端粒和端粒酶與癌癥發(fā)生和治療的關(guān)系研究進(jìn)展

陳海偉，楊靜茹

（赤峰學(xué)院 生命科學(xué)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

端粒、端粒酶與腫瘤的研究一直以來都是科學(xué)家研究的熱點(diǎn)，在2002年到2004年達(dá)到了高峰時(shí)期.2009年，美國科學(xué)家伊麗莎白·布萊克本、卡蘿爾·格雷德和杰克·紹斯塔克三人因發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護(hù)染色體這一機(jī)制獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更加引起了研究者們的關(guān)注[1].

機(jī)體受環(huán)境條件或自身的影響會(huì)發(fā)生一些遺傳或表觀遺傳信息的改變，這些改變很多情況下會(huì)導(dǎo)致癌變，這是由于它們的改變占用了一些信號(hào)通路，多條信號(hào)通路的綜合改變使有潛在癌變傾向的細(xì)胞無限制生長從而導(dǎo)致癌變，進(jìn)一步擴(kuò)散，最終導(dǎo)致機(jī)體死亡.癌基因是高度重新排列的基因，被賦予了復(fù)雜的轉(zhuǎn)移性，還有局部復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目改變的特征，這些改變是通過與癌癥相關(guān)的基因的改變來實(shí)現(xiàn)的.一直以來，人們努力地去尋找造成癌基因不穩(wěn)定的根本機(jī)制，最終揭示了在癌癥發(fā)生中具有突出作用的重要結(jié)構(gòu)——端粒，端粒是一種核蛋白結(jié)構(gòu)，可以保護(hù)真核細(xì)胞線性染色體末端，由于真核細(xì)胞的染色體復(fù)制機(jī)制的原因，其末端在DNA復(fù)制中逐漸縮短，使得依賴細(xì)胞分裂的組織的更新令染色體的穩(wěn)定性下降.很多相關(guān)研究證明了端?？s短對(duì)組織衰老和過度增生性疾病的作用，表明端粒的狀態(tài)與癌變風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān).在大多數(shù)晚期癌癥患者細(xì)胞中，端粒酶被激活進(jìn)而維持端粒長度，最新的數(shù)據(jù)顯示，端粒酶具有直接控制促癌通路的能力.本文綜述了端粒和端粒酶在正常組織原代細(xì)胞中的作用以及在癌癥的發(fā)展中所扮演的角色.

1 概述

1.1 端粒(Telomere)

1.1.1 概念

端粒是真核生物染色體（線性）末端的特殊結(jié)構(gòu)，由富含鳥嘌呤G的DNA重復(fù)序列以其相關(guān)蛋白組成，是DNA蛋白復(fù)合物，對(duì)染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定以及細(xì)胞的正常有絲分裂功能的實(shí)現(xiàn)有非常重要的意義.

1.1.2 結(jié)構(gòu)

端粒是由富含鳥嘌呤核苷酸的DNA重復(fù)序列構(gòu)成，可作為大型蛋白的結(jié)合位點(diǎn)(見圖1).在脊椎動(dòng)物中，端粒由重復(fù)序列TTAGGG組成，包括雙鏈部分以及單鏈部分，雙鏈部分較長，單鏈端粒的3′端突出，稱為3′懸突[2].單鏈端粒高度保守，末端可形成一個(gè)特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱為t-loop，以此來固定染色體末端，保持其穩(wěn)定性[3].雙鏈的端粒序列可以特異性的結(jié)合雙鏈端粒DNA結(jié)合蛋白，即端粒重復(fù)序列結(jié)合因子1(telomeric repeat binding factor 1,TRF1)和端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2(telomeric repeat binding factor 2,TRF2).TRF2在端粒末端保護(hù)中起關(guān)鍵的作用，可以促進(jìn)t-loop環(huán)的形成，是端粒長度的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過抑制TRF2顯性基因的過表達(dá)或者敲除此基因，可造成保護(hù)性的帽子結(jié)構(gòu)缺失，表現(xiàn)為3'懸端的處理以及染色體末端的連接反應(yīng)[4,5].TRF1不僅起到了調(diào)節(jié)端粒長度的作用，也可以通過調(diào)節(jié)端粒重復(fù)序列來促進(jìn)DNA的復(fù)制[6,7,8].TRF1和TRF2專一性的與其他相 關(guān) 蛋白 TIN2(TRF1-interacting nuclear factor)、POT1(protection of telomeres 1)、TPP1和 RAP1(Repressor Activator Protein 1)相互作用，構(gòu)成一個(gè)復(fù)合體共同調(diào)節(jié)端粒長度及活性[9].

