類風濕關(guān)節(jié)炎患者心血管風險的管理

常文靜，蔡　輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 210002)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及外周關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎性自身免疫性疾病，長期以來RA心血管病尚未引起足夠的重視。大量研究表明RA患者的平均壽命明顯縮短，比普通人群心血管事件發(fā)生率和死亡率增加近50%[1-2]。目前，關(guān)于RA和心血管病之間確切的發(fā)病機制仍不清楚，對RA心血管風險的管理是強制的。本文就RA心血管風險和管理的研究進展綜述如下。

RA心血管風險增加原因

許多相互影響的病理生理機制可能增加了RA患者心血管風險。首先，傳統(tǒng)危險因素，如吸煙在RA發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，但這并不能解釋RA患者心血管風險增加的原因。目前，RA和動脈粥樣硬化均被認為是炎性驅(qū)動性疾病，這可能是兩種疾病相一致的最重要原因。很多證據(jù)也支持這一假說，即發(fā)生于動脈粥樣硬化斑塊中的炎性和免疫過程與炎性滑膜炎和炎性標志物相似，如C-反應(yīng)蛋白不僅能預測健康人的心血管病，還能預測RA患者的心血管病。且RA疾病嚴重程度和全身炎性反應(yīng)指標，如關(guān)節(jié)功能下降、存在關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、病程長和血清學陽性與心血管風險增加相關(guān)。RA相關(guān)炎性反應(yīng)導致動脈粥樣硬化主要考慮為以下兩個方面：(1)炎性反應(yīng)可參與動脈粥樣硬化各個階段，如內(nèi)皮功能障礙、斑塊破裂和血栓形成；(2)炎性反應(yīng)加速傳統(tǒng)心血管風險因素，如血脂異常、肥胖和胰島素抵抗。

鏈接RA和動脈粥樣硬化的另一個因素是遺傳學背景。越來越多的研究表明，基因多態(tài)性與RA患者心血管風險增加相關(guān)。人類白細胞抗原-DRB1與RA患者心血管死亡率增加相關(guān)。遺傳學、傳統(tǒng)心血管危險因素和自身免疫通路在RA診斷時或臨床癥狀出現(xiàn)前幾年可能參與心血管風險增加。有研究表明，早期RA患者出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙和頸動脈內(nèi)中膜增厚[3]。另有研究表明，與健康對照組相比，初診RA患者頸動脈內(nèi)中膜明顯增厚，并與全身炎性標志物和疾病嚴重程度標志物相關(guān)[4]。類風濕因子陽性患者通常血脂異常，后來可進展為RA。1項以人口為基礎(chǔ)的列隊研究發(fā)現(xiàn)，診斷RA前2年的患者冠狀動脈心臟病和心肌梗死的風險明顯增加[5]。近年研究表明，RA患者心血管事件發(fā)生率和死亡率明顯增加[1-2]?？傊琑A診斷前幾個月或幾年前自身免疫和炎性反應(yīng)出現(xiàn)時，其心血管風險即可升高，且在病程中隨著炎性反應(yīng)的積累其風險也進一步增加。

傳統(tǒng)心血管危險因素

雖然吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖和體力活動缺乏等傳統(tǒng)危險因素不能完全解釋RA患者心血管風險增加的原因，但與一般人群相比，這些傳統(tǒng)危險因素仍可較輕地加速RA患者心血管風險。

吸煙

吸煙可作為RA患者心血管事件的誘發(fā)因素，尤其是類風濕因子陽性的患者。吸煙與疾病活動度和類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸蛋白合成相關(guān)，這些又可增加RA相關(guān)心血管病。由于吸煙對RA疾病嚴重程度和預后有不良的影響，因此，應(yīng)建議RA患者戒煙。

高血壓

RA患者高血壓患病率明顯增加。高血壓在RA患者中為常見問題，尤其是年輕的RA患者，易被忽視，導致延遲診斷和治療。目前沒有證據(jù)表明，改善病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)也可改善血壓。相反地，DMARDs和其他RA治療藥物有引起高血壓的不良反應(yīng)，如來氟米特、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等。因此，適當控制血壓對RA患者心血管風險有積極影響。

