤中的研究。許多研究結(jié)果顯示趨化因子及其受體與骨肉瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成有重要的關(guān)系，但是它們到底如何促進(jìn)骨肉瘤生長(zhǎng)，遷移等一系列生物學(xué)作用的還不是很清楚。并且，趨化因子及其受體在骨肉瘤中與其它腫瘤中的作用并不完全相同。

趨化因子及趨化因子受體與腫瘤的關(guān)系

最新研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子和趨化因子受體在腫瘤中的作用主要體現(xiàn)在4 個(gè)方面：

1. 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)，細(xì)胞存活，衰老的影響：CXCL12 / CXCR4 軸在口腔鱗狀細(xì)胞癌、尤文肉瘤、腎癌中被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[9-11]。CXCR7，CXCL12 和CXCL11 的受體表達(dá)在上皮腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮腫瘤細(xì)胞表面，并不激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，也不增加細(xì)胞惡性度，但是可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的存活和刺激細(xì)胞黏附[12]。CXCR7在乳腺癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中被沉默后，可以降低腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。在乳腺癌細(xì)胞中穩(wěn)定高表達(dá)CXCR7，可以增加乳腺癌細(xì)胞體外生存能力[13]。此外，CXCR7 在乳腺癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中被抑制后，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移減少[14]。使用 CXCR7 受體拮抗劑 CCX754可以降低小鼠模型中肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[13]。在前列腺上皮內(nèi)瘤變，前列腺癌和乳腺癌組織中檢測(cè)出 CXCR2 表達(dá)高于正常組織。因此，CXCR2 被認(rèn)為在腫瘤的血管生成，增殖和侵襲方面可能發(fā)揮重要作用[15]。在血清饑餓條件下，CCL2 可以通過延緩生存素的衰退保護(hù)前列腺癌細(xì)胞免受自噬死亡[16]。

2. 對(duì)腫瘤血管生成的作用：有研究發(fā)現(xiàn)，在大腸癌中 CXCL1 可以促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[17]。CXCR2 是主要的促進(jìn)腫瘤血管形成的趨化因子受體，其配體 CXCL1、CXCL2、CXCL8 發(fā)揮著重要作用[18]。CXCR3 配體抑制人微血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行和再生，起到抑制腫瘤血管生成的作用[19]。DARC 被認(rèn)為在乳腺癌和前列腺癌中調(diào)節(jié)血管生成。DARC 的表達(dá)與微血管密度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成反相關(guān)。在乳腺癌細(xì)胞中穩(wěn)定高表達(dá) DARC，可以抑制腫瘤血管生成并且抑制腫瘤的生長(zhǎng)[20]。敲除 DARC 基因的轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠模型相比于正常前列腺癌小鼠模型，腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管生成速度明顯增加[21]。

3. 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用：胰腺導(dǎo)管腺癌相對(duì)于正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞高表達(dá) CX3CR1，并且表達(dá) CX3CR1 的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞趨向移動(dòng)至分泌 CX3CL1 的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維周圍，從而形成神經(jīng)周圍散布[22]。黑色素瘤細(xì)胞可以定向轉(zhuǎn)移至小腸黏膜下層，CCR9-CCL25 軸與這一現(xiàn)象有關(guān)[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子受體 CXCR4 和 CCR7 可以選擇性抑制促凋亡蛋白 Bmf 和促進(jìn)抗凋亡蛋白 Bcl-xL 表達(dá)，減少乳腺癌細(xì)胞的失巢凋亡現(xiàn)象，最后可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[24]。癌癥患者通常死于腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，而并非是原發(fā)腫瘤。因此，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理認(rèn)識(shí)是非常重要的。趨化因子及其受體的作用，并不只是簡(jiǎn)單促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，更重要的是在于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向靶器官的定向轉(zhuǎn)移。這些被發(fā)現(xiàn)的趨化因子及其受體可以作為未來腫瘤治療的重點(diǎn)。

