糖克軟膠囊治療2 型糖尿病隨機對照雙盲多中心臨床研究

王樹海， 常 臻， 蔣心妍

(上海信誼藥廠有限公司藥物研究所，上海201206)

目前糖尿病的患病人數(shù)正以驚人的速度增加，中國糖尿病患者總?cè)藬?shù)已達9 000 萬，成為居全球首位的糖尿病發(fā)病大國［1-2］。研究開發(fā)新型的抗糖尿病藥物成為新藥研發(fā)面臨的重要課題，中醫(yī)藥防治糖尿病經(jīng)歷了千百年的臨床實踐，對糖尿病的治療有一定作用。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，將有效的傳統(tǒng)中藥通過現(xiàn)代制藥技術(shù)制成質(zhì)控達標(biāo)、服用方便的新藥，是中藥現(xiàn)代化的重要任務(wù)。本課題將五味子采用現(xiàn)代制藥技術(shù)提取其有效部位制成軟膠囊，經(jīng)過前期耐受性試驗、劑量探索試驗等，確定了2期臨床推薦劑量，本研究即驗證其對2 型糖尿病(氣陰兩虛證)患者降糖作用的安全性和有效性(國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批件號:2004L05093)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 2010 年9 月—2011 年8 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診入組的患者，共計200 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國糖尿病防治指南(2007 年版)》2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，凡符合下列條件之一者可診斷為糖尿病:靜脈空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dL);或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L (200 mg/dL);或隨機血糖≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中消渴病的氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)［4］:氣陰兩虛型主癥，倦怠乏力，氣短懶言，口渴喜飲;次癥，多食易饑，五心煩熱，心悸，失眠，多汗，小便赤，便秘;舌脈，舌紅少津，苔薄或花剝，脈細數(shù)無力，或弦而細。凡具備主癥1 項或以上，同時兼有次癥2 項或以上，參考舌脈，即可確診。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且糖尿病病程在3 個月以上;已進行飲食控制、運動療法，或飲食控制+運動療法+口服降糖西藥治療后，病情穩(wěn)定2 個月以上，但仍未達標(biāo)的患者。10.0%≥糖化血紅蛋白 (HbAlc)≥7.0%;靜脈空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)且≤13.3 mmol/L (240 mg/dL)，或餐后2 h 血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)且≤22.9 mmol/L(412 mg/dL);年齡18 ～70 周歲，男女不限;自愿接受該藥物治療，并簽署知情同意書，知情同意過程符合GCP 要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女;有嚴重心、腦、肝、腎等并發(fā)癥或合并其他嚴重原發(fā)性疾病、精神病患者;過敏體質(zhì)者(指對兩種以上的藥品或食品過敏)或已知對本次試驗用藥成分過敏者;近1 個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染者;血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)超過正常值上限1.5 倍;血清肌酐(Cr)超過正常值;不能按醫(yī)囑服藥者;正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.5 治療方法 受試者經(jīng)篩選合格后入組，在糖尿病飲食、運動療法及原有的西藥口服降糖藥基礎(chǔ)上加用糖克軟膠囊0.4 g/d (試驗組)或安慰劑0.4 g/d (對照組)治療。采用分層隨機法，隨機比例為1 ∶1。試驗藥:糖克軟膠囊，規(guī)格為0.2 g/粒，1 粒/次，1 日2 次(早晚各一次)，于餐前口服。對照藥:安慰劑軟膠囊，規(guī)格為0.2 g/粒，1 粒/次，1 日2 次(早晚各一次)，于餐前口服。連續(xù)用藥12 周。

1.6 療效指標(biāo) 糖化血紅蛋白，空腹血糖，餐后血糖，中醫(yī)證候。

中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。臨床控制:中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分減少≥90%。顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.7 安全性檢測 癥狀、體征、肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)。

1.8 統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析將采用SAS 9.1.3 軟件統(tǒng)計分析。所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05 將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。不同治療組各次就診計量資料將采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進行統(tǒng)計描述。與篩選期基礎(chǔ)值進行比較，采用配對t 檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)或非參數(shù)檢驗進行比較。

2 結(jié)果

2.1 入組情況 本研究共入組受試者200 例，共脫落19 例，總脫落率為9.5%;共剔除3 例，總剔除率1.5%。兩組符合方案的完成病例數(shù)均為89例。見表1。

