貝伐單抗治療惡性胸腹腔積液臨床療效

[摘要] 目的 探討貝伐單抗胸腔或腹腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹水的臨床療效。 方法 收集2012年5～8月間在我科治療的6例惡性胸腹水患者，予以胸腔或腹腔內(nèi)灌注貝伐單抗200 mg，分別1～3次，評價患者胸腹水控制情況、癥狀改善情況和毒副作用。 結(jié)果 6例患者中，CR 1例，PR 3例，SD 2例，除1例腹水患者出現(xiàn)輕度腸粘連，對癥治療后恢復(fù)外，余病例均未發(fā)生明顯的毒副反應(yīng)。 結(jié)論 胸膜腔內(nèi)或腹膜腔內(nèi)注入貝伐單抗治療癌性胸腹水療效明確，可短時間內(nèi)迅速控制胸腹水，爭取盡早進行全身治療機會，對不能接受全身化療的患者起到姑息減癥的效果，改善了患者的生活質(zhì)量。并未發(fā)生靜脈應(yīng)用的相關(guān)并發(fā)癥，在老年患者中仍安全有效。

[關(guān)鍵詞] 貝伐單抗；腔內(nèi)灌注；惡性胸腹水

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）25-0158-03

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，大約50%的晚期腫瘤在其病程中可能會出現(xiàn)惡性漿膜腔積液，相關(guān)研究表明腫瘤的負荷、胸腹腔積液量及腫瘤生長速度與患者的生存期密切相關(guān)[1，2]。因此對于出現(xiàn)惡性胸腹水的患者，應(yīng)該采取積極的治療方式迅速抑制胸腹水的增長，以改善這部分患者的生活質(zhì)量，使其中的一部分患者由于癥狀的迅速改善而獲得全身治療的機會，達到延長生存的目的。既往單純胸腔穿刺術(shù)僅能暫時緩解癥狀，協(xié)助診斷，有效率為53.2%～53.7%[3]，胸腔閉式引流術(shù)可多次引流胸水，并可分次向胸腹腔內(nèi)灌注藥物，有效控制胸腹腔積液的產(chǎn)生及增長速度。常用于胸腹腔灌注的藥物主要分三類：第一類為硬化劑（滑石粉等），總有效率可達71%～96%，但會產(chǎn)生胸痛、發(fā)熱、急性成人呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭等相關(guān)并發(fā)癥[4]。第二類為化療藥物，如鉑類、阿霉素等，臨床治療有效率可達83%[5]。第三類為生物免疫制劑如IL-2、TNF、干擾素、香菇多糖、OK-432等[6]。近年來研究顯示：惡性胸腹水的產(chǎn)生與某些介質(zhì)如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌增加有關(guān)[7]。貝伐單抗是抗血管抑制劑，可與VEGF結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面的相互作用，同時降低組織間的液壓，使腫瘤組織周邊微環(huán)境正?；?。我們嘗試應(yīng)用貝伐單抗胸腹腔內(nèi)灌注，觀察療效。2012年5～8月我科選擇一些不能耐受化療的病例，應(yīng)用貝伐單抗進行胸腹腔灌注治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：①不能耐受全身化療；②腔內(nèi)灌注過藥物，無效；③有明確病理和影像學資料證明是晚期惡性腫瘤；④腔內(nèi)積液有細胞學證實，積液內(nèi)細胞學陽性。共有6例患者接受貝伐單抗腔內(nèi)灌注治療，其中男4例，女2例，年齡50～85歲，中位年齡58歲；3例肺癌，1例乳癌，1例胃癌，1例軟組織腫瘤。其中1例合并糖尿病，1例同時合并高血壓和糖尿病。其中2例患者胸腔灌注貝伐單抗1次，3例患者胸腔灌注2次，1例患者胸腔灌注3次。

1.2 治療方法

6例患者灌注前均采用胸腔或腹腔微導(dǎo)管引流術(shù)，以防止穿刺點出血。單次或多次引流胸腹水后，胸腔內(nèi)灌注貝伐單抗200 mg（2支）加入50 mL生理鹽水稀釋灌注；腹腔采用同量貝伐單抗，根據(jù)胸水增長速度至少1周后再灌注，最多不超過3次。

1.3 療效判定標準

采用彩色多普勒超聲測量液性暗區(qū)深度和再次抽出胸腹水量為標準。完全緩解（CR）：注入貝伐單抗1次后，胸腹水完全消退并維持4周以上；部分緩解（PR）：注入貝伐單抗兩次后，胸腹水彩超液性暗區(qū)深度較注藥前減少50%以上，并且再次抽出胸腹水量低于前次抽出量1/2，并維持4周以上；無變化（SD）：注藥后，超聲胸腹腔液性暗區(qū)深度較注藥前減少不足50%，但未超過治療前水平；且胸水增長速度同治療前；進展（PD）：注藥后胸腹水彩超液性暗區(qū)深度較治療前增加，或胸腹水進展速度較治療前加快。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況

本研究中包含4個病種的6個病例，其中肺癌3例，乳癌1例，胃癌1例，肉瘤1例。6例病例中4例男性，2例女性，年齡50～85歲，1例合并糖尿病，1例合并高血壓和糖尿病。6例病例中4例為胸腔積液，2例腹腔積液，6例病例均獲得了積液的細胞學診斷。均應(yīng)用腔內(nèi)灌注貝伐單抗治療胸腹腔積液。其中應(yīng)用既往傳統(tǒng)藥物（順鉑、香菇多糖）失敗2例，首次即應(yīng)用貝伐單抗進行胸腹腔灌注4例。6例患者中4例灌注前未行全身治療；1例胸腔灌注順鉑聯(lián)合全身化療失敗后，胸腔改用貝伐單抗灌注治療；1例間斷口服靶向治療。

