阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能不全的療效觀察

[摘要] 目的 本研究旨在觀察在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療老年冠心病合并左心功能不全的中遠(yuǎn)期療效（24個(gè)月）。 方法 90例老年冠心病心功能不全患者隨機(jī)分為治療組（45例）和對(duì)照組（45例），所有患者入選后均應(yīng)用洋地黃制劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予阿托伐他汀10 mg 1次/d合用曲美他嗪20 mg 3次/d，用藥觀察期為24個(gè)月。比較兩組治療前后紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、四維超聲測(cè)量的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑和左心室射血分?jǐn)?shù)。 結(jié)果 治療組與對(duì)照組6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月超聲測(cè)量的左心室收縮功能測(cè)定比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組與對(duì)照組6個(gè)月時(shí)NYHA心功能分級(jí)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)NYHA心功能分級(jí)的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪可進(jìn)一步改善老年冠心病合并左心功能不全患者的心功能，中遠(yuǎn)期療效滿意，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 冠心??；左心功能不全；阿托伐他??；曲美他嗪

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）21-0062-03

人口老齡化是中國(guó)未來20年流行心血管疾病的主要驅(qū)動(dòng)力量。2010年到2030年的老年人口增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)將導(dǎo)致中國(guó)的心血管疾病年發(fā)生率增長(zhǎng)50%以上[1]。60歲以上老年人中，心血管疾病的病死率僅次于惡性腫瘤，在65歲以上老年人中，心血管疾病的死亡率排在第一位[2]。冠狀粥樣硬化性心臟病是我國(guó)老年人常見的心血管疾病，心力衰竭是其主要的致死原因[3]。膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化的因果關(guān)系已經(jīng)明確，他汀類藥物的調(diào)脂以及調(diào)脂之外的其他作用，使其在冠心病的一級(jí)與二級(jí)預(yù)防中的地位受到肯定，但他汀類治療CHF的價(jià)值至今未明[4]。傳統(tǒng)心功能治療主要著眼于改善血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)。新近研究提示心功能不足也是一種代謝失衡的結(jié)果。曲美他嗪是一種心肌代謝調(diào)節(jié)藥物，通過改變心肌代謝通路改善冠心病患者的癥狀[5]。本研究在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療包括利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑等基礎(chǔ)上應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能不全患者，并評(píng)價(jià)其中遠(yuǎn)期療效（24個(gè)月），現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年12月在我院住院及急診、門診診斷為冠心病的老年患者為研究對(duì)象。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者曾有或現(xiàn)有冠心病可以解釋的癥狀，并且具有下列條件至少1項(xiàng)：心電圖至少2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段壓低≥1 mV，自發(fā)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)心電圖至少2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段動(dòng)態(tài)變化≥1 mV，超聲心電圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)障礙，冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（CTA）或冠狀動(dòng)脈造影提示冠脈狹窄≥70%，接受冠狀動(dòng)脈介入治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲心動(dòng)圖測(cè)得左心室射血分?jǐn)?shù)≤45%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②并發(fā)影響超聲心動(dòng)圖測(cè)量的重復(fù)性心律失常，如心房顫動(dòng)、頻發(fā)室性期前收縮等；③并發(fā)其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命不足2年者；④依從性不佳患者。

對(duì)符合以上條件的90例患者隨機(jī)分為治療組45例，男36例，女 9例，平均年齡（68.9 ±7.5）歲；對(duì)照組45例，男37例，女8 例，平均年齡（67.8±7.7）歲。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

1.2研究方法

1.2.1治療方法 所有患者接受相應(yīng)心功能不全治療，包括利尿劑、洋地黃、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑等，治療組加用阿托伐他?。ê幽咸旆剿帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字H20051984；規(guī)格：10 mg/片）10 mg/d和曲美他嗪（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字H20080433；規(guī)格：20 mg/粒）20 mg3次/d，連續(xù)服用24個(gè)月。

1.2.2隨訪期 為期2年，結(jié)束觀察終點(diǎn)包括：隨訪期結(jié)束、出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)（肝功能嚴(yán)重受損、重型藥疹、腎功能衰竭、橫紋肌溶解等）、觀察對(duì)象各種原因的死亡、觀察對(duì)象要求脫離研究觀察。

1.2.3觀察指標(biāo) 觀察對(duì)象在入選后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)均復(fù)查超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及進(jìn)行NYHA心功能分級(jí)。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

①紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)：治療前和治療6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月后評(píng)價(jià)患者的紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)；②超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：治療前和治療6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter， LVEDD），左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

以心功能改善1級(jí)為有效，無改善為無效，降低1級(jí)為惡化[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS10.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表1、2。

表1 兩組基線計(jì)量資料比較（x±s）

表2 兩組基線計(jì)數(shù)資料比較[n（%）]

2.2 兩組隨訪結(jié)果比較

6個(gè)月隨訪時(shí)治療組死亡1例，對(duì)照組死亡1例，失訪1例，共87例納入分析；12個(gè)月隨訪時(shí)治療組共死亡2例，失訪1例，對(duì)照組共死亡2例，失訪1例，共84例納入分析；18個(gè)月隨訪時(shí)，治療組共死亡2例，失訪1例，對(duì)照組共死亡4例，失訪1例，共82例納入分析；24個(gè)月隨訪時(shí)，治療組共死亡7例，失訪2例，對(duì)照組共死亡10例，失訪1例，共70例納入分析。