表1 受試者入組情況Tab.1 Comparison of subjects between Tangke Soft Capsules group and placebo group

2.2 受試者一般情況比較 兩組間年齡、身高、體質(zhì)量，以及病程等均未見有統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)，表明組間的均衡性良好，具有可比性，見表2。

2.3 療效指標(biāo)

2.3.1 糖化血紅蛋白(HbAlc)測定 治療前試驗組和對照組HbAlc 比較無顯著性差異 (P =0.691 2)，表明組間均衡性良好。治療12 周，兩組HbAlc 均有一定程度下降，兩組相對于基線的變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.001)。試驗組HbAlc 下降幅度均數(shù)為(0.73 ±1.33)%，對照組下降幅度為(0.43 ±1.21)%;兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.183 2)。見表3。0.924 7)。治療12 周，兩組均有一定程度下降，相對于基線的變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＜0.01)。試驗組2 h PG 下降幅度均數(shù)為(2.41 ±3.97)mmol/L，對照組下降幅度為(1.20 ±3.93)mmol/L;兩組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.044 8)。見表5。

表3 治療前后糖化血紅蛋白比較Tab.3 HbAlC of Tangke group and placebo group before and after treatment

表4 治療前后空腹血糖比較Tab.4 FPG of Tangke group and placebo group before and after treatment

2.3.2 空腹血糖(FPG)測定 治療前試驗組和對照組FPG 比較無顯著性差異(P =0.902 7)。治療12 周，兩組FPG 均有一定程度下降，兩組相對于基線的變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(試驗組P =0.001 9、對照組P =0.028 6)。試驗組FPG 下降幅度均數(shù)為(0.64 ±1.90)mmol/L，對照組下降幅度為(0.45 ±1.92)mmol/L;兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.5037)。見表4。

2.3.3 餐后2 h 血糖(2 h PG)檢測 治療前試驗組和對照組2 h PG 比較無顯著性差異 (P =

表5 治療前后餐后2 h 血糖的情況及比較Tab.5 2 h PG of Tangke group and placebo group before and after treatment

2.3.4 中醫(yī)證候 治療12 周，試驗組的總有效為72 例(80.90%)，對照組為67 例(75.28)%，兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.419 6)，見表6。

表6 中醫(yī)證候療效比較［例(%)］Tab.6 Efficacy evaluation (according to TCM pattern)for Tangke group and placebo group ［n (%)］

2.4 安全性分析 全部200 例受試者中未出現(xiàn)嚴重不良事件，無提前破盲病例。共有21 例受試者發(fā)生不良事件，判斷跟藥物相關(guān)不良事件共9 例，其中試驗組7 例，對照組2 例。不良事件主要為胃腸道反應(yīng)和輕度肝功能異常。未發(fā)現(xiàn)低血糖事件。

3 討論

2010 年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會“中國糖尿病和代謝綜合征研究組”關(guān)于我國糖尿病患病率調(diào)查的結(jié)果顯示，我國20 歲以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分別達10.6%和8.8%，總體患病率已達9.7%。同期糖尿病前期的患病率高達15.5%。根據(jù)這次調(diào)查結(jié)果所做出的推算顯示我國總糖尿病患病人數(shù)達9 千2 百萬以上，糖尿病前期人數(shù)達1 億4 千8 百萬以上［1］。我國糖尿病防治工作面臨嚴峻挑戰(zhàn)。

糖尿病屬于中醫(yī)典籍中“消渴”的范疇，多為氣陰兩虛證。歷代醫(yī)家在消渴證的治療中積累了豐富的診療經(jīng)驗，對中醫(yī)藥治療糖尿病進行了大量的探索和研究［5-6］。既往研究資料表明，酸味中藥如五味子是中醫(yī)治療消渴高頻常用中藥［7］。五味子為中醫(yī)常用的益氣生津、收斂固澀、補腎寧心中藥，如《本草備要》指出五味子“性溫，五味俱全，酸咸為多，故專收斂肺氣而滋腎水，益氣生津，補虛明目，強陰澀精，退斂汗，止嘔治瀉，寧嗽定喘，除煩渴”。為五味子治療糖尿病提供了中醫(yī)理論和中藥藥理證據(jù)。