血脂異常

膽固醇水平異常，尤其是總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白水平下降與心血管病相關(guān)性大。低密度脂蛋白顆粒將膽固醇輸送至動脈壁而導致動脈粥樣硬化，而高密度脂蛋白顆粒將膽固醇移出動脈壁。多數(shù)研究認為，未經(jīng)治療的早期RA患者的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平較健康對照組降低，致動脈粥樣硬化指數(shù)[TC/HDL-C和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)/HDL-C]增加[6]；但TC、LDL-C和TG水平的研究結(jié)論不一。有研究顯示，RA患者疾病早期可發(fā)生TC、LDL-C、TG升高及HDL-C降低。隨著病情進展，脂質(zhì)水平與RA疾病活動度呈負相關(guān)，病情越重，血脂總體水平降低，但其致動脈粥樣樣硬化的作用并未減低[7]。另外，RA患者HDL-C結(jié)構(gòu)和功能的改變進一步增加了心血管風險。與健康對照組相比，RA患者氧化的促炎性反應(yīng)的HDL-C水平升高，可促進LDL-C氧化和泡沫細胞形成，減少膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運[8-9]。對氧磷酶在體內(nèi)循環(huán)連接到HDL-C，防止LDL-C的氧化[9]，RA患者HDL-C抗氧化能力下降與對氧磷酶活性降低有關(guān)。因此，活動性RA患者脂質(zhì)譜的變化往往使動脈粥樣硬化風險增加。

糖尿病和胰島素抵抗

胰島素抵抗與RA關(guān)系密切，且與RA疾病活動度、紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白相關(guān)。呂曉虹等[10]的研究顯示，RA患者胰島素抵抗指數(shù)與28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分、超敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，疾病高度活動的RA患者空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)值高于病情低、中度活動患者。國外有文獻報道，RA患者糖尿病患病率達15%～19%[11]，我國RA患者糖尿病患病率也高達20%[12]，高于普通人群糖尿病患病率。因此，胰島素抵抗和糖尿病均是RA患者心血管危險的獨立因素。

肥胖

肥胖尤其是腹型肥胖，一直是心血管病的危險因素。脂肪組織尤其是腹部內(nèi)臟脂肪，可能通過促進腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α和白細胞介素-6等炎性細胞因子的產(chǎn)生而導致低滴度炎性反應(yīng)。然而，與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥30 kg/m2的RA患者相比，BMI<20 kg/m2的RA患者心血管病死亡率反而增加，但RA患者肥胖發(fā)生率與一般人群無差異。這種差異可能由于類風濕惡液質(zhì)所致，肌肉質(zhì)量減少和肥胖增加導致RA患者組織成分分布異常。1項研究表明，盡管與非RA對照組相比，RA患者BMI或腰圍無差異，但其腹部脂肪尤其是內(nèi)臟脂肪分布不同[13]。RA患者肌肉質(zhì)量減少可能與TNF-α相關(guān)。因此，RA患者慢性炎性狀態(tài)可能導致肌肉減少和內(nèi)臟脂肪增加，即使BMI完全正常，其也與心血管危險增加相關(guān)。

體力活動

RA患者往往由于關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及對疾病的恐懼而限制了體力活動。運動可預防心血管疾病，對所有心血管危險因素均有積極的影響，如肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓，甚至是炎性反應(yīng)。體力活動缺乏與RA心血管風險增加相關(guān)。這提示，鼓勵RA患者多進行體力活動有利于預防心血管風險。

心血管風險評分

20世紀進行的大型縱向列隊研究為發(fā)現(xiàn)能充分預測一般人群心血管風險的因素，形成了心血管風險評估模型，如Framingham風險評分(Framingham risk score，F(xiàn)RS)、雷諾茲風險評分(Reynolds risk score，RRS)和冠心病風險評估系統(tǒng)(systematic coronary risk evaluation，SCORE)等。雖然這些評估工具基于整個人群，包括患有慢性疾病者，但其往往不能準確地預測這些特定人群的心血管風險。例如，糖尿病患者往往有較高的心血管風險，也有特殊的風險評分，如英國前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study，UKPDS)評分。荷蘭正在使用1種方法計算糖尿病患者額外的心血管風險，應(yīng)用SCORE風險評分，并將糖尿病患者的年齡計算為“實際年齡+15歲”；這是因為與相匹配的健康人群相比，“15歲”是糖尿病患者的額外“血管年齡”。RA患者也遇到了相同的問題，他們的血管年齡比健康人群增加10～15歲，其心血管風險與糖尿病患者的心血管風險相似。另外，歐洲抗風濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的RA心血管風險管理指南指出，評估RA患者心血管風險需在傳統(tǒng)心血管風險評估模型上乘以1.5[14]。然而，目前仍沒有證據(jù)表明，上述評估模型或計算方式能準確地預測RA心血管風險。因此，未來的研究應(yīng)關(guān)注RA患者心血管風險評估模型的制定。