2.3兩組NYHA心功能隨訪的比較

治療組與對(duì)照組6個(gè)月時(shí)NYHA心功能分級(jí)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)NYHA心功能分級(jí)的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4兩組治療后超聲心功能檢查指標(biāo)的比較

治療組與對(duì)照組6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月超聲測(cè)量的左心室收縮功能測(cè)定比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表4。

2.5不良反應(yīng)

治療組胃腸道反應(yīng)5例，血清轉(zhuǎn)氨酶升高4例，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)3例，血清轉(zhuǎn)氨酶升高3例，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

冠心病是常見的心血管疾病，特別是在老年人群中，其發(fā)病率逐年增加。冠心病心功能不全是臨床治療的最后戰(zhàn)場(chǎng)，也是臨床面臨的重要疾病。我國(guó)心力衰竭（心衰）流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：年齡>60歲的老年慢性心衰者占50%以上，并且80%的住院心衰患者≥60歲[4]。

目前心功能不全的藥物治療主要是針對(duì)液體負(fù)荷和神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活兩個(gè)方面。傳統(tǒng)的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”等血流動(dòng)力學(xué)治療可減輕液體負(fù)荷，改善癥狀，但不能提高生存率，而腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑及β受體阻滯劑抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)激活，改善心臟重塑，不僅可以緩解癥狀，也可改善預(yù)后。在此基礎(chǔ)上，2010年歐洲心臟病學(xué)大會(huì)公布的SHIFT研究表明伊伐布雷定可降低心力衰竭患者心率，并改善患者的預(yù)后[心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR）=0.74，P = 0.014]，被喻為“繼β受體阻滯劑后心力衰竭藥物治療領(lǐng)域近10年來最大進(jìn)展”。盡管心功能不全治療手段不斷豐富，但其預(yù)后仍很不理想，心功能不全藥物治療仍有很大的優(yōu)化空間。

本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療比較，加用阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能患者，超聲測(cè)量的左心室收縮功能明顯改善，在6個(gè)月時(shí)已顯現(xiàn)，直至24個(gè)月差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但治療組對(duì)左心室功能的改善并沒有體現(xiàn)出持續(xù)性提高，在12個(gè)月時(shí)達(dá)到最明顯，此后改善不大，可能與老年患者存在心肌冬眠、心肌硬化、心肌纖維化等，藥物作用產(chǎn)生耐受性有關(guān)。NYHA心功能分級(jí)改善在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。NYHA心功能分級(jí)改善延遲于B超測(cè)量的左心室收縮功能指標(biāo)變化，可能與部分患者心功能已有改善，但不足I級(jí)，被評(píng)估為“無改變”，這也提示左心室收縮功能需改善到一定程度才能夠改善患者的主觀癥狀。

他汀類藥物作為降膽固醇最有效的藥物之一，在動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防中具有重要地位，已經(jīng)成為冠心病二級(jí)預(yù)防的基石，而且在冠心病一級(jí)預(yù)防中的地位也得到了確立，應(yīng)用他汀類藥物降脂治療可顯著降低各種心血管事件的30%[7]。作為他汀類藥物的代表，阿托伐他汀屬于最新一代3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶拮抗劑，可能是通過以下作用：①抑制斑塊內(nèi)炎癥；②增強(qiáng)纖溶活性，抑制血小板聚集反應(yīng)；③改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及增加血流逆轉(zhuǎn)冬眠心肌[8]；④抗氧化和減少泡沫細(xì)胞形成，對(duì)血管平滑肌的影響，達(dá)到增加血流及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能功能，改善心室重構(gòu)，從而改善左心室的功能。然而，一些學(xué)者提出，心衰患者應(yīng)用他汀類藥物可能有不利作用：他汀類減少輔酶Q10合成，而后者是線粒體氧化呼吸鏈的重要遞體，是細(xì)胞能量生成要素和細(xì)胞代謝激活劑，從而惡化心肌功能?？梢姡瑧?yīng)用他汀類藥物治療心衰仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的課題[9]。

新近研究提示心功能不全也是一種代謝失衡的結(jié)果[10]。冠心病患者左心功能不全時(shí)伴有心肌缺血、缺氧，細(xì)胞攝取葡萄糖減少，大部分丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，乳酸堆積，細(xì)胞酸中毒；能量代謝更多依賴游離脂肪酸通路，但游離脂肪酸代謝緩慢，三磷酸腺苷生成少，而且消耗作為細(xì)胞膜成分的脂肪酸破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，加重細(xì)胞損傷和死亡[6]。

曲美他嗪是一種心肌代謝調(diào)節(jié)藥物，其作用機(jī)制主要是①能夠優(yōu)化心肌能量代謝，通過選擇性抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP，增加心臟的收縮功能。②抑制葡萄糖無氧酵解，減少心肌缺血期間細(xì)胞酸中毒及鈣超載，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。③促進(jìn)游離脂肪酸合成磷脂，保護(hù)心肌細(xì)胞膜，減少心肌細(xì)胞損傷，從而明顯改善心功能，延緩左室重構(gòu)。

綜上所述，阿托伐他汀可通過增加血流及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善心室重構(gòu)。但可能減少心肌細(xì)胞能量代謝。曲美他嗪能夠優(yōu)化心肌能量代謝，保護(hù)心肌，延緩左室重構(gòu)。曲美他嗪與阿托伐他汀合用，能彌補(bǔ)阿托伐他汀的不足，對(duì)冠心病左心功能不全患者的心功能具有一定的改善作用，中遠(yuǎn)期療效滿意，且安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-04-16）