2.2 療效

使用貝伐單抗腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹積液6例患者中，積液療效控制率達100%，其中CR 1例，PR 3例，SD 2例。起效時間平均5 d；除2例死亡患者PFS分別為2個月及7個月外，隨訪至2013年3月15日，余4例PFS均未達到?？傮w療效除1例患者2個月后PD，其余5例達到疾病控制，其中3例PR，2例SD。6例患者中除1例發(fā)生腸粘連外，無相關(guān)副作用發(fā)生。

3 討論

惡性胸腹腔積液形成的主要機制有：腫瘤直接侵犯和伴隨炎癥使毛細血管內(nèi)皮細胞受損，通透性增加；腫瘤壓迫肺不張導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)負壓增加；晚期低蛋白血癥引起胸腹腔膨脹壓降低或回流血管、淋巴管內(nèi)腫瘤栓塞與轉(zhuǎn)移均會導(dǎo)致胸、腹水產(chǎn)生[8，9]。隨著惡性胸腹腔積液的研究進展，一些新的研究表明，VEGF在惡性及非惡性胸腔積液的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[10]。由于腫瘤細胞自身可分泌VEGF，促進了腫瘤表面新生血管及淋巴管的生成，這些異常血管及淋巴管的產(chǎn)生，破壞了腫瘤周邊的微環(huán)境，使組織間液壓力增高，細胞更加乏氧，使藥物不能滲透至組織間液中，造成積液的難控性。同時VEGF增加了毛細血管網(wǎng)的通透性，加快了組織間液的滲出[7，9]。Kassim SK等[11]的研究提示，VEGF在許多腫瘤引起的漿膜腔積液和患者血清中均有高表達。一些研究也顯示：惡性胸腔積液的患者中血清或血漿中的VEGF處于高水平狀態(tài)[12]。VEGF的表達水平可以作為貝伐單抗治療的預(yù)后指標[13]，因此VEGF與惡性胸腹腔積液的生成及累積密切相關(guān)。

貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組的人源化單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面的相互作用，同時改變腫瘤細胞周圍的微環(huán)境，并通過促使腫瘤血管正?；档徒M織間的液壓，增強氧合作用，使藥物得到有效的滲透[14]。Luo JC等[15]報道，采用抗VEGF抗體治療小鼠的惡性腹腔積液非常有效。因此，一些研究者開始嘗試應(yīng)用貝伐單抗治療惡性胸腹腔積液。Numnum TM等[16]報道了靜脈應(yīng)用貝伐單抗（15 mg/kg，每3周1次）治療4例腹腔積液患者，結(jié)果減少了腹腔積液的量和腹腔穿刺次數(shù)。Hamilton CA等[17]報道了1例頑固性腹腔積液的88歲卵巢癌患者腹腔引流后腹腔灌注（5 mg/kg），控制了腹腔積液，改善了患者的生活質(zhì)量。國內(nèi)杜楠等[18]報道，在65例非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者中單獨應(yīng)用貝伐單抗和同時應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合順鉑進行胸腔灌注，有效率分別為56.67%和85.71%，聯(lián)合治療組有效率顯著提高（P < 0.05）。

本研究探討了單藥貝伐單抗進行胸腹腔灌注的療效。研究中有6個病例，包括4個病種（肺癌、乳癌、胃癌、肉瘤）中應(yīng)用貝伐單抗進行腔內(nèi)灌注，其中應(yīng)用既往傳統(tǒng)藥物（順鉑、香菇多糖）失敗2例，首次即應(yīng)用貝伐單抗進行胸腹腔灌注4例。6例患者中僅治療胸腔積液，4例灌注前未行全身治療；1例胸腔灌注順鉑聯(lián)合全身化療失敗后，胸腔改用貝伐單抗；1例間斷口服靶向治療。6例病例中4例單純腔內(nèi)灌注貝伐單抗后，患者癥狀迅速改善，可耐受化療后，加用全身聯(lián)合化療。加用全身治療前，胸腹腔積液已首次評效。因此，考慮胸腹腔積液控制作用主要是貝伐單抗的作用。胸腹腔積液療效評價：CR 1例，PR 3例，SD 2例。起效時間平均5 d；除1例死亡患者PFS為2個月外，隨訪至2013年3月15日，PFS均未達到。既往應(yīng)用傳統(tǒng)的藥物灌注治療，常需反復(fù)多次引流、放液及灌注，患者血漿膠體滲透壓的下降導(dǎo)致患者體能的迅速下降，很難再接受細胞毒藥物治療。但本研究中大多數(shù)患者因胸腹腔積液得到了迅速有效的控制，縮短了與全身化療的間隔，使疾病得到了及早的控制。毒副作用方面：靜脈應(yīng)用貝伐單抗常見的不良反應(yīng)，如高血壓、腎病綜合征、胃腸道穿孔、充血性心力衰竭等，在腔內(nèi)治療中無一例發(fā)生；本組患者中1例糖尿病和1例同時合并糖尿病和高血壓患者均未發(fā)生藥物相關(guān)性不良反應(yīng)；兩例老年患者（85歲、77歲）中同樣未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，胸腹腔灌注貝伐單抗控制惡性胸腹腔積液療效確切，無靜脈相關(guān)性不良反應(yīng)，值得臨床推廣。但其具體用藥方法、給藥劑量及注藥次數(shù)仍需在臨床實踐中進一步探索。

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