圖1 端粒保護(hù)染色體末端

1.2 端粒酶(Telomerase)

1.2.1 概念

端粒酶又稱端粒末端轉(zhuǎn)移酶，其本質(zhì)為核糖核蛋白.人體正常細(xì)胞中，端粒隨著細(xì)胞有絲分裂代數(shù)的增加而逐漸縮短，每分裂一次約縮短50—200bp，到達(dá)臨界水平時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入衰老期，停止繼續(xù)分裂，但一些特殊細(xì)胞，比如絕大多數(shù)的癌細(xì)胞和永生化細(xì)胞，可通過復(fù)制維持其端粒長度，其催化不是常規(guī)的DNA聚合酶完成，只能由特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶也就是端粒酶以自身RNA為模板來完成端粒的延長.

1.2.2 結(jié)構(gòu)

目前對(duì)于端粒酶的研究大部分針對(duì)動(dòng)物細(xì)胞，常用材料有小鼠、人類等，普遍認(rèn)為，人類端粒酶主要包括三種成分：端粒酶RNA組分(Telomerase RNA Component,TERC)、端粒酶催化亞單位 (Telomere reverse transcriptase,TERT,端粒逆轉(zhuǎn)錄酶)和端粒酶相關(guān)蛋白 (telomerase associated proteinl,TP1).端粒酶是一種大型多亞基RNA酶，TERT和TERC構(gòu)成催化中心[10,11,12,13](見圖2).

圖2 端粒酶結(jié)構(gòu)

在染色體末端，TERC作為逆轉(zhuǎn)錄模板使端粒重復(fù)序列延長.在體外TERT和TERC就足以使得端粒酶激活，而人體內(nèi)，還需要其它酶的共同作用.TERC的5'端包含模板區(qū)，3'端包含兩個(gè)序列作為其他端粒蛋白的結(jié)合位點(diǎn).H/ACA box是蛋白dyskerin的結(jié)合位點(diǎn)[14,15,16]，dyskerin對(duì)于端粒酶的組裝和TERC的穩(wěn)定性相當(dāng)重要.Dyskerin還有三個(gè)相關(guān)蛋白，分別為NHP2、NOP10和GAR1.TCAB1是一種WD40重復(fù)序列蛋白質(zhì)，在TERC中識(shí)別CAB box[17,18].以上兩個(gè)蛋白相互作用去調(diào)節(jié)端粒酶的運(yùn)行進(jìn)而維持端粒穩(wěn)定性.

1.3 端粒和端粒酶的主要功能及調(diào)節(jié)

1.3.1 端粒和端粒酶的功能

在近年來的研究中，研究者們一直致力于運(yùn)用各種不同的模式生物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，試圖闡述端粒的組成結(jié)構(gòu)，進(jìn)而確定了端粒的主要功能.經(jīng)過實(shí)驗(yàn)得出端粒功能主要有：保護(hù)染色體的線性末端，防止其降解和不必要的融合；運(yùn)用其自身的結(jié)構(gòu)能招募端粒酶，用來修復(fù)細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)的染色體末端缺失的重復(fù)序列；在細(xì)胞核中端粒能定位染色體末端，在減數(shù)分裂過程中這一作用至關(guān)重要，起到確保非錯(cuò)誤性降解和等量的分裂的作用.相對(duì)哺乳動(dòng)物和酵母的端粒的研究，關(guān)于植物端粒方面的研究還非常有限[19].

1.3.2 端粒酶調(diào)節(jié)端粒長度的機(jī)制

多數(shù)人體正常組織或者細(xì)胞不會(huì)有端粒酶的表達(dá)活性，一些有增殖潛能的細(xì)胞有低水平表達(dá)的端粒酶，如生殖細(xì)胞、造血干細(xì)胞、免疫記憶細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等.以自身的RNA為模版，端粒酶能夠逆轉(zhuǎn)錄合成具有DNA重復(fù)序列的端粒，從而使得端粒延長，保持染色體結(jié)構(gòu)的相對(duì)恒定.