通過現(xiàn)代制藥技術(shù)將五味子提取有效部位后制成軟膠囊，反相高效液相色譜法同時測定糖克軟膠囊中含5 種木脂素類成分［8］。臨床前多個藥理試驗證明其對糖尿病有治療作用，如對正常動物、四氧嘧啶或鏈脲佐菌素建立的糖尿病胰島細胞損傷大鼠模型以及陰虛小鼠模型，均能降低血糖 (P ＜0.01)，并且能明顯降低糖尿病伴高黏血癥大鼠高血糖(P ＜0.05 )［9-10］;不僅具有降血糖的功效，還能改善糖尿病患者普遍存在的血瘀，對防止并發(fā)癥的發(fā)生具有積極意義［11］。

早期臨床試驗明確了糖克軟膠囊的推薦劑量及安全性，單次和連續(xù)口服糖克軟膠囊的耐受性和安全性［12］。部分臨床試驗也證實糖克軟膠囊的療效和安全性［13-14］。本次全國多中心臨床試驗結(jié)果證實，糖克軟膠囊對糖基化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖都有明顯的降低作用，組內(nèi)治療前后比較有顯著性差異(P ＜0.05)。與對照組比較，糖克軟膠囊對餐后2 h 血糖的作用更明顯;對糖化血紅蛋白和空腹血糖的降低與對照組比較呈現(xiàn)出明顯的降低趨勢，可在3 期試驗中進一步驗證。安全性結(jié)果顯示無嚴重不良事件發(fā)生、無低血糖事件發(fā)生，發(fā)生的藥物相關(guān)不良事件為輕度，提示該藥物臨床應(yīng)用較安全。

4 結(jié)論

糖克軟膠囊對2 型糖尿病(氣陰兩虛證)糖化血紅蛋白和血糖有明顯的降低作用，臨床應(yīng)用安全?？蛇M一步開展3 期試驗擴大樣本量、延長用藥周期驗證其有效性和安全性。

致謝:臨床研究單位為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室，特此致謝!

［1］ Yang Wenying，Lu Juming，Weng Jianping，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China［J］. N Engl J Med，2010，362(12):1090-1101.

［2］ 李 清，周金培，張惠斌. 抗糖尿病藥物研究進展［J］.藥學(xué)進展，2013，37(9):417 -427.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2 型糖尿病防治指南(2007 年版)［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88 (18):1227-1245

［4］ 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］. 北京:中醫(yī)藥科技出版社，2002:233-237.

［5］ 王樹海，王文健. 胰島素抵抗的發(fā)病機制及中西醫(yī)結(jié)合防治策略［J］. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2004，2(1):14-16.

［6］ 王樹海，王文健，汪雪峰，等. 黃芪多糖和小檗堿對3T3-L1 脂肪細胞糖代謝及細胞分化的影響［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(10):926-928.

［7］ 范雪華，楊明華. 試論“以酸制甘”和糖尿病的中醫(yī)藥治療［J］. 中國中醫(yī)藥科技，2010，17(1):59-60.

［8］ 陳 穎，邵 青，瞿海斌. HPLC 同時測定糖克軟膠囊中5種木脂素類成分的含量［J］. 中國藥學(xué)雜志，2008，43(22):1751-1754.

［9］ 柴可夫，楊明華，楊蘇蓓. 糖克軟膠囊對不同實驗性動物模型血糖影響的研究［J］. 中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23(4):589-591.

［10］ 柴可夫，周 敏，楊明華. 糖克軟膠囊治療糖尿病伴高粘滯血癥的實驗研究［J］. 中國實驗方劑學(xué)雜志，2006，12(1):51-52.

［11］ 柴可夫，楊蘇蓓，楊明華. 糖克軟膠囊降血糖作用的實驗研究［J］. 中國中醫(yī)藥科技，2006，13(1):22-23.

［12］ 胡思源，王 卉，賈景蘊，等. 糖克軟膠囊Ⅰ期臨床人體耐受性研究［J］. 現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24 (6):369-371.

［13］ 李朝敏，閻博華，暴 鵬，等. 糖克軟膠囊治療2 型糖尿病氣陰兩虛證的臨床研究［J］. 中藥藥理與臨床，2012，28(6):129-131.

［14］ 章麗瓊，徐佩英，常 臻，等. 糖克軟膠囊治療2 型糖尿病的療效及安全性分析［J］. 世界臨床藥物，2013，34(2):84-88.