全身麻醉藥物與術(shù)后認知功能障礙的研究進展

[摘要] 目前術(shù)后認知功能障礙（POCD）的發(fā)病機制尚不清楚，影響因素很多，包括患者年齡、麻醉、手術(shù)方式、麻醉藥物等。全身麻醉藥物作用于中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體系統(tǒng)，因而對認知功能產(chǎn)生廣泛的影響。由于對全身麻醉作用機制的深入研究和認知功能障礙發(fā)病機制的進一步探索，全身麻醉藥對認知功能的影響機制也將逐步明確，從而使臨床麻醉醫(yī)生更加合理地選用全身麻醉藥。

[關(guān)鍵詞] 術(shù)后認知功能障礙；全身麻醉藥；學(xué)習(xí)記憶

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）23-0017-03

認知（Cognition）是指人獲取知識或應(yīng)用知識即大腦把接受的外界信息轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理過程，有對周圍環(huán)境的想法，自己的信念，對事物的注意、理解、評價、學(xué)習(xí)和記憶，信念和情感等[1]。認知功能障礙（Cognitive Impairment）指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J知功能異常，主要包括感知障礙、注意障礙、記憶障礙、智能障礙、自知障礙及思維障礙等。認知功能障礙分為以下兩種：①輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）指個體出現(xiàn)與其年齡不相稱的記憶力下降表現(xiàn)，也可出現(xiàn)其他認知功能輕度損害，是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨界狀態(tài)，但日常生活或工作未受影響，達不到癡呆診斷標準[2]；②血管性認知障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是指由各種血管性因素引起的不同程度認知功能障礙綜合征[2]，是在對血管性癡呆不斷研究的基礎(chǔ)上提出來的，其內(nèi)涵比血管性癡呆更為廣泛。術(shù)后認知功能障礙（Postoperative Cognitive Dysfunction， POCD）是指患者麻醉手術(shù)前無精神異常而術(shù)后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。隨著社會的老齡化，近年來日益受到麻醉醫(yī)生的重視，特別是全麻藥物對術(shù)后認知功能障礙的影響。全身麻醉使用的藥物包括吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥。本文就近年來麻醉藥物與術(shù)后認知功能障礙的研究進展作一綜述。

1 定義

POCD是一個發(fā)展中的概念，常發(fā)生于術(shù)前無精神障礙的患者麻醉手術(shù)后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，少數(shù)人可長期持續(xù)存在，屬輕微的神經(jīng)認知功能紊亂，表現(xiàn)為手術(shù)后出現(xiàn)的精神錯亂、注意、知覺、學(xué)習(xí)、記憶、人格和社交能力等認知能力的改變，其中某一個或多個認知領(lǐng)域發(fā)生障礙，并通過神經(jīng)心理學(xué)測定達到一定診斷標準，稱為POCD。POCD可影響疾病的恢復(fù)，延長患者的住院時間，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，嚴重時可降低其日后的生活質(zhì)量，甚至增加病死率。POCD的高發(fā)人群是老年手術(shù)患者，并且主要集中于有嚴重創(chuàng)傷的大手術(shù)如心臟手術(shù)后，但發(fā)病率的報道各不相同。最近幾年發(fā)現(xiàn)POCD在非心臟手術(shù)老年患者中也有較高的發(fā)生率[3]。POCD的發(fā)病機制仍不太清楚，許多研究認為多數(shù)老年患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在退行性改變，在其手術(shù)過程中由于麻醉、手術(shù)等創(chuàng)傷刺激使其神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變進一步加重，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。其中麻醉對POCD影響較為復(fù)雜，而全身麻醉藥物的影響正日益受到重視。