4. 對(duì)腫瘤微環(huán)境的作用：腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞和被趨化至腫瘤周圍的各類細(xì)胞形成適合腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。這些間質(zhì)細(xì)胞包括：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞起源于成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，受腫瘤細(xì)胞影響，有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，遷移，轉(zhuǎn)移的作用[25]。Orimo 等從乳腺癌組織中提取出腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可以分泌一些細(xì)胞因子作用于乳腺癌細(xì)胞表面 CXCR4 受體上，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成[26]。并且腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞與正常乳腺組織中成纖維細(xì)胞比較可以分泌大量趨化因子，包括 CXCL12，CXCL12可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞也可以直接招募內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成[26]。乳腺癌組織中間充質(zhì)干細(xì)胞分泌 CCL5，作用于乳腺癌細(xì)胞膜表面受體CCR5，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[27]。

趨化因子及趨化因子受體與骨肉瘤的關(guān)系

在骨肉瘤研究中，趨化因子及其受體也受到了廣泛的關(guān)注。Yiting 等通過分析 83 例小兒骨肉瘤患者的腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，CXCL4，CXCL6，CXCL12 在腫瘤中的表達(dá)量明顯高于同一患者正常組織，并且 CXCL4，CXCL6 在腫瘤組織中廣泛表達(dá)，且在血液中的高表達(dá)也與患者的不良預(yù)后有關(guān)[28]。趨化因子受體在骨肉瘤組織上的表達(dá)也受到很多關(guān)注，RT-PCR，組織免疫熒光是主要的實(shí)驗(yàn)方法，目前研究表明 CCR1 表達(dá)于腫瘤組織的浸潤(rùn)單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞表面；CCR4 表達(dá)于瘤內(nèi)血管表面；CCR5 表達(dá)于浸潤(rùn)單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面；CCR7 表達(dá)于浸潤(rùn)單核細(xì)胞表面；CCR10 僅被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于腫瘤內(nèi)零星的浸潤(rùn)細(xì)胞表面；CXCR3 表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面[29-30]。CXCR4 被認(rèn)為在骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Namlos等通過對(duì)23 例骨肉瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全基因組分析，發(fā)現(xiàn)最后發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤轉(zhuǎn)移灶相對(duì)于原發(fā)灶高表達(dá) CXCR4[31-32]。并且有研究通過分子拮抗劑和小分子 RNA 抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1a ( SDF-1a )作用于 CXCR4，激活 MEK 和 ERK 通路，促進(jìn)蛋白復(fù)合體 ( IKKa / b ) 和細(xì)胞核因子 B ( NF-kB ) 的活性，最后激活蛋白 avb3，增加骨肉瘤細(xì)胞的惡性程度[33]。但在犬類四肢骨肉瘤原發(fā)灶中檢測(cè)出 CXCR4，而其肺轉(zhuǎn)移灶并不表達(dá) CXCR4[34]。這也說明 CXCR4 在骨肉瘤中的作用機(jī)制沒有完全闡明。其余，例如 CCL5-CCR5 軸通過激活 MEK，ERK，NF-kB，最終激活整合素 avb3，促進(jìn)了人骨肉瘤細(xì)胞的遷移能力。這一通路也與 CXCR4 的激活通路相似，說明趨化因子對(duì)腫瘤細(xì)胞作用的相似性[35]。利用 CXCR3拮抗劑 AMG487 對(duì)小鼠肺轉(zhuǎn)移模型的處理，Pradelli 等發(fā)現(xiàn)抑制 CXCR3 與其配體結(jié)合可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移及晚期肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)與侵襲[36]。