RA心血管疾病預防

嚴格控制疾病

單獨的傳統(tǒng)心血管危險因素不能解釋RA心血管風險，慢性全身性炎性反應(yīng)起著主要的作用，因此嚴格和持續(xù)控制RA疾病活動對有效防止RA患者心血管疾病的發(fā)展是必要的。嚴格和持續(xù)控制RA疾病活動應(yīng)做到早期識別和診斷、積極治療，盡可能減少關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)和動脈炎性變化。治療目標應(yīng)為緩解炎性病變，因為即使是低滴度炎性改變，尤其是累積性低滴度炎性改變，也將最終導致動脈粥樣硬化和心血管事件。有效治療可間接地改善體力活動，降低肥胖、糖尿病和高血壓風險，最終降低RA患者心血管風險。因此，有效治療RA可顯著降低其心血管風險，但糖皮質(zhì)激素和NSAIDs可能增加心血管風險。

DMARDs

甲氨蝶呤作為治療RA的基石藥物，已被證明可減少RA各種原因心血管發(fā)病率和死亡率，對心臟具有保護作用。但也發(fā)現(xiàn)，使用甲氨蝶呤能導致高同型半胱氨酸血癥，這可能與消耗葉酸水平相關(guān)，因此應(yīng)建議RA患者補充葉酸。其他DMARDs對心血管發(fā)病率和死亡率的影響數(shù)據(jù)研究有限。僅2個研究著眼于心血管事件和DMARDs使用之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)柳氮磺胺吡啶和來氟米特能減少心血管發(fā)病率[15-16]。許多研究著眼于DMARDs危險因素的影響，如糖尿病、代謝綜合征和血脂異常等。羥氯喹能改善RA患者血脂、降低糖尿病發(fā)生風險及具有抗血栓等作用。而來氟米特和環(huán)孢素可誘發(fā)高血壓，因此對伴有高血壓的RA患者不能作為首選藥物。

生物制劑

TNF抑制劑是治療RA非常有效的藥物。目前研究表明，與服用甲氨蝶呤或DMARDs相比，應(yīng)用TNF抑制劑與RA患者心血管事件風險減少相關(guān)[17-18]。這與TNF抑制劑可改善一些心血管危險因素，如胰島素抵抗、HDL-C和內(nèi)皮功能等有關(guān)。白介素-6抑制劑托珠單抗可能可改善內(nèi)皮功能，卻增加TC和LDL-C水平，目前沒有關(guān)于該藥對心血管終點事件影響的研究。選擇性T細胞共刺激調(diào)制劑阿巴西普和B淋巴細胞消耗劑利妥昔單抗能非常有效地減輕炎性反應(yīng)，可能降低心血管風險，但這有待于進一步證實。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可加重高血壓、血脂異常、糖耐量異常、胰島素抵抗和腹型肥胖等，這些危險因素均可促進心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。口服≥7.5 mg/d潑尼松可增加心血管疾病和各種原因的死亡率。以人口為基礎(chǔ)的列隊研究顯示，使用高累積量糖皮質(zhì)激素的RA患者主要心血管事件發(fā)生率增加[19]。適應(yīng)癥對心血管發(fā)病率和死亡率可能起著重要作用。糖皮質(zhì)激素對心血管風險的影響可能取決于RA患者的人群、環(huán)境和使用的劑量和方法。糖皮質(zhì)激素治療高活動性RA起短暫的“橋梁”作用，無糖尿病和高血壓患者盡可能地口服低劑量或應(yīng)用肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方法，心血管效益/風險比可能是正面的。但應(yīng)在使用前和治療期間定期監(jiān)測血壓和血糖水平。