2 全身麻醉藥物的麻醉原理

全身麻醉藥無疑是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦和脊髓，使意識、感覺和反射暫時消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手術(shù)麻醉。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以影響遞質(zhì)的釋放及與受體的結(jié)合而發(fā)揮作用：全身麻醉藥物對γ-氨基丁酸（GABA）受體和甘氨酸受體功能的激活有重要作用（咪達唑侖、巴比妥類、丙泊酚、異氟烷等）；可延長海馬神經(jīng)元對GABA誘發(fā)的抑制過程，使神經(jīng)元的抑制性突觸后電流幅度增加且持續(xù)時間延長（氟烷）；對中樞膽堿能系統(tǒng)（異氟烷、七氟烷、地氟烷）和N-甲基-D-天冬氨酸能（NMDA）受體功能有抑制作用（氯胺酮、氟烷、異氟烷等）；可調(diào)制神經(jīng)元煙堿受體、五羥色胺能受體、腎上腺素能受體功能，是全身麻醉藥發(fā)揮麻醉作用的分子機制基礎(chǔ)。這些作用大多表現(xiàn)為影響細胞膜上的離子通道，干擾信息的傳遞，從而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。由于海馬的GABA受體對學(xué)習(xí)記憶功能有著重要的作用，從而對認知功能產(chǎn)生重要的影響[4]。

3 全麻藥物損害學(xué)習(xí)記憶的可能機制

海馬是人們研究較多的腦區(qū)之一，海馬突觸的可塑性是指突觸的傳遞效能隨著內(nèi)外各種環(huán)境因素的變化而發(fā)生適應(yīng)性變化，其被認為與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。人們在突觸水平研究信息處理機制大多集中于海馬突觸長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD），LTP和LTD是公認的影響學(xué)習(xí)記憶的機制。有研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷、丙泊酚、氯胺酮等全身麻醉藥對海馬LTP或LTD的影響有一定的劑量依賴性。 吸入高濃度的異氟烷和七氟烷后，可以抑制LTP的誘發(fā)[5]；利用細胞外微電極記錄技術(shù)，發(fā)現(xiàn)丙泊酚同樣可以抑制LTP的形成而影響記憶功能，其作用機制與活化大鼠海馬GABA受體有關(guān)[6]。全身麻醉藥物可作用于GABA 受體，阻斷神經(jīng)元的突觸傳遞，抑制LTP，易化LTD。電生理研究發(fā)現(xiàn)，對離體海馬腦片應(yīng)用印防已毒素后，異氟烷不再影響LTP的誘發(fā)產(chǎn)生。當GABA受體被SR95531阻斷后，丙泊酚不再有易化LTD的作用[7]。全身麻醉藥也可以抑制NMDA受體，使膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞受到阻斷，從而影響LTP和LTD。故全身麻醉藥影響學(xué)習(xí)記憶的機制是多方面的，既有GABA受體參與，又有NMDA受體等參與。

4 吸入性麻醉藥對術(shù)后認知功能障礙的影響

老年人POCD可能與腦內(nèi)乙酰膽堿含量降低、膽堿能神經(jīng)退化以及突觸前膽堿受體的數(shù)目減少等有關(guān)。吸入麻醉藥對學(xué)習(xí)記憶功能的影響復(fù)雜而多樣，可明顯抑制神經(jīng)末梢對膽堿的攝取，從而限制乙酰膽堿的合成速率。許多研究表明，亞麻醉劑量的氟烷和異氟烷等吸入全麻藥即可抑制膽堿受體的功能。異氟烷激活GABA受體活性；抑制NMDA受體，減少乙酰膽堿的釋放，明顯影響學(xué)習(xí)記憶等認知功能。動物實驗發(fā)現(xiàn)，異氟烷能促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細胞因子的表達并可使海馬細胞受損，從而造成大鼠的認知障礙[8]。異氟烷誘導(dǎo)腦部神經(jīng)元細胞調(diào)亡的增強，并使A-β類纖維蛋白增多，可使定向力、理解力減弱[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷只能產(chǎn)生順行性遺忘，而無逆行性遺忘作用[10，11]。大鼠長期重復(fù)吸入低于麻醉濃度的氟烷、七氟烷、地氟烷，會造成其行為改變，其中地氟烷對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響最大[12]。地氟烷吸入麻醉能改變大鼠腦組織細胞內(nèi)部分蛋白的表達，其中一些蛋白參與了囊泡轉(zhuǎn)運和代謝功能，這種變化在麻醉后72 h仍然存在，這為吸入麻醉藥影響中樞神經(jīng)功能提供了重要的分子證據(jù)[13]。而長期暴露于N2O會促進成年大鼠扣帶回腦區(qū)神經(jīng)細胞死亡，這種作用與其抑制NMDA受體功能有關(guān)[14]。

雖然有許多實驗結(jié)果表明吸入全身麻醉藥損害學(xué)習(xí)記憶能力，但也有報道認為吸入全身麻醉藥對學(xué)習(xí)記憶能力有較弱的促進作用。如Butterfield等對老年鼠和青年鼠單用異氟烷進行多次麻醉，其空間記憶能力得到了增強[15]。

