食管癌生物優(yōu)化放療及其對(duì)放療方案函數(shù)的臨床驗(yàn)證

[摘要] 目的 根據(jù)臨床觀察數(shù)據(jù)驗(yàn)證放療方案評(píng)估函數(shù)符合度，為放療方案的制定提供量化參考依據(jù)。 方法 以食管癌常規(guī)分割放療方案為對(duì)照組，放療方案函數(shù)引導(dǎo)生物優(yōu)化超分割放療組為觀察組，對(duì)比兩組數(shù)據(jù)，驗(yàn)證方案函數(shù)的正確性。 結(jié)果 生物優(yōu)化超分割放療組5年生存率為35%，比常規(guī)照射組（26%）高9個(gè)百分點(diǎn)。生物優(yōu)化超分割放療組局部控制率為80%，比常規(guī)照射組（72%）高8個(gè)百分點(diǎn)。生物優(yōu)化超分割放療組并發(fā)癥為29%，比常規(guī)照射組（35%）低6個(gè)百分點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)與放療方案函數(shù)計(jì)算的結(jié)果吻合，較常規(guī)組有優(yōu)勢(shì)。 結(jié)論 方案評(píng)估函數(shù)可以指導(dǎo)部分放療方案的制定，對(duì)臨床放療方案的制定有一定的指導(dǎo)作用。

[關(guān)鍵詞] 食管癌；方案評(píng)估函數(shù)；驗(yàn)證

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）21-0136-02

近年來，放療已經(jīng)從原來的普通照射發(fā)展成為三維適形調(diào)強(qiáng)放療，后者能夠使射線高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與病變的形狀一致，能夠達(dá)到按照腫瘤形狀給腫瘤靶區(qū)極高的致死量，而靶區(qū)周圍的正常組織不受到過度照射，可以說靶區(qū)的物理優(yōu)化已經(jīng)有很大的提高。但腫瘤的放射治療不僅僅是物理角度的優(yōu)化，更重要的是生物優(yōu)化，一個(gè)好的治療方案一定是物理優(yōu)化和生物優(yōu)化相結(jié)合的結(jié)果。長久以來，放療方案的制定，缺乏定量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。方案制定的是否合理，完全由醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)決定。常規(guī)放療方案沿用至今，對(duì)某些腫瘤有其優(yōu)勢(shì)，但大量的臨床實(shí)踐證明，它并不是金標(biāo)準(zhǔn)。如何優(yōu)化放療方案，方案如何評(píng)估，是臨床放療醫(yī)生急需解決的問題。放療方案評(píng)估函數(shù)因此提出，旨在通過大量臨床實(shí)驗(yàn)，為放療方案的制定提供量化標(biāo)準(zhǔn)。通過分析食管癌不同分割放療方案數(shù)據(jù)，驗(yàn)證放療方案評(píng)估函數(shù)的臨床正確性。本研究為其臨床驗(yàn)證的一部分，方案評(píng)估函數(shù)的正確性尚需大宗實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床驗(yàn)證。

1資料與方法

1.1 臨床資料

2008年1月～2012年12月于國內(nèi)三家醫(yī)院放療科隨機(jī)選取200例食管癌患者，其中男 108例，女 92例，中位年齡58歲，入組標(biāo)準(zhǔn)包括全部經(jīng)病理證實(shí)為食管鱗癌；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；KPS評(píng)分>70；肝腎功能正常；胸片正常；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。放療函數(shù)由合作單位提供并計(jì)算相關(guān)數(shù)據(jù)。

200例食管癌根據(jù)放療方式分成常規(guī)放療組（對(duì)照組）和超分割放療組。兩組的性別、年齡、臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常規(guī)放療組100例，均為低分化鱗癌，超分割放療組100例，低分化鱗癌96例，中、高分化鱗癌4例。

1.2評(píng)估方法

研究單純超分割后加速放療對(duì)食管癌局部控制，所有方案均以常規(guī)放療方案組為基礎(chǔ)對(duì)照組，由放療方案評(píng)估函數(shù)計(jì)算出常規(guī)組、非常規(guī)組的函數(shù)值，包括治療評(píng)估因子（TEF）、治療增益因子（TGF）、治療風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（TRC）、預(yù)期腫瘤控制率增加值（△TCP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

局部控制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存從治療開始日到復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡日。統(tǒng)計(jì)用SPSS13. 0 Kaplan-Meier 法計(jì)算局部控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和生存率， Log rank 評(píng)價(jià)各組差異。

1.4 治療方法

對(duì)照組放射每日1次，2Gy/次，每周5次，總量66Gy，總共45d。超分割組每日2次，間隔6小時(shí)，1.2Gy/次，每周5次，總量67.2Gy，總共38d。放療采用體模固定，CT掃描定位后，制定三維立體適形放療計(jì)劃，PTV包括臨床可見腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)，邊界外放1cm。放療期間不進(jìn)行同步化療。治療期間觀察各項(xiàng)反應(yīng)。治療后常規(guī)隨訪。治療反應(yīng)按RTOG[10]SOMO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。治療期間，治療后分別觀察急性、慢性反應(yīng)及局部控制、5年生存情況。治療結(jié)束后，與放療方案評(píng)估函數(shù)計(jì)算的相關(guān)數(shù)據(jù)行對(duì)比分析。具體計(jì)算數(shù)據(jù)如表1。