NSAIDs

NSAIDs能增加心血管風險，尤其是昔布類藥物能增加高血壓和心肌梗死風險。1項以丹麥人口為基礎(chǔ)的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs可增加靜脈血栓栓塞風險高達2倍水平[20]。不同的NSAIDs對心血管風險的影響不同，萘普生對心血管危害可能最小。目前，未發(fā)現(xiàn)有專門關(guān)于昔布類藥物對RA患者心血管風險的研究，僅1項研究顯示昔布類藥物并未增加炎性多關(guān)節(jié)炎患者的心血管死亡率[21]。

雖然沒有確鑿的證據(jù)顯示NSAIDs能增加RA患者心血管風險，但大多數(shù)數(shù)據(jù)均指出該類藥物可產(chǎn)生不良作用。因此，RA患者應(yīng)盡量避免使用NSAIDs，尤其合并腎功能不全、高血壓、心力衰竭或高心血管風險者。如不能避免，應(yīng)定期監(jiān)測血壓和腎功能，萘普生可能作為首選藥物。另外，需要指出的是，因為NSAIDs可能會損害阿司匹林的抗血小板功能，所以不建議聯(lián)用這兩種藥物。

RA心血管風險管理

由于沒有專門針對RA患者心血管風險評估的模型，EULAR建議心血管風險管理指南也適用于RA心血管風險管理。當RA患者存在以下3種情況中的2種時，應(yīng)將風險評分乘以1.5：(1)病程超過10年；(2)類風濕因子和/或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性；(3)存在關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[15]。然而，這種計算方法需要驗證，間接證據(jù)表明這可能高估了RA心血管風險。盡管RA是一種累積性疾病，病程可能增加了心血管風險，這并不意味著心血管風險的預防應(yīng)開始于病程10年之后?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體或類風濕因子是RA患者心血管疾病的真正危險因素，或僅與心血管疾病相關(guān)，仍有待于進一步研究。這也意味著不能滿足上述3個條件中2個的RA患者的心血管風險可能被低估。

荷蘭多學科心血管風險管理指南指出，RA和糖尿病一樣，已被確立為心血管風險的獨立因素，心血管風險評估應(yīng)用SCORE公式計算。對于其將糖尿病患者的年齡計算為“實際年齡+15歲”的做法，則是根據(jù)專家意見和間接證據(jù)制定的，尚需進一步地驗證。

RA患者心血管風險管理第一步是調(diào)整生活方式，其關(guān)鍵為戒煙和體力活動。第二步是確定心血管風險狀況，至少包括血壓和血脂譜的評估。根據(jù)這些基本資料和其他資料(如年齡、性別和家族性早發(fā)心血管疾病等)，應(yīng)用Framingham和SCORE評分可計數(shù)出RA患者10年的心血管風險。如果這10年心血管風險高于一定水平，他汀類藥物和/或抗高血壓藥物治療的一級預防才是必要的。如根據(jù)荷蘭SCORE評分，RA患者心血管10年風險的發(fā)病率或死亡率高于20%或更高。

未檢索到他汀類藥物或抗高血壓藥預防RA心血管疾病的預防實驗。有研究表明，他汀類藥物能顯著降低RA患者膽固醇水平[22]。但最近以人口為基礎(chǔ)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對包括RA在內(nèi)的不同慢性疾病患者的療效往往不及其他人群[23]。然而，也有研究提示，他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對RA心血管風險的干預是有益的。事實上，因為他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑具有包括抗炎作用在內(nèi)的多效性，其對心血管的保護作用可能更明顯。因此，有關(guān)評估他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和生活方式對RA心血管風險實際作用的隨機對照試驗是必要的。

結(jié)　　語

大量的流行病學研究表明RA患者心血管發(fā)病率和死亡率升高，因此，嚴格控制疾病和心血管風險管理是必要的。這就需要定期監(jiān)測心血管危險因素，如血壓、血糖、膽固醇水平，以及體力活動、飲食、腰圍/臀圍和BMI等。根據(jù)EULAR心血管指南建議，應(yīng)對RA患者開展心血管風險早期篩查，并研究RA和心血管風險之間確切的病理生理機制。此外，對生活方式干預、他汀類藥物和抗高血壓藥物的大樣本隨機對照試驗需要進一步研究，同時還應(yīng)明確糖皮質(zhì)激素、NSAIDs和其他藥物對RA患者心血管風險的影響。

[1]Avina-Zubieta JA， Choi HK， Sadatsafavi M， et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis： a meta-analysis of observational studies[J].Arthritis Rheum， 2008， 59：1690-1697.

