異丙酚和氯胺酮持續(xù)靜脈端輸注對(duì)體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中腦損傷的保護(hù)作用

李 清 羅向紅 高美玲 楊亞婷 王賢裕

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院麻醉科，湖北十堰 442000

體外循環(huán)（CPB）圍術(shù)期發(fā)生的全身炎癥反應(yīng)、器官缺氧缺血再灌注、微氣栓血栓栓塞、體溫變化及氧合失衡等在術(shù)后的組織損傷及器官功能失調(diào)中起重要作用，尤其腦損傷對(duì)心臟手術(shù)患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)有重要影響。 因此CPB 期間的腦保護(hù)一直是研究者探討的熱點(diǎn)。本研究通過監(jiān)測(cè)腦損傷標(biāo)志蛋白S100β 蛋白和神經(jīng)元性烯醇化酶（NSE）的圍術(shù)期動(dòng)態(tài)變化[1-2]，探討異丙酚和氯胺酮對(duì)體外循環(huán)心臟直視手術(shù)的腦保護(hù)作用，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年11 月～2013 年8 月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的擬擇期行CPB心內(nèi)直視手術(shù)患者90 例，包括房間隔缺損、室間隔缺損、風(fēng)濕性心瓣膜病等，年齡18～50 歲，男39 例，女51 例，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，無(wú)腦血管、糖尿病病史，肝腎功能未見異常。有高血壓的患者15 例術(shù)前控制血壓在正常范圍。 剔除術(shù)前患腦血管病變、出凝血功能障礙以及CPB 時(shí)間超過150 min 者。所有入組患者在研究過程中均接受常規(guī)治療，本研究均經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過，家屬均知情同意并簽署知情同意書。將90 例CPB 心內(nèi)直視手術(shù)患者隨機(jī)分為三組，每組30 例。 A 組為對(duì)照組，B 組和C 組為實(shí)驗(yàn)組，A 組常規(guī)CPB，不行氯胺酮/異丙酚持續(xù)靜脈端輸注，B 組在CPB 期間氯胺酮/異丙酚1∶1 混合1 mg/（kg·h）微泵持續(xù)靜脈端輸注，C 組在CPB 期間氯胺酮/異丙酚1∶1混合2 mg/（kg·h）微泵持續(xù)靜脈端輸注。

1.2 麻醉方法

麻醉前30 min 肌注嗎啡0.15 mg/kg、東莨菪堿0.03 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)靜脈咪達(dá)唑侖0.1～0.3 mg/kg，芬太尼10～15 μg/kg，維庫(kù)溴銨0.10～0.15 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)后，常規(guī)橈動(dòng)脈、右頸內(nèi)靜脈穿刺球部置管，用于監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）和采集血液標(biāo)本，同時(shí)處理組患者行左頸內(nèi)靜脈穿刺逆行置管至球部采集腦靜脈血標(biāo)本。 麻醉維持以芬太尼10～20 μg/（kg·h），維庫(kù)溴銨0.08～0.10 mg/（kg·h），輔以異氟醚1.0%～1.5%吸入，必要時(shí)追加咪達(dá)唑侖維持麻醉深度。德國(guó)進(jìn)口體外循環(huán)機(jī)，西京鼓泡式氧合器，中度血液稀釋（Hb 7～9 g/L），采用非搏動(dòng)性灌注，淺低溫鼻咽溫（28～32℃），CPB 過程中MAP 維持在60～80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體外循環(huán)機(jī)的灌注流量50～80 mL/（kg·min），冷晶停跳液（托馬液）加局部低溫保護(hù)心肌。 開放主動(dòng)脈后酌情用多巴胺3～8 μg（/kg·min）及硝普鈉適量維持循環(huán)穩(wěn)定。 術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的心電圖（ECG）、CVP、MAP、呼末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）、溫度（T）、尿量及動(dòng)脈血?dú)夥治龅葏?shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均在麻醉誘導(dǎo)后（TS1），CPB 結(jié)束后1 h（TS2）、24 h（TS3）、48 h（TS4）4 個(gè)時(shí)點(diǎn)各取頸內(nèi)靜脈血3 mL備檢S100β 蛋白；在麻醉誘導(dǎo)后（TN1），CPB 結(jié)束后24 h（TN2）、48 h（TN3）、72 h（TN4）各取頸內(nèi)靜脈血3 mL備檢NSE。 S100β 蛋白與NSE 均采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。 所有病例均在麻醉誘導(dǎo)后（T1）、CPB 開始后5 min（T2）、CPB 低溫穩(wěn)定期鼻咽溫（28～32℃）（T3）、復(fù)溫至鼻咽溫34℃（T4）及停CPB 后5 min（T5）5 個(gè)時(shí)點(diǎn)取頸內(nèi)靜脈血測(cè)定頸內(nèi)靜脈氧飽和度（SjvO2）。 血?dú)夥治鼋Y(jié)果均不以體溫校正（α-穩(wěn)態(tài)處理）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0 軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