在端粒酶各個(gè)亞單位相互協(xié)作下可十分精確地調(diào)控端粒延伸的過程.首先，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶TERT被激活，進(jìn)而使端粒酶活化；其次，通過結(jié)合蛋白端粒酶結(jié)合于端粒，以端粒末端做為引物，與端粒酶RNA模板區(qū)的起始端結(jié)合，開始端粒DNA的合成，DNA鏈延長至模板區(qū)的末端時(shí)，延長的DNA末端與模板解開，新合成的端粒DNA仍然結(jié)合在端粒酶結(jié)合蛋白上，其末端又結(jié)合在端粒酶RNA模板區(qū)的起始位，如此反復(fù)進(jìn)行，直至端粒達(dá)到適當(dāng)長度時(shí)終止[20].

1.3.3 端粒酶活性的調(diào)節(jié)

對(duì)于端粒酶活性的調(diào)節(jié)方式，一般分為兩種，一種是通過誘導(dǎo)端粒酶使其活性增強(qiáng)，目前是通過利用攜帶hTERT基因的載體轉(zhuǎn)染干細(xì)胞的研究方法，從而激活端粒酶，使被轉(zhuǎn)染的干細(xì)胞的端粒酶活性升高；另外一種是抑制端粒酶的活性，使端粒酶低水平的表達(dá)，甚至表達(dá)停止.研究發(fā)現(xiàn)，80%甚至以上的腫瘤細(xì)胞的端粒酶都處于活化狀態(tài).

在正常組織細(xì)胞中(包括正常干細(xì)胞)，端粒酶只是暫時(shí)性表達(dá)并且表達(dá)水平很低，同腫瘤細(xì)胞相，比其端粒比較長，腫瘤細(xì)胞的端粒酶的活化是腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要步驟，且與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡以及細(xì)胞周期有關(guān)，這就使人們把研究癌癥治療藥物的眼光落到抑制端粒酶活性上，使其實(shí)現(xiàn)成為可能.目前對(duì)于該類藥物的研究方向主要有酶直接抑制劑、端粒酶主動(dòng)免疫治療和干擾端粒酶反轉(zhuǎn)錄過程等幾個(gè)方向[21].

1.4 端粒酶的檢測(cè)技術(shù)

隨著端粒酶的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控的進(jìn)一步研究，對(duì)端粒酶在細(xì)胞永生化以及腫瘤癌變進(jìn)程中的作用有了嶄新的認(rèn)識(shí)，因此對(duì)端粒酶的檢測(cè)方法的研究成為研究端粒酶至關(guān)重要的部分.現(xiàn)在主要的技術(shù)有：端粒重復(fù)序列延伸法(TEA)，端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法(TRAP)，半定量TRAP法，細(xì)針抽吸端粒酶重復(fù)擴(kuò)增法(FNA—TRAP)，銀染端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法(SS—TRAP)，接近閃爍分析端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法，酶聯(lián)免疫吸附端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法(TRAP—ELISA)，原位TRAP法應(yīng)，定量端粒重復(fù)序列擴(kuò)增(RTQ—TRAP)[22].

1.5 端粒異常是原代細(xì)胞缺陷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者

通過敲除TERC基因組分的端粒酶的小鼠模型，研究端粒逐漸縮短引起的端粒危機(jī)對(duì)生物體的影響.出乎意料的是，前幾代均表現(xiàn)正常，從而一段時(shí)期內(nèi)科學(xué)家輕率的認(rèn)為端粒酶組分對(duì)于生命是可有可無的[23].后來發(fā)現(xiàn)這些小鼠的存活是因?qū)嶒?yàn)小鼠品系有較長的端粒，然而，第一代(G1)TERC基因敲除純合體小鼠的持續(xù)繁殖產(chǎn)生了新生的TERC基因敲除純合體小鼠，導(dǎo)致端粒逐步喪失，最終引起了高度增生的嚴(yán)重組織變性，第4代出現(xiàn)生育能力下降，到G5–G6TERC基因敲除純合體小鼠出現(xiàn)不育現(xiàn)象，在睪丸組織中表現(xiàn)出較高的細(xì)胞凋亡和生殖細(xì)胞耗竭，出現(xiàn)骨髓造血細(xì)胞功能受損以及淋巴細(xì)胞增殖減弱.在G5–G6TERC基因敲除純合體組織中，端粒逐漸縮短的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)很清晰，包括染色體末端融合以及有絲分裂后期的染色體橋的出現(xiàn).說明這些病癥以及其嚴(yán)重程度是與端粒功能失調(diào)的程度緊密聯(lián)系的.