2 結(jié)果

隨訪安排治療期間每周檢查1次，治療后第1年每3個(gè)月檢查1次，治療后第2～3年每半年檢查1次，包括常規(guī)檢查和CT檢查，隨訪5～6年。治療反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)，SO-MA標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。結(jié)果如表2。

放療方案評(píng)估函數(shù)計(jì)算結(jié)果均超分割放療組：TEF和TGF分別為1.112和1.314，均大于1，根據(jù)評(píng)估函數(shù)可知晚反應(yīng)組織反應(yīng)偏輕，這點(diǎn)可以從BED2值的減少較多和BED10增加不多中看出（以常規(guī)放療組做對(duì)照比較）。同時(shí)從超分割組的5年生存率較常規(guī)組有所提高得到驗(yàn)證。TRC值為1.141，治療風(fēng)險(xiǎn)稍微大于1，因△TCP值明顯增大，并發(fā)癥并未增加，大部分病人的反應(yīng)還是可以忍受的。在生物參量變化時(shí)，生物等效劑量和生物效應(yīng)劑量有比較大的變化。放療方案評(píng)估函數(shù)通過計(jì)算TGF、TRC、TEF數(shù)值，間接驗(yàn)證該方案可行，患者可以耐受放療的急慢性反應(yīng)，獲得較高的局部控制率，從而說明該函數(shù)具有一定的臨床指導(dǎo)性。

3 討論

放射治療是通過物理手段實(shí)現(xiàn)生物學(xué)的目的，因此計(jì)劃優(yōu)化時(shí)，通常將臨床目標(biāo)轉(zhuǎn)化為物理目標(biāo)或生物目標(biāo)，并以數(shù)學(xué)模型的形式表達(dá)，通過物理優(yōu)化或生物優(yōu)化來實(shí)現(xiàn)。物理優(yōu)化的代表技術(shù)為“調(diào)強(qiáng)適形治療技術(shù)”，而這一技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)比較成熟，繼續(xù)改進(jìn)空間不大，且有些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用“調(diào)強(qiáng)適形治療技術(shù)”后腫瘤邊緣復(fù)發(fā)率有增高的傾向。而目前生物優(yōu)化尚存在生物模型大多比較簡單、缺乏可靠的生物學(xué)基礎(chǔ)；模型基于有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或臨床數(shù)據(jù)得到，反應(yīng)的劑量效應(yīng)關(guān)系不確定等問題。隨著放射生物學(xué)的發(fā)展，根據(jù)腫瘤的增殖特點(diǎn)，在常規(guī)照射的基礎(chǔ)上，開展了多種非常規(guī)放射治療的臨床研究，如超分割放療、分段加速超分割放療及后程加速超分割放療等[1，2]，以期提高局部控制率，提高生存率。聯(lián)合腫瘤隨機(jī)放射敏感性變化、分割放射治療的時(shí)間安排等因素，探討腫瘤放射治療的生物優(yōu)化[3，4]。文獻(xiàn)[5～7]等分別從不同方面研究食管癌腫瘤的生物優(yōu)化放射治療。

本文中針對(duì)后程加速超分割放射治療食管癌的長期療效及放射反應(yīng)、并發(fā)癥和常規(guī)組的變化比較，后程加速超分割組晚期放射反應(yīng)明顯低于常規(guī)分割組，急性放射反應(yīng)放射損傷兩組無顯著差別。研究的結(jié)果顯示，食管癌后程加速超分割放射的療效優(yōu)于常規(guī)分割放射，患者能很好耐受后程加速超分割放射治療方案。這些結(jié)果和放療方案評(píng)估函數(shù)計(jì)算結(jié)果相符。在食管癌晚期反應(yīng)、5年生存率、5年食管局部控制率較常規(guī)組的變化和放療方案評(píng)估函數(shù)計(jì)算結(jié)果的一致性得到驗(yàn)證。后程加速超分割放射治療食管癌優(yōu)于常規(guī)分割放射治療 ，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

放療方案的制定，長久以來以常規(guī)方案為標(biāo)準(zhǔn)。非常規(guī)方案的制定完全靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，方案的好壞只能在事后評(píng)估。放療方案評(píng)估函數(shù)的提出為解決這一難題提供了研究思路。它可以事先評(píng)估方案的好壞，臨床是否可行等，它從放射生物學(xué)角度出發(fā)，是在研究國內(nèi)外大量文獻(xiàn)和臨床資料的基礎(chǔ)上研發(fā)的，具有非常高的實(shí)用價(jià)值[8，9]。尤其現(xiàn)階段，IGRT等放療新技術(shù)的應(yīng)用，非常規(guī)方案更需要放療前的評(píng)估。

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（收稿日期：2013-04-01）