90 例CPB 心內(nèi)直視手術(shù)患者的年齡、體重、術(shù)前射血分?jǐn)?shù)、CPB 時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、最低鼻咽溫、平均灌注壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。 所有病例術(shù)后均痊愈出院。

2.2 三組各時(shí)間點(diǎn)S100β 蛋白和NSE 濃度變化比較

所有患者的血清S100β 蛋白值均在TS2升高，TS3回至基礎(chǔ)值；血清NSE 值均在TN2升高，TN4回復(fù)基礎(chǔ)值。與A 組比較，B 組和C 組TS2的血清S100β 蛋白值[（3.97±0.65）、（2.78±0.10）μg/L] 及TN2的血清NSE 值[（9.73±1.57）、（8.36±1.67）μg/L] 差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。 C 組與B 組相比，患者TS2血清S100β蛋白及TN2血清NSE 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表2、3。 氯胺酮/異丙酚的劑量與TS2血清S100β 蛋白值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r = -0.613，與TN2血清NSE值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r = -0.519；與TS3血清S100β蛋白值及TN4血清NSE 值無(wú)相關(guān)性。

表1 三組一般資料比較（±s）

表1 三組一般資料比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

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表2 三組各時(shí)間點(diǎn)S100β 蛋白濃度變化比較（μg/L，±s）

表2 三組各時(shí)間點(diǎn)S100β 蛋白濃度變化比較（μg/L，±s）

注：與A 組比較，*P ＜0.01；與B 組比較，#P ＜0.05

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表3 三組各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)元性烯醇化酶濃度變化比較（μg/L，±s）

表3 三組各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)元性烯醇化酶濃度變化比較（μg/L，±s）

注：與A 組比較，*P ＜0.01；與B 組比較，#P ＜0.05

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2.3 三組患者各時(shí)間點(diǎn)SjvO2 變化比較

90 例患 者的SjvO2在T2～3升 高，T4時(shí)輕 度 降 低，T5回復(fù)基礎(chǔ)值。 A 組與B、C 組比較，T3[B 組：（88.7±6.2）%；C 組：（89.8±7.5）%]、T4[B 組：（67.6±3.9）%；C 組：（69.3±4.3）%]SjvO2值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其他各時(shí)點(diǎn)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），C 組與B 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。所有患者均無(wú)永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

表4 三組各時(shí)間點(diǎn)頸內(nèi)靜脈氧飽和度變化情況（%，±s）

表4 三組各時(shí)間點(diǎn)頸內(nèi)靜脈氧飽和度變化情況（%，±s）

注：與A 組比較，#P ＜0.05

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3 討論

CPB 下心臟直視手術(shù)的主要并發(fā)癥之一，其原因有CPB 圍術(shù)期發(fā)生的全身炎性反應(yīng)、缺氧缺血再灌注損傷、微血栓栓塞及氧合失衡等。 其中腦缺氧缺血再灌注損傷和氧合失衡是體外循環(huán)腦損傷的關(guān)鍵因素。 研究發(fā)現(xiàn)，在體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)麻醉中選用合適的麻醉藥和麻醉方案有利于腦保護(hù)[3-4]。異丙酚和氯胺酮是臨床常用的靜脈全麻藥，研究表明異丙酚可抑制腦代謝和鈣離子內(nèi)流，減少興奮性氨基酸毒性和自由基產(chǎn)生而達(dá)到保護(hù)腦作用；氯胺酮通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA 受體）而阻斷與之相藕聯(lián)的Ca2+通道，降低谷氨酸的興奮性細(xì)胞毒性而減輕缺血缺氧性損害而發(fā)揮腦保護(hù)作用[5-6]。但目前異丙酚和氯胺酮對(duì)體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中的腦保護(hù)作用尚未定論[7]。