在較晚世代的端粒酶基因敲除的小鼠中，嚴(yán)重退行性的組織缺損似乎與增殖損傷、細(xì)胞凋亡加強(qiáng)的原代細(xì)胞以及干細(xì)胞中自我更新缺陷有關(guān)聯(lián).這些缺陷是顯而易見的，即原代細(xì)胞凋亡率較高，造成腸道腺細(xì)胞絨毛萎縮，在端粒酶缺失的小鼠中造血干細(xì)胞潛在減少.與野生型相比，經(jīng)連續(xù)輻射的G1TERT基因敲除純合體或者G1TERC基因敲除純合體小鼠的造血干細(xì)胞造血能力下降，這種缺陷在較晚世代TERT基因敲除純合體小鼠造血干細(xì)胞中更容易出現(xiàn)，具有較短端粒的較晚世代的TERT基因敲除純合體小鼠與長端粒的野生型小鼠雜交產(chǎn)生的TERT基因敲除雜合體小鼠擁有一半正常的端粒和一半功能失調(diào)的短端粒，這些小鼠顯現(xiàn)出與原來較晚世代TERT基因敲除純合體小鼠相似的細(xì)胞凋亡和增殖缺陷，所以研究者一直認(rèn)為系列的端粒功能失調(diào)是原代細(xì)胞出現(xiàn)缺陷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者，更加突出了端粒在細(xì)胞中的重要地位.

2 端粒、端粒酶與癌癥的關(guān)系

2.1 正常細(xì)胞和癌細(xì)胞復(fù)制中端粒的差異性

在人類成纖維細(xì)胞原代培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了端粒與癌細(xì)胞之間的聯(lián)系，正常細(xì)胞表現(xiàn)出有限的復(fù)制能力，原代細(xì)胞一般分裂60–80代就進(jìn)入衰老狀態(tài)，直至死去，與此相反，癌細(xì)胞系在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)可以無限制的生長下去 (見圖3).正常培養(yǎng)的人類成纖維細(xì)胞在分裂期間端粒是逐漸縮短的，這些縮短的端粒激活了細(xì)胞衰老程序，但是在腫瘤細(xì)胞中端粒卻維持原始狀態(tài)并不縮短.隨著人成纖維細(xì)胞繼續(xù)分裂，端粒逐漸縮短，端粒帽子結(jié)構(gòu)功能損壞，導(dǎo)致染色體極度不穩(wěn)定，最終細(xì)胞凋亡，這種狀態(tài)稱為危機(jī).但是有少數(shù)細(xì)胞則可以通過一定的機(jī)制延長端粒而成為不受調(diào)控的細(xì)胞，比如人類成纖維細(xì)胞的衰老以及細(xì)胞出現(xiàn)的危機(jī)，可以通過重激活端粒酶進(jìn)而合成端粒重復(fù)序列有效的化解，大部分癌癥在發(fā)生時(shí)通過重新激活端粒酶的活性以維持端粒長度.

圖3 端粒縮短激活p53并且通過基因擴(kuò)增和缺失驅(qū)動(dòng)上皮癌形成

2.2 端粒酶結(jié)構(gòu)中TERT對(duì)其活性起關(guān)鍵作用

有學(xué)者研究了不同病變的胃黏膜端粒酶活性并對(duì)其亞單位進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)端粒酶活性均有不同程度的表達(dá)，而正常胃黏膜中則沒有端粒酶的表達(dá)，且癌細(xì)胞中表達(dá)率最高.TERT主要在癌組織或部分癌前組織中表達(dá)，而其他兩個(gè)亞基在所有情況下均有表達(dá)，TERT在癌組織中的表達(dá)與端粒酶活性有明顯的相關(guān)性，由此提示在胃癌的發(fā)生過程中端粒酶可能具有極其重要的作用；可把TERT作為胃癌的診斷指標(biāo)，同時(shí)也可以把TERT作為胃癌基因治療的靶位點(diǎn).張營等研究了在肝癌中端粒酶組分的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，hTERTmRNA陽性表達(dá)普遍存在于肝癌組織中，說明了通過檢測(cè)肝癌中hTERTmRNA表達(dá)情況可用來作為肝癌診斷及預(yù)后估計(jì)的新標(biāo)志物.總之，這些研究結(jié)果說明對(duì)于端粒酶來說，其三種組分是缺一不可的，但是TERT只在有端粒酶活性的細(xì)胞中表達(dá)，相較于端粒酶其它兩個(gè)組分來說，它的上調(diào)可能與端粒酶活性的增強(qiáng)有很大聯(lián)系，從而穩(wěn)定端粒長度，支持細(xì)胞無限的分裂.