骨肉瘤是一類最常見的骨惡性骨腫瘤，不僅局部侵襲能力強(qiáng)，而且容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其中肺轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移方式，也是最主要的死亡原因。隨著新輔助化療，保肢手術(shù)，肺轉(zhuǎn)移瘤清掃術(shù)的開展，患者的生存率和生存時(shí)間有了明顯提高。但是，我們對(duì)骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚有許多未知。通過趨化因子及其受體在骨肉瘤中的研究進(jìn)展，也為我們對(duì)骨肉瘤預(yù)后的分子指標(biāo)及研究新型的治療策略提供了好的思路。Baumhoer 等[37]通過對(duì) 223 例骨肉瘤病例分析發(fā)現(xiàn) CXCL12-CXCR4 軸與患者的更好的長(zhǎng)期生存率和較少的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。并且有研究通過對(duì) 56 例骨肉瘤組織進(jìn)行組織芯片分析，并進(jìn)行為期2 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中表達(dá) CXCR4 的患者，生存率較低，且與年齡，性別，血清堿性磷酸酶的濃度無關(guān)[38]。Kim 等[39]利用 CXCR4 的拮抗劑，一種小分子氨基酸 CTCE-9908 對(duì)尾靜脈注射骨肉瘤細(xì)胞的小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)小鼠肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)下降了 50%。這也說明 CXCR4在骨肉瘤預(yù)后的分子指標(biāo)和治療上發(fā)揮著重要作用。

隨著基因芯片和組織芯片高通量檢測(cè)技術(shù)的廣泛使用，人們已經(jīng)篩選出許多骨肉瘤中特異性高表達(dá) / 低表達(dá)的趨化因子及其受體。并且通過一系列分子細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證并研究了這些趨化因子及其受體在骨肉瘤細(xì)胞中的作用。這些發(fā)現(xiàn)也為骨肉瘤的臨床預(yù)后及分子靶向治療提供了新的想法，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。但仍有一些問題需要解決：(1) 在骨肉瘤中是否還有其它趨化因子和趨化因子受體未被發(fā)現(xiàn)？(2) 在循環(huán)腫瘤細(xì)胞中趨化因子和趨化因子受體發(fā)揮什么作用？(3) 在骨肉瘤組織中，趨化因子對(duì)一些特殊的腫瘤細(xì)胞：腫瘤干細(xì)胞，基質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮什么作用？(4) 上游哪些基因控制趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)？哪些患者可以從趨化因子相關(guān)治療中獲益？(5) 是否有特異性結(jié)合趨化因子和趨化因子受體的藥物可以治療腫瘤？相信這些問題的解決，將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)趨化因子及其受體在腫瘤預(yù)防、診斷及治療中的應(yīng)用。

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( 本文編輯：王永剛 )

Research progress of chemokines and chemokine receptors in osteosarcoma

CHEN Quan-chi, HUA Ying-qi,ZUO Dong-qing, ZENG Hui, CAI Zheng-dong. Department of Orthopedics, Shanghai tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai, 200072, PRC

Osteosarcoma is the most common primary malignant tumors in childhood and adolescence, and easily develops metastasis, especially in the lung. Patients with primary and metastatic tumors have a poor prognosis. Therefore, it is necessary to do some research on the genes associated with the malignancy of osteosarcoma and to fnd the targeted genes in the treatment of osteosarcoma. In recent years, more and more research on chemokines and chemokine receptors has been performed in oncology, which has gained increasing attention of investigators. The chemokines and chemokine receptors have been found to be important regulators in the occurrence, development and metastasis of osteosarcoma. They are thought to be active participants in the biology of osteosarcoma. Firstly, this study aims to introduce the structure, classifcation and biological function of chemokines and chemokine receptors. Secondly, the research progress of chemokines and chemokine receptors in oncology will be presented in4 aspects, including the effects of chemokines and chemokine receptors on tumor growth and tumor cell survival and senescence, their effects on tumor angiogenesis, on tumor metastasis and on tumor microenvironment. At last, the research progress of chemokines and chemokine receptors in osteosarcoma will be introduced, aimed at the study of their specific targeted drugs. The current problems and future prospects of chemokines and chemokine receptors in osteosarcoma will also be clarifed.

Chemotactic factors; Receptors, chemokine; Osteosarcoma; Neoplasms

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.07.014

R738.1

200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院骨科

蔡鄭東，Email: czd856@vip.Sohu.com

2013-05-14 )