S100β 蛋白主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，正常成人血清中檢測(cè)不到S100β 蛋白的存在，當(dāng)腦細(xì)胞損傷時(shí)（腦外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦卒中及體外循環(huán)等），S100β 蛋白被釋放至腦脊液和血液中，導(dǎo)致血清及腦脊液中S100β 蛋白濃度升高，超過0.5 μg/L 時(shí)即有病理意義，它主要反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷程度[8]。 血清和腦脊液中S100β 蛋白濃度變化是判斷神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度及評(píng)價(jià)各種腦保護(hù)措施的效果特異性指標(biāo)[9-11]。 NSE 是存在于神經(jīng)元的糖酵解途徑關(guān)鍵酶，神經(jīng)元損傷時(shí)被釋放至腦脊液和血液中，腦脊液和血清中NSE 的變化是反映神經(jīng)元損傷程度的標(biāo)志物，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷對(duì)其影響甚微[11]。S100B 蛋白和NSE 聯(lián)合監(jiān)測(cè)心臟術(shù)后患者，可敏感地檢測(cè)出臨床上檢查不出的輕度腦損害[10]。 本實(shí)驗(yàn)中所有患者S100β 蛋白在TS2升高，NSE 在TN2升高，B 組和C 組TS2的血清S100β 蛋白值及TN2的血清NSE 值比A 組統(tǒng)計(jì)學(xué)降低。 表明CPB 引起一定程度的腦損傷，圍手術(shù)麻醉期異丙酚和氯胺酮持續(xù)靜脈端輸注可減輕這種腦損傷，對(duì)CPB 期間的腦保護(hù)具有重要意義。

CPB 心臟直視手術(shù)的腦損傷主要與CPB 期間非搏動(dòng)性血流、心臟房室腔和主動(dòng)脈及人工心肺裝置等形成的微氣栓血栓栓塞，導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧性損傷和缺血再灌注后氧自由基大量產(chǎn)生釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及γ-氨基丁酸（GABA）等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與細(xì)胞損傷過程[12]。 谷氨酸是這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要啟動(dòng)因子之一，在谷氨酸誘導(dǎo)的多途徑級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，NMDA受體過度被激活起著重要的作用[13]。 臨床上常用的靜脈麻醉藥氯氨酮與異丙酚均是NMDA 受體直接或間接非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮和異丙酚均具有抑制興奮性氨基酸產(chǎn)生和釋放的保護(hù)作用，降低大鼠腦內(nèi)天冬氨酸、谷氨酸及甘氨酸三種興奮性氨基酸含量，抑制Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)線粒體能量代謝恢復(fù)，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞急性水腫。 臨床研究表明，在腦外傷手術(shù)中異丙酚和氯胺酮靜脈復(fù)合麻醉不升高ICP，同時(shí)對(duì)腦代謝有明顯抑制作用[14]。 腦缺血再灌注損傷引起能量代謝障礙、氨基酸釋放等一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)在缺血后數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)既開始，氧自由基在再灌注后爆發(fā)形成。氯胺酮對(duì)腦缺血再灌注損傷的防治機(jī)制是與NMDA 受體通道復(fù)合物的苯環(huán)己哌啶調(diào)節(jié)位點(diǎn)（PCP）結(jié)合而阻斷NMDA 受體反應(yīng)，減少NMDA 受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流從而抑制了細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，并抑制缺血ATP 快速耗竭，維持線粒體膜的穩(wěn)定，統(tǒng)計(jì)學(xué)減輕NMDA 受體過度激活所致的氧自由基損傷[12,15]。異丙酚腦保護(hù)作用機(jī)制是與GBAAA 受體的BD 識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合，激動(dòng)GABAA 受體產(chǎn)生抑制性突觸后電流抑制Glu 受體激活，使突觸后膜超極化，減少興奮性氨基酸釋放，并間接抑制NMDA 受體的激活，從而減輕腦缺血缺氧性損傷[13,16]，其腦保護(hù)作用包括：①清除自由基抑制脂質(zhì)過氧化作用；②統(tǒng)計(jì)學(xué)降低腦葡萄糖代謝和氧代謝率；③抑制興奮性氨基酸的產(chǎn)生和釋放；④降低顱內(nèi)壓。 本研究基于氯胺酮和異丙酚各自的藥理特性， 將二者聯(lián)合應(yīng)用于CPB 心臟直視手術(shù)，取長(zhǎng)補(bǔ)短優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮更強(qiáng)的腦保護(hù)效應(yīng)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期氯胺酮和異丙酚能顯著降低腦損傷患者血清S100β 蛋白和NSE 濃度，其作用效應(yīng)有劑量依賴性，相比，B 和C 組T3～4期SjvO2值與A 組比較明顯升高，表明異丙酚和氯胺酮持續(xù)靜脈端輸注能降低體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中的腦代謝和氧耗量，對(duì)CPB心臟直視手術(shù)患者圍術(shù)期有顯著的腦保護(hù)效應(yīng)。

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