2.3 端粒和端粒酶與P53的關(guān)系

2.3.1 端粒與P53蛋白通路及細(xì)胞衰老

端粒極度縮短誘導(dǎo)細(xì)胞和組織的改變，這個(gè)變化主要集中在p53抑癌蛋白這一細(xì)胞壓力傳感器上，它可以對(duì)癌基因的激活、DNA損傷信號(hào)和缺氧等各種刺激做出反應(yīng)，起到強(qiáng)制細(xì)胞周期停止或使細(xì)胞凋亡的作用.實(shí)驗(yàn)證明，在端粒酶基因敲除的小鼠中，p53蛋白是穩(wěn)定的，并且p53缺失顯著削弱細(xì)胞周期阻滯、降低了細(xì)胞死亡率.在人工培養(yǎng)細(xì)胞的中，通過破壞端粒結(jié)合蛋白TRF2使得端粒帽子結(jié)構(gòu)損壞，進(jìn)而強(qiáng)烈的激活p53基因.以人類成纖維細(xì)胞中的端粒為例，端粒TRF2的功能被打亂，出現(xiàn)一些導(dǎo)致染色體內(nèi)部雙鏈斷裂的典型DNA損傷蛋白，顯示的病灶有組蛋白變體γH2AX、DNA損傷蛋白p53BP1、Mre11復(fù)雜化以及磷酸共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ataxia telangiectasia mutated,ATM)等，促進(jìn)細(xì)胞衰亡.在端粒酶基因敲除小鼠繁殖的較晚世代中，表現(xiàn)出早衰綜合癥，包括毛發(fā)變得灰白無光澤，生存期縮短等不良反應(yīng)，說明端?？s短可能會(huì)引起許多老化現(xiàn)象，是重要的遺傳毒性信號(hào)，這個(gè)信號(hào)可以激活DNA損傷信號(hào)，從而激活p53基因，加速細(xì)胞衰老進(jìn)程；活性氧可以引起DNA損傷，進(jìn)一步加強(qiáng)p53對(duì)DNA損傷檢查點(diǎn)的反應(yīng)，進(jìn)一步加速端粒的侵蝕.

總之，這些數(shù)據(jù)證明在衰老的進(jìn)程中，依賴于p53基因的DNA損傷信號(hào)的重要性，端粒功能失調(diào)會(huì)引起p53基因的表達(dá)，進(jìn)而加速異常組織細(xì)胞的衰老或凋亡.

2.3.2 端?？s短抑制腫瘤發(fā)生

為確定端粒耗損是否影響癌變過程，將TERC基因敲除純合體與p53基因敲除純合體小鼠進(jìn)行雜交研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在早期階段，端粒功能異常給細(xì)胞以及器官帶來的不利影響可被p53基因敲除明顯減弱.同代TREC和p53雙基因敲除純合體小鼠與只有TREC基因敲除純合體的小鼠相比，前者存活時(shí)間長于后者，多數(shù)G5-G6 TREC和p53雙基因敲除純合體純合體小鼠睪丸組織的凋亡被減弱，G6TREC和p53雙基因敲除純合體小鼠睪丸大小要比G6只有TREC基因敲除純合體的小鼠的正常.由此說明，在TREC基因敲除純合體小鼠中，抑制細(xì)胞生長和凋亡的反應(yīng)可在p53的功能喪失的情況下完全喪失，導(dǎo)致器官衰亡消弱，與端粒相關(guān)的組織退化得到改善.雖然對(duì)G6TREC和p53雙基因敲除純合體小鼠與G6唯TREC基因敲除純合體小鼠的睪丸進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)后者更接近正常，但G6TREC和p53雙基因敲除純合體小鼠中約有一半小鼠的生殖小管表現(xiàn)出不同程度的萎縮，而且在G7-G8雙基因敲除純合體的小鼠中重新出現(xiàn)萎縮，由此表明小鼠體內(nèi)還存在一些不依賴于p53信號(hào)介導(dǎo)的端粒功能異常反應(yīng).