5 靜脈麻醉藥對術(shù)后認知功能障礙的影響

全麻的誘導(dǎo)和維持常常使用丙泊酚，其可使患者遺忘術(shù)中發(fā)生的事情；而（100～150 ）mg/kg的丙泊酚也可產(chǎn)生逆行性遺忘，并且容易忘記3 h以內(nèi)的事件。有研究發(fā)現(xiàn)，用丙泊酚對老年患者實施麻醉后，9.4%的患者在術(shù)后1周出現(xiàn)POCD，7.8%的患者在術(shù)后3個月仍然存在POCD[16]。Spahr-Schopfer等實驗研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)神經(jīng)細胞時應(yīng)用丙泊酚能使GABA能神經(jīng)元減少，隨著使用時間的延長，還會殺死神經(jīng)膠質(zhì)細胞，說明丙泊酚不利于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[17]。大腦中有多個區(qū)域參與學(xué)習(xí)記憶，如大腦皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)、海馬和杏仁體等。把雄性大鼠的基側(cè)杏仁復(fù)合體毀損后隨機分為兩組，使用丙泊酚組其記憶能力與未用丙泊酚組無差異，而使用丙泊酚的假手術(shù)組大鼠的記憶能力下降，由此說明丙泊酚造成記憶受損的部位可能是基側(cè)杏仁復(fù)合體。

咪達唑侖具有激活GABA受體的功能，產(chǎn)生順行性遺忘，臨床應(yīng)用咪達唑侖劑量較大時，具有逆行性遺忘作用。有研究認為咪達唑侖和異氟烷聯(lián)合應(yīng)用可造成認知功能下降。硫噴妥鈉、依托咪酯和戊巴比妥都可直接激活GABA受體，誘發(fā)氯離子內(nèi)流，且隨受體亞型不同而異。氯胺酮是NMDA受體的非競爭性抑制劑，同時也能顯著阻斷NMDA受體，損害學(xué)習(xí)記憶等認知功能。氯胺酮用于大鼠后，可造成其部分神經(jīng)細胞的損害，低濃度的氯胺酮可損傷恒河猴的認知功能[18]。有研究表明，氯胺酮有短暫的抑制老年大鼠認知功能的作用。

6 實驗研究的局限性

實驗研究時我們發(fā)現(xiàn)全身麻醉藥對術(shù)后認知功能有一定的影響。但是任何研究方法均有一定的局限性，環(huán)境的變化也會對結(jié)果造成一些偏差。如應(yīng)用簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）測試老年患者術(shù)后認知功能變化時，若患者不配合，就會影響實驗結(jié)果；在進行動物實驗時，有時環(huán)境的溫度和光線的強弱也會造成實驗結(jié)果有很大的偏差。因此，我們要科學(xué)規(guī)范地設(shè)計實驗，細心精確地觀察實驗過程，客觀地分析實驗結(jié)果，根據(jù)臨床實踐得出合理的結(jié)論。

7 展望

由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們的社會正在步入老齡化，更多的老年人和危重疑難疾病患者需要接受手術(shù)治療，麻醉手術(shù)后的認知功能異常逐漸引起人們的重視，麻醉操作與麻醉藥物特別是全麻藥物對老年患者術(shù)后認知功能的影響日益受到人們的重視，各種麻醉方法對產(chǎn)生POCD的異同還需在更大范圍內(nèi)展開更加詳細的調(diào)查。 術(shù)后認知功能障礙給社會和家庭帶來嚴重的經(jīng)濟和精神負擔。在平常手術(shù)工作中，臨床麻醉醫(yī)生需要了解哪種麻醉藥和麻醉方法、多大劑量的麻醉藥會對老年患者造成術(shù)后認知功能障礙以及對患有認知功能障礙的患者如何進行麻醉方法和麻醉藥的選擇。探索全身麻醉藥對學(xué)習(xí)記憶等認知功能的影響不僅可以了解全麻藥的作用機制，而且對于解釋術(shù)中記憶殘留和POCD的發(fā)生原因等方面都具有重要的意義。對麻醉藥可能導(dǎo)致POCD的原因、病理生理和分子機制的研究是當今熱點之一，Zhongcong Xie等[19]研究認為，一些手術(shù)期間的因素如缺氧、低碳酸血癥和麻醉藥物等可能與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）有關(guān)并且可能通過引起AD神經(jīng)病理性損害的分子機制而產(chǎn)生POCD。對于麻醉和手術(shù)是否可引起AD、癡呆，尚需更多的研究加以證實。