[2]Avina-Zubieta JA， Thomas J， Sadatsafavi M， et al. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis： a meta-analysis of observational studies[J].Ann Rheum Dis， 2012， 71：1524-1529.

[3]Sodergren A， Karp K， Boman K， et al. Atherosclerosis in early rheumatoid arthritis： very early endothelial activation and rapid progression of intima media thickness[J].Arthritis Res Ther， 2010， 12：158.

[4]Kerola AM， Kauppi MJ， Kerola T， et al. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear?[J].Ann Rheum Dis， 2012， 71：1606-1615.

[5]Maradit-Kremers H， Crowson CS， Nicola PJ， et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis： a population-based cohort study[J].Arthritis Rheum， 2005， 52：402-411.

[6]Georgiadis AN， Papavasiliou EC， Lourida ES， et al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis： effect of early treatment—a prospective， controlled study[J].Arthritis Res Ther， 2006， 8：82.

[7]White D， Fayez S， Doube A. Atherogenic lipid profiles in rheumatoid arthritis[J].N Z Med J， 2006， 119：2125.

[8]Rho YH， Chung CP， Oeser A， et al. Interaction between oxidative stress and high-density lipoprotein cholesterol is associated with severity of coronary artery calcification in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken)， 2010， 62：1473-1480.

[9]Charles-Schoeman C， Lee YY， Grijalva V， et al. Cholesterol efflux by high density lipoproteins is impaired in patients with active rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis， 2012， 71：1157-1162.

[10] 呂曉虹， 何嵐， 施秉銀， 等. 類風濕關(guān)節(jié)炎患者胰島素抵抗狀況的評價[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版)， 2011， 32：89-92.

[11] Maradit-Kremers H， Nicola PJ， Crowson CS， et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis： a population-based study[J].Arthritis Rheum， 2005， 52：722-732.

[12] 王友蓮， 鄒伏， 英張娜. 類風濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)糖代謝異常[J].江西醫(yī)藥， 2010， 45：1215-1217.

[13] Giles JT， Allison M， Blumenthal RS， et al. Abdominal adiposity in rheumatoid arthritis： association with cardiometabolic risk factors and disease characteristics[J].Arthritis Rheum， 2010， 62：3173-3182.

[14] Peters MJ， Symmons DP， McCarey D， et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：325-331.

[15] Naranjo A， Sokka T， Descalzo MA， et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis： results from the QUEST-RA study[J].Arthritis Res Ther， 2008， 10：30.

[16] van Halm VP， Nurmohamed MT， Twisk JW， et al. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis： a case control study[J].Arthritis Res Ther， 2006， 8：151.

[17] Barnabe C， Martin BJ， Ghali WA. Systematic review and meta-analysis： anti-tumor necrosis factor alpha therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken)， 2011， 63：522-529.

[18] Westlake SL， Colebatch AN， Baird J， et al. Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis： a systematic literature review[J].Rheumatology (Oxford)， 2011， 50：518-531.

[19] Avina-Zubieta JA， Abrahamowicz M， De Vera MA， et al. Immediate and past cumulative effects of oral glucocorticoids on the risk of acute myocardial infarction in rheumatoid arthritis： a population-based study[J].Rheumatology (Oxford)， 2013， 52：68-75.

[20] Schmidt M， Christiansen CF， Horvath-Puho E， et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of venous thromboembolism[J].J Thromb Haemost， 2011， 9：1326-1333.

[21] Goodson NJ， Brookhart AM， Symmons DP， et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis： results from a primary care based inception cohort of patients[J].Ann Rheum Dis， 2009， 68：367-372.

[22] Semb AG， Kvien TK， DeMicco DA， et al. Effect of intensive lipid-lowering therapy on cardiovascular outcome in patients with and those without inflammatory joint disease[J].Arthritis Rheum， 2012， 64：2836-2846.

[23] Sheng X， Murphy MJ， MacDonald TM， et al. The comparative effectiveness of statin therapy in selected chronic diseases compared with the remaining population[J].BMC Public Health， 2012， 12：712.