Ink4a/Arf基因編碼兩個(gè)不同的腫瘤抑制蛋白：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p16和p53激活因子p19ARF，因子p19ARF對(duì)p53蛋白調(diào)節(jié)主要是通過阻斷p53的降解，檢測(cè)異常的細(xì)胞周期，致使p53穩(wěn)定.Ink4a/Arf突變小鼠長出淋巴瘤與肉瘤，具有短潛伏期和高外顯率；但是，在G4/G5TERC-/-Ink4a/Arf-/-的小鼠顯示出降低腫瘤的發(fā)病率和增長潛伏期的功效，腫瘤的范圍沒有變化，顯示出p53突變的組織中，端粒缺失對(duì)腫瘤有抑制作用，說明了在腫瘤發(fā)生過程中的依賴p53的端粒檢查點(diǎn)的反應(yīng)以及端粒維持的重要性.

以上實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤發(fā)生過程中依賴p53的端粒檢查點(diǎn)的反應(yīng)以及端粒維持的重要性，說明端粒缺陷會(huì)引起依賴p53的DNA損傷修復(fù)促進(jìn)細(xì)胞衰亡，防止癌變的發(fā)生，而在p53缺陷可以顯著削弱端粒失調(diào)所帶來的細(xì)胞衰亡等不利現(xiàn)象.

3 端粒酶抑制劑——癌癥抑制物質(zhì)的研究成果

基于端粒酶在癌癥中的重要作用，無數(shù)的研究者將端粒酶作為癌癥的治療點(diǎn)，對(duì)端粒酶抑制劑的研究，主要是有以下途徑：（1）利用反義 hTR(human telomerase RNA,hTR)、反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ODN)、肽苷酸(peptide nucleic acid,PNAS)、錘頭狀核酶 (Hammerhead Ribozyme)等手段抑制端粒酶RNA的模板作用，進(jìn)而抑制端粒酶活性.（2）對(duì)端粒酶蛋白組分的抑制劑：端粒酶蛋白抗體；蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)調(diào)節(jié)劑；TERT抑制劑.（3）其他抑制劑.

在對(duì)治療癌癥的研究過程中發(fā)現(xiàn)了許多植物提取物對(duì)端粒酶有一定的作用，比如：目前已證實(shí)的植物生物堿傳統(tǒng)中藥苦參的主要生物堿之一苦參堿、喜樹堿、小檗堿、長春堿、苦參堿、秋水仙堿、三尖杉酯堿等，小檗屬植物的一種具有生物活性的成分小檗胺，白頭翁根中分離提取的樺木酸衍生物2、3－羥基樺木酸，紅紋馬先蒿中所含的苯丙素苷類化臺(tái)物毛蕊花苷，從我國和印度的傳統(tǒng)民間草藥珠子草的乙酸乙酯提取物中純化得到的亞甲基雙氧木質(zhì)素，茶葉的主要活性成分茶多酚中的兒茶素類物質(zhì)，從中國云南省所產(chǎn)的豆科藤本植物相思子的種子中分離得到的一種新的單體蛋白相思子蛋白P2，均有抑制端粒酶活性的作用.因而也可以作為癌癥抑制的有效物質(zhì)，但是仍然需要在臨床中不斷實(shí)驗(yàn).

4 結(jié)論和展望

從一系列人類系統(tǒng)和小鼠模型的研究表明，端粒酶對(duì)調(diào)節(jié)端粒的長度有重要作用，端粒功能的完好對(duì)于細(xì)胞增殖是至關(guān)重要的.在端粒酶中，TERT是關(guān)鍵的亞基，在端粒酶活性中起主要作用.端粒功能失調(diào)在原代細(xì)胞出現(xiàn)缺陷中扮演著重要的角色.端粒、端粒酶通過與p53等抑癌基因的相互作用，證明了其在細(xì)胞衰亡和癌變中的關(guān)鍵地位，并激起了人們對(duì)端粒酶抑制劑的研究興趣.

端粒與端粒酶對(duì)癌癥的重要性已被確定，但是更具體的作用機(jī)制仍然不清晰，端粒酶抑制劑的研究大部分也處于實(shí)驗(yàn)階段，繼續(xù)端粒與端粒酶這個(gè)領(lǐng)域的研究將會(huì)得到更新、更重要的成果，例如它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)原代細(xì)胞、組織、有機(jī)體的年齡以及癌基因是如何發(fā)展等方面探索.

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