總之，對全身麻醉藥的作用機制和POCD的發(fā)生機制的研究發(fā)現(xiàn)，麻醉因素特別是全身麻醉藥對POCD的發(fā)生起著重大作用，促使麻醉醫(yī)生在臨床工作中更加合理地使用全麻藥物。

[參考文獻]

[1] 張振馨. 認知功能障礙研究進展[J]. 中華內(nèi)科雜志，2005，44（9）：633-634.

[2] 中國防治認知功能障礙專家共識專家組. 中國防治認知功能障礙專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：171-173.

[3] Monk TG，Weldon BC，Garwan CW，et a1.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J].Anesthesiology，2008，108（1）：18-30.

[4] Wang DS，Orser BA.Inhibition of learning and memory by general anesthetics[J].Can J Anaesth，2011，58（2）：167-77.

[5] Haseneder R，Krater S，von Meyer L et a1.Isoflurane and sevoflurane dose-dependently impair hippocampal long-term potentiation[J].Eur Pharmacol，2009，623（1）：47-51.

[6] 馮春生，仇金鵬，麻海春，等. 異丙酚對大鼠海馬腦片突觸長時程增強效應(yīng)的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（11）：763-767.

[7] 謝玉波，曾邦雄，徐林，等. 丙泊酚對大鼠海馬CA1區(qū)長時程抑制的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2004，20：730-732.

[8] Lin D，Zuo L. Isoflurane induces hippocampal cell jnjury and cognitive impairments in adult rats[J]. Neuropharmacology，2011，61（8）：1354-1359.

[9] Xie Z，Dong Y. Isoflurane-induced apoptosis：a potential pathogenic link between delirium and dementia[J]. J Gerontol A Biol Sci，2006，61（12）：1300-1306.

[10] Culley DJ，Baxter M， Yakhananov R，et a1. The memory effects of general anesthesia persist for weeks in young and aged rats [J]. Anesth Analg，2003，96（4）：1004-1009.

[11] Culley DJ，Baxter M，Yakhananov R，et a1. Long-term impairment of acquisition of a spatial memory task following isoflurane nitrous oxide anesthesia in rats[J]. Anesthesiology，2004，100：309 - 314.

[12] Ozer M，Baris S，Karakaya D，et a1. Behavioural effects of chronic exposure to subanesthetic concentration of halothane，sevoflurane and desflurane in rats[J]. Can J Anaesth，2006，53（7）：653-658.

[13] Carsten D，F(xiàn)ntterer，Martin H. Alteratioms in rat brain proteins after

desflurane[J]. Anesthesia Anesthesiology，2004，100：302-308.

[14] Jevtovie-Todorovie V，Benshof BN，OLney JW. Prolonged exposure to inhalational anesthetic nitrous oxide kills neurons in adult rat brain[J].Neuroscience，2003，122：609-616.

[15] Butterfield NN，Graf P，Ries CR，et a1. The effect of repeated isoflurane anesthesia on spatial and psychomotor performance in young and aged mice[J]. Anesth Analg，2004，98：1305-1311.

[16] Steinmetz J，Jespersgaard C，Dalhoff K，et a1. Cytochrome P450 polymorphism and postoperative cognitive dysfunction[J]. Minerva Anestesiol， 2011， 5[Epub ahead of print].

[17] Spahr-Schopfer I，Vutskits L，Toni N，et al. Different neurotoxic effects of propofol on dissociated cortical cells and organotypic hippocampal cultures[J]. Anesthesiology，2000，92（5）：1408-1417.

[18] Tafe MA，Davis SA，Gutierrez T，et a1. Ketamine impairs multiple cognitive domains in rhesus monkeys[J]. Drug and Alcohol Dependence，2002，68：175-187.

[19] Zhongcong Xie，Rudolph E，Tanzi， et a1. Alzheimer’s disease and post—operative cognitive dysfunction[J]. Experimental Gerontology，2006，41：346-359.

（收稿日期：